O Conhecimento de diferenças raciais pode evitar reações idiossincrásicas na anestesia?

Could the understanding of racial differences prevent idiosyncratic anesthetic reactions?

El conocimiento de diferencias raciales puede evitar reacciones idiosincrásicas en la anestesia?

Resumos

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: No campo da variabilidade inter-étnica da resposta de drogas anestésicas e adjuvantes existem várias questões sem resposta. Estamos na iminência de sermos capazes de identificar diferenças raciais herdadas que podem prever a resposta de cada paciente aos anestésicos pelo atual desenvolvimento farmacogenético. CONTEÚDO: O conhecimento de fatores inter-étnicos que alteram a resposta à droga permitirá ao anestesiologista evitar reações idiossincrásicas: (1) Branco caucasiano - aumento do efeito diurético da dopamina; apnéia prolongada após succinilcolina ou mivacúrio; arritmias cardíacas após uso de halotano e catecolaminas na síndrome de Riley-Day; ataques agudos de porfiria após tiopental. (2) Negro americano: diferentes abordagens terapêuticas, hipertensão arterial essencial advêm da pior resposta aos anti-hipertensivos de IECA, inibidores do AT1, bloqueadores beta e à clonidina, contrastando com a melhor resposta anti-hipertensiva dos diuréticos, antagonistas de canais de cálcio e clarvedilol; ação vasodilatadora atenuada do isoproterenol (beta2) e uma maior resposta vasodilatadora à nitroglicerina sublingual; menor ação fibrinolítica do t-PA; recuperação mais lenta da anestesia venosa pela associação de remifentanil e propofol; menor glicuronidação do paracetamol e menos analgesia da codeína nos fracos metabolizadores (CYP2D6); a melanina retarda o início da analgesia epidérmica do creme anestésico EMLA; menor midríase pela adrenalina; maior broncoespasmo à metacolina em crianças asmáticas; deficit da G-6-PD nas hemácias eleva o risco de hemólise a drogas oxidativas (10% da população negra). (3) Asiáticos: alterações cinéticas tóxicas da meperidina e codeína; maior duração da ansiólise do diazepam; espasmo coronariano pela injeção de metilergonovina no pós-parto; inter-relação do receptor GABA, das desidrogenases e do comportamento de beber nipônico, contribui para sua maior sensibilidade etanólica. Isoenzimas do citocromo P450 apresentam polimorfismo genético no metabolismo de neuropsicotrópicos e a lenta acetilação da N-acetiltransferase na população equatorial (95%) aumenta a toxicidade de isoniazida e hidralazina. CONCLUSÕES: A presente revisão pretende dar algumas respostas específicas na área da idiossincrasia anestésica relacionada ao efeito da etnicidade sobre a farmacocinética, a farmacodinâmica das drogas e a segurança do paciente cirúrgico, objetivando otimizar uma neuropsicofarmacologia mais individualizada.

COMPLICAÇÕES; COMPLICAÇÕES

BACKGROUND AND OBJECTIVES: There are several unanswered questions about the interethnic variability in anesthetic and adjuvant drugs responses. Current pharmacogenetic developments are taking us to the verge of being able to identify inherited racial differences which could predict individual patient’s anesthetic response. CONTENTS: The understanding of interethnic factors affecting drug response will allow anesthesiologists to prevent idiosyncratic reactions: (1) Caucasian: increased dopamine diuretic effect; prolonged apnea following succinylcholine or mivacurium; cardiac arrhythmias after halothane and catecholamines in Riley-Day syndrome; acute porphyria episodes after thiopental. (2) Afro-American: different therapeutic approaches, essential arterial hypertension caused by the poorert response to ACEI anti-hypertensives, AT1 blockers, beta-blockers and clonidine, contrasted with the best anti-hypertensive response of diuretics, calcium channel blockers, claverdilol; attenuated isoproterenol-mediated vasodilatation (beta2) and a better vasodilating response to sublingual nitroglycerine; lower t-PA-induced thrombolytic effect; slower recovery from intravenous anesthesia with propofol and remifentanil; less glycuronide conjugation of paracetamol and less pain relief by codeine in weak metabolizers (CYP2D6); melanin slows onset of epidermal analgesia with EMLA anesthetic cream; less epinephrine-induced mydriasis; major metacholine-induced bronchocospasm in asthmatic children; G-6-PD deficit in erythrocytes increases the risk for hemolysis to oxidative drugs in 10% of the Afro-American population. (3) Asians: toxic kinetic changes of meperidine and codeine; longer diazepam-induced anxiolysis; postpartum intravenous ergonovine-induced coronary artery spasm; inter-relationships of GABA receptor, dehydrogenases and Japanese drinking behavior contribute to their higher sensitivity to alcohol. Cytochrome P450 isoenzymes show genetic polymorphisms in neuropsychotropic drugs metabolism and the slow acetylation of N-acetyltransferase in equatorial populations (95%) increases isoniazid and hydrazine toxicity. CONCLUSIONS: This review aimed at answering specific questions in the area of anesthetic idiosyncrasy related to the effect of ethnicity on drugs’ pharmacokinetics and pharmacodynamics, in addition to surgical patients safety by optimizing a more individualized neuropsychopharmacotherapy.

COMPLICATIONS; COMPLICATIONS

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: En el campo de la variabilidad inter-étnica de la respuesta de drogas anestésicas y coadyuvantes existen varias cuestiones sin respuesta. Estamos en la inminencia de ser o no capaces de identificar diferencias raciales heredadas que pueden prever la respuesta de cada paciente a los anestésicos por el actual desenvolvimiento farmacogenético. CONTENIDO: El conocimiento de factores inter-étnicos que alteran la respuesta a la droga permitirá al anestesiologista evitar reacciones idiosincrásicas: (1) Blanco caucasiano - aumento del efecto diurético de la dopamina; apnea prolongada después de succinilcolina o mivacúrio; arritmias cardíacas después del uso de halotano y catecolaminas en la síndrome de Riley-Day; ataques agudos de porfiria después de tiopental. (2) Negro americano: diferentes abordajes terapéuticas, hipertensión arterial esencial adviene de la peor respuesta a los anti-hipertensivos de IECA, inhibidores del AT1, bloqueadores beta y a la clonidina, contrastando con la mejor respuesta anti-hipertensiva de los diuréticos, antagonistas de canales de calcio y clarvedilol; acción vasodilatadora atenuada del isoproterenol (beta2) y una mayor respuesta vasodilatadora a la nitroglicerina sublingual; menor acción fibrinolítica del t-PA; recuperación mas lenta de la anestesia venosa por la asociación de remifentanil y propofol; menor glucuronidación del paracetamol y menos analgesia de la codeína en los flacos matabolizadores (CYP2D6); la melanina retarda el inicio de la analgesia epidérmica de la crema anestésica EMLA; menor midriasis por la adrenalina; mayor broncoespasmo a la metacolina en niños asmáticos; deficit de la G-6-PD en las hemácias eleva el riesgo de hemólisis a drogas oxidativas (10% de la población negra). (3) Asiáticos: alteraciones cinéticas tóxicas de la meperidina y codeína; mayor duración de la ansiólisis del diazepam; espasmo coronariano por la inyección de metilergonovina en el pós-parto; inter-relación del receptor GABA, de las desidrogenasis y del comportamiento de beber nipónico, contribuye para su mayor sensibilidad etanólica. Isoenzimas del citocromo P450 presentan polimorfismo genético en el metabolismo de neuropsicotrópicos y a lenta acetilación de la N-acetiltransferasis en la población ecuatorial (95%) aumenta a toxicidad de isoniazida e hidralazina. CONCLUSIONES: La presente revisión pretende dar algunas respuestas específicas en la área de la idiosincrasia anestésica relacionada al efecto de la etnicidad sobre la farmacocinética, la farmacodinámica de las drogas y a la seguridad del paciente quirúrgico, objetivando optimizar una neuropsicofarmacologia más individualizada.

ARTIGO ESPECIAL

O Conhecimento de diferenças raciais pode evitar reações idiossincrásicas na anestesia?

Could the understanding of racial differences prevent idiosyncratic anesthetic reactions?

El conocimiento de diferencias raciales puede evitar reacciones idiosincrásicas en la anestesia?

Nilton Bezerra do Vale, TSA^I; José Delfino, TSA^II; Lúcio Flávio Bezerra do Vale^III

^IProfessor de Farmacologia e Anestesiologia da UFRN, Departamento de Biofísica e Farmacologia, CB

^IIProfessor de Anestesiologia da UFRN, Departamento de Cirurgia, CCS

^IIIAnestesiologista do Hospital Memorial e da Maternidade da UFRN

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: No campo da variabilidade inter-étnica da resposta de drogas anestésicas e adjuvantes existem várias questões sem resposta. Estamos na iminência de sermos capazes de identificar diferenças raciais herdadas que podem prever a resposta de cada paciente aos anestésicos pelo atual desenvolvimento farmacogenético.

CONTEÚDO: O conhecimento de fatores inter-étnicos que alteram a resposta à droga permitirá ao anestesiologista evitar reações idiossincrásicas: (1) Branco caucasiano - aumento do efeito diurético da dopamina; apnéia prolongada após succinilcolina ou mivacúrio; arritmias cardíacas após uso de halotano e catecolaminas na síndrome de Riley-Day; ataques agudos de porfiria após tiopental. (2) Negro americano: diferentes abordagens terapêuticas, hipertensão arterial essencial advêm da pior resposta aos anti-hipertensivos de IECA, inibidores do AT1, bloqueadores b e à clonidina, contrastando com a melhor resposta anti-hipertensiva dos diuréticos, antagonistas de canais de cálcio e clarvedilol; ação vasodilatadora atenuada do isoproterenol (b₂) e uma maior resposta vasodilatadora à nitroglicerina sublingual; menor ação fibrinolítica do t-PA; recuperação mais lenta da anestesia venosa pela associação de remifentanil e propofol; menor glicuronidação do paracetamol e menos analgesia da codeína nos fracos metabolizadores (CYP2D6); a melanina retarda o início da analgesia epidérmica do creme anestésico EMLA; menor midríase pela adrenalina; maior broncoespasmo à metacolina em crianças asmáticas; deficit da G-6-PD nas hemácias eleva o risco de hemólise a drogas oxidativas (10% da população negra). (3) Asiáticos: alterações cinéticas tóxicas da meperidina e codeína; maior duração da ansiólise do diazepam; espasmo coronariano pela injeção de metilergonovina no pós-parto; inter-relação do receptor GABA, das desidrogenases e do comportamento de beber nipônico, contribui para sua maior sensibilidade etanólica. Isoenzimas do citocromo P450 apresentam polimorfismo genético no metabolismo de neuropsicotrópicos e a lenta acetilação da N-acetiltransferase na população equatorial (95%) aumenta a toxicidade de isoniazida e hidralazina.

CONCLUSÕES: A presente revisão pretende dar algumas respostas específicas na área da idiossincrasia anestésica relacionada ao efeito da etnicidade sobre a farmacocinética, a farmacodinâmica das drogas e a segurança do paciente cirúrgico, objetivando otimizar uma neuropsicofarmacologia mais individualizada.

Unitermos: COMPLICAÇÕES: idiossincrasias, diferenças raciais

SUMMARY

BACKGROUND AND OBJECTIVES: There are several unanswered questions about the interethnic variability in anesthetic and adjuvant drugs responses. Current pharmacogenetic developments are taking us to the verge of being able to identify inherited racial differences which could predict individual patient’s anesthetic response.

CONTENTS: The understanding of interethnic factors affecting drug response will allow anesthesiologists to prevent idiosyncratic reactions: (1) Caucasian: increased dopamine diuretic effect; prolonged apnea following succinylcholine or mivacurium; cardiac arrhythmias after halothane and catecholamines in Riley-Day syndrome; acute porphyria episodes after thiopental. (2) Afro-American: different therapeutic approaches, essential arterial hypertension caused by the poorert response to ACEI anti-hypertensives, AT1 blockers, b-blockers and clonidine, contrasted with the best anti-hypertensive response of diuretics, calcium channel blockers, claverdilol; attenuated isoproterenol-mediated vasodilatation (b₂) and a better vasodilating response to sublingual nitroglycerine; lower t-PA-induced thrombolytic effect; slower recovery from intravenous anesthesia with propofol and remifentanil; less glycuronide conjugation of paracetamol and less pain relief by codeine in weak metabolizers (CYP2D6); melanin slows onset of epidermal analgesia with EMLA anesthetic cream; less epinephrine-induced mydriasis; major metacholine-induced bronchocospasm in asthmatic children; G-6-PD deficit in erythrocytes increases the risk for hemolysis to oxidative drugs in 10% of the Afro-American population. (3) Asians: toxic kinetic changes of meperidine and codeine; longer diazepam-induced anxiolysis; postpartum intravenous ergonovine-induced coronary artery spasm; inter-relationships of GABA receptor, dehydrogenases and Japanese drinking behavior contribute to their higher sensitivity to alcohol. Cytochrome P450 isoenzymes show genetic polymorphisms in neuropsychotropic drugs metabolism and the slow acetylation of N-acetyltransferase in equatorial populations (95%) increases isoniazid and hydrazine toxicity.

CONCLUSIONS: This review aimed at answering specific questions in the area of anesthetic idiosyncrasy related to the effect of ethnicity on drugs’ pharmacokinetics and pharmacodynamics, in addition to surgical patients safety by optimizing a more individualized neuropsychopharmacotherapy.

Key Words:COMPLICATIONS: idiosyncrasy, racial differences

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: En el campo de la variabilidad inter-étnica de la respuesta de drogas anestésicas y coadyuvantes existen varias cuestiones sin respuesta. Estamos en la inminencia de ser o no capaces de identificar diferencias raciales heredadas que pueden prever la respuesta de cada paciente a los anestésicos por el actual desenvolvimiento farmacogenético.

CONTENIDO: El conocimiento de factores inter-étnicos que alteran la respuesta a la droga permitirá al anestesiologista evitar reacciones idiosincrásicas: (1) Blanco caucasiano - aumento del efecto diurético de la dopamina; apnea prolongada después de succinilcolina o mivacúrio; arritmias cardíacas después del uso de halotano y catecolaminas en la síndrome de Riley-Day; ataques agudos de porfiria después de tiopental. (2) Negro americano: diferentes abordajes terapéuticas, hipertensión arterial esencial adviene de la peor respuesta a los anti-hipertensivos de IECA, inhibidores del AT1, bloqueadores b y a la clonidina, contrastando con la mejor respuesta anti-hipertensiva de los diuréticos, antagonistas de canales de calcio y clarvedilol; acción vasodilatadora atenuada del isoproterenol (b₂) y una mayor respuesta vasodilatadora a la nitroglicerina sublingual; menor acción fibrinolítica del t-PA; recuperación mas lenta de la anestesia venosa por la asociación de remifentanil y propofol; menor glucuronidación del paracetamol y menos analgesia de la codeína en los flacos matabolizadores (CYP2D6); la melanina retarda el inicio de la analgesia epidérmica de la crema anestésica EMLA; menor midriasis por la adrenalina; mayor broncoespasmo a la metacolina en niños asmáticos; deficit de la G-6-PD en las hemácias eleva el riesgo de hemólisis a drogas oxidativas (10% de la población negra). (3) Asiáticos: alteraciones cinéticas tóxicas de la meperidina y codeína; mayor duración de la ansiólisis del diazepam; espasmo coronariano por la inyección de metilergonovina en el pós-parto; inter-relación del receptor GABA, de las desidrogenasis y del comportamiento de beber nipónico, contribuye para su mayor sensibilidad etanólica. Isoenzimas del citocromo P450 presentan polimorfismo genético en el metabolismo de neuropsicotrópicos y a lenta acetilación de la N-acetiltransferasis en la población ecuatorial (95%) aumenta a toxicidad de isoniazida e hidralazina.

CONCLUSIONES: La presente revisión pretende dar algunas respuestas específicas en la área de la idiosincrasia anestésica relacionada al efecto de la etnicidad sobre la farmacocinética, la farmacodinámica de las drogas y a la seguridad del paciente quirúrgico, objetivando optimizar una neuropsicofarmacologia más individualizada.

INTRODUÇÃO

Variáveis capazes de modificar a intensidade do efeito final de agentes anestésicos e adjuvantes estão diretamente relacionadas com a tétrade angular da farmacologia clínica: Médico, Droga, Paciente e Ambiente. Este aspecto multifatorial explica “habituais” diferenças na resposta final de um medicamento, apesar de posologia criteriosa utilizada em função do determinismo caótico do organismo: a presença minoritária de pacientes hipoérgicos com menor suscetibilidade ao fármaco e de hiperérgicos com maior eficácia acompanhada de mais efeitos colaterais, ao lado de uma maioria populacional significante com responsividade farmacológica previsível, oscilando em faixa de variabilidade estatisticamente aceita entre 1% a 5%. Dentre os fatores ligados ao paciente que podem influenciar na resposta ao agente farmacológico, destacam-se: idade, sexo, gravidez, estado nutricional, profissão, circunstâncias sociais, doenças e os traços genéticos: raça, etnia ou grupo populacional ^1-3. Raça ou grupo étnico é uma variável demográfica capaz de modificar o efeito final do agente anestésico e adjuvante em função de certo grau (dominante ou recessivo) de determinismo genético em alguns pacientes expostos à droga: idiossincrasia. Embora definida como “o conjunto populacional cujos indivíduos se intercruzaram e mantiveram características corporais semelhantes transmitidas por hereditariedade”, ainda continua ética e etnicamente controversa a existência de raças humanas puras ^1-5. Grupo étnico ou populacional resulta da mistura de fatores físicos (cor do cabelo, formato da face, polimorfismo enzimático etc.) e culturais (linguagem, dieta, religião, folclore, origem geográfica etc.), sendo todos importantes para a preservação da saúde, das relações sociais e da política de boa vizinhança. Cruzamentos inter-raciais e migrações internas têm garantido historicamente as misturas étnicas, dando caráter multirracial e miscigenado à população brasileira, o que dificulta sobremaneira estudos sobre interações droga-gene-doença ^4,5.

O início da adaptação da vida animal marítima à terra seca há quatrocentos milhões de anos (Período Siluriano) exigiu modificações enzimáticas e metabólicas indispensáveis à sua adaptação ao novo ambiente e dieta vegetal diversificada. A energia da fusão nuclear de H₂ em He vem permitindo há 2,5 bilhões de anos que o Sol venha mantendo a fotossíntese na Terra, o que permitiu a transformação dos organismos heteroquimiotróficos em autofototróficos capazes de fixar nitrogênio sob a atmosfera de O_2, N₂O e a camada protetora de O₃. A radiação provocou uma complexidade química crescente nos cloroplastos das plantas, exigindo adaptação evolutiva dos animais, sobretudo na transformação dos procariotos em eucariotos, há 1,5 bilhões de anos, quando organelas com maquinaria enzimática como as mitocôndrias, facilitariam absorção da energia calorífica da cadeia oxidativa, síntese protéica e proteção contra os venenos dos vegetais. Mutações e seleção natural do metabolismo dos animais “superiores” foram determinantes da idiossincrasia farmacológica dos atuais fármacos e xenobióticos em que se destacaram dois importantes mecanismos: o notável implemento enzimático mitocondrial que aumentou e ficou do tamanho do fígado em animais terrestres em relação aos peixes e as alterações tissulares sutis em órgãos-alvo do fármaco ou xenobiótico ^1-5.

No Pleistoceno (4,8 milhões de anos), iniciou-se o domínio do Primata hominídio na superfície do planeta já na condição de seu maior predador em função da visão binocular, andar bípede, oposição dos polegares e a exclusiva capacidade de imaginação da neo-córtex ^5,6. Os primeiros habitantes do Brasil que chegaram a São Raimundo Nonato (PI), Paranapanema (SP) e Lagoa Santa (MG) há 12.000 anos foram provenientes das levas de asiáticos amarelos que atravessaram o estreito de Bering no Alasca nas últimas glaciações, há menos de 80 séculos. O comportamento “humano” adquirido em séculos de caminhada maximizou o êxito genético, passando os genes (DNA) do indivíduo para as gerações subseqüentes. O rastreamento mitocondrial do índio americano revelou 4 tipos raros de DNA somente encontrados em asiáticos, mas não em europeus e africanos, ressaltando a origem asiática do índio das Américas. A notável evolução de todas as formas de vida sobre a Terra representariam um mecanismo desenvolvido pelo DNA para assegurar sua própria preservação ^5-8. Na chegada dos portugueses à Bahia há cinco séculos, já habitavam o Brasil cerca de 4 milhões de índios de vários idiomas e etnias, vivendo da caça, pesca e agricultura de subsistência. Os negros foram trazidos da África, desde 1551, como escravos, para sustentação da economia brasileira colonial nos ciclos de cana-de-açúcar, de mineração, de lavoura algodoeira e da cafeicultura, cujos descendentes predominam na população dos estados BA (11%), RJ (10,8%), MG (8,3%), MA (7,7%) e ES (7%). Apesar do êxito nas artes e no esporte, a desigualdade racial e a discriminação sócio-econômico-cultural institucionalizada no país faz com que cada vez menos brasileiros se considere negro: 14,1% em 1942 para 6,2% em 2000. A política de miscigenação do branco português colonizador com índios e negras justifica a presença crescente de mestiçagem (caboclo, mulato, cafuzo) na formação étnica brasileira, plasticidade social incomum a outros colonizadores europeus: “Todo brasileiro traz na alma, quando não na alma e no corpo, a sombra, ou pelo menos a pinta, do indígena e do negro” ⁸.

No censo do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE) de 2000, a existência de diferenças raciais nas populações geograficamente dominantes no Brasil - amarela, branca e negra - ficou restrita apenas à sinalização da cor da pele (fenótipo), não se valorizando a análise de DNA, as migrações internas ou as diferenças sócio-econômico-culturais. No final do século XIX, a política imperial e republicana optaram por “branquear” a população, facilitando a vinda de imigrantes europeus, na maioria portugueses e italianos, para ocupar terras fronteiriças no Sul e Sudeste. A atual predominância do mestiço (pardo) na composição da “raça brasileira” pode ser vista no último censo do IBGE, em que 39,1% da população não-branca se considera parda, o que faz do Brasil o país mais mestiço do mundo. A população amarela representa menos de 1% da etnia brasileira, pois a população de índios oscila em torno de 300.000 e somente em 1908, chegavam os primeiros japoneses ao Sul e Sudeste para constituírem com seus descendentes “nisseis”, o 5^o maior grupo de imigrante, junto com chineses e coreanos ^3,5-8.

Na prática médica e anestesiológica, a cor da pele ou a variável demográfica “raça” pode sugerir existência eventual de adaptações tissulares discretas do meio interno (genótipo) ao nível de enzimas, membranas, canais iônticos e receptores que podem estar diretamente relacionadas com modificações bioquímicas, biofísicas e fisiológicas modificadoras da cinética e da farmacodinâmica de uma droga, com potencial alteração no efeito final observado no paciente (fenótipo). O fenótipo pode ser expresso por uma medida bioquímica, como a dosagem de metabólitos de uma droga injetada e análise de diferença de seus efeitos entre pacientes. O genótipo determina o código genético específico do indivíduo, a partir da análise de amostras tissulares e nucleares na busca da causa das diferentes respostas medicamentosas. Como os pacientes podem responder diferentemente à posologia-padrão, a individualização do medicamento continua a ser meta primordial a ser perseguida pela farmacogenética, pela atual terapêutica e pela moderna Anestesiologia ^9,10. Por vezes, a diferença fisiopatalógica étnica é estatisticamente perceptível nas três raças dominantes. Enquanto a incidência de enxaqueca é maior na população branca (> 20%) em relação à negra (16%) e à amarela (9%), o inverso ocorre com a intolerância à lactase do leite que predomina na asiática (93%) em relação à africana (86%), contrastando com a minoria Caucasiana (4%). Por vezes, a ocorrência pode ficar mais restrita a um determinado grupo populacional, como o câncer de pele em brancos que habitam as regiões equatoriais expostas à radiação solar intensa. Embora a ocorrência de hipertermia maligna após uso de succinilcolina ou halotano seja igualmente distribuída nas três raças, a maior incidência de apnéia prolongada pós-succinilcolina em função do menor poder de hidrólise da colinesterase atípica é mais comum em judeus, iranianos, iraquianos, brancos caucasianos e pardos ^5,11-13. A análise idiossincrásica pode ainda ser exclusiva de uma raça, como a disautonomia familiar (síndrome de Riley-Day) que dificulta uso na anestesia pediátrica de halotano e agentes adrenérgicos, tendo sido descrita apenas em crianças judias cujos pais emigraram da Rússia para os EEUU no final da 1ª Grande Guerra (1917); ^1,2,12 pode se restringir a duas raças, como o maior efeito hipertensor da dopamina no hipotenso negro em relação ao branco, ou então, às três etnias, como o efeito dilatador coronariano da nitroglicerina: negro > branco > amarelo ^1,2,13-15.

Neste trabalho de análise idiossincrásica, objetivamos revisar eventuais influências da variável raça ou diferenças étnicas no efeito final “inesperado” dos agentes anestésicos e adjuvantes nos grupos populacionais brasileiros dominantes - branco, negro, amarelo - e seus descendentes a fim de valorizar os dados demográficos pesquisados na visita ou na consulta pré-anestésica para melhor diagnóstico e prognóstico “baseados em evidências”, no sentido de proporcionar maior segurança ao ato anestésico.

DIFERENÇAS MEDICAMENTOSAS RACIAIS MAIS MARCANTES

IA) Raça Branca e Descendentes

Vários agentes anestésicos e adjuvantes podem apresentar efeito final modificado nos pacientes da raça branca e seus descendentes, quando utilizados na posologia adequada na pré, per e pós-anestesia (Quadro I):

Revista Brasileira de Anestesiologia, 2003; 53: 2: 258-277

O Conhecimento de diferenças raciais pode evitar reações idiossincrásicas na anestesia?

Nilton Bezerra do Vale; José Delfino; Lúcio Flávio Bezerra do Vale

1. Succinilcolina ou Mivacúrio: apnéia prolongada devido à colinesterase atípica

A 1ª descrição de apnéia prolongada após injeção de succinilcolina foi feita por Forbat e col. em 1953 ¹⁵. A freqüência da deficiência de colinesterase plasmática (autossomal recessiva) em torno de 1:3.000 e o diagnóstico prévio por hidrólise da dibucaína foram descritos por Kalow e Staron, em 1957 ¹⁷. A incapacidade de inativar por hidrólise o mivacúrio, também resulta em paralisia dos músculos respiratórios e apnéia prolongada ^17-20. O gene atípico localizado no citocromo 3, locus autossomal 3q26.1-q26.2, responsável pela presença de colinesterase anômala, é mais freqüente em brancos europeus (0,019) e principalmente em judeus, iranianos e iraquianos (0,075), sendo praticamente ausente em negros subsaarianos e asiáticos (japoneses, coreanos, esquimós) ^6,12,18,20. O tratamento da apnéia é feito com ventilação artificial com O₂ a 100%, uso de plasma ou sangue fresco e, por vezes, prostigmina. Deve haver aconselhamento familiar após a correção da apnéia prolongada, pois há maior risco de ocorrência de apnéia pós-succinilcolina e mivacúrio em outro familiar em função do determinismo genético recessivo.

2. Barbituratos, Indutores da Anestesia e outros Medicamentos: Crise de Porfiria

As porfirias agudas decorrem de defeitos enzimáticos na biossíntese do heme com acúmulo de precursores de porfiarias que são responsáveis pela disfunção do Sistema Nervoso Central (SNC) e Periférico (SNP). As porfirias são autossômicas dominantes com maior prevalência em brancos europeus (1:20.000), suecos (1:10.000) e sul-africanos (1:500) com manifestações cutâneas mais comuns no homem e sistêmicas na mulher, sobretudo na gravidez, pois os esteróides aumentam a síntese da enzima D-ALA-sintetase ^12,21,22. A crise aguda consiste de disfunção neurológica pela neurotoxicidade da ALA-sintetase ou diminuição do heme intraneuronal que se faz acompanhar de dor abdominal, náusea, vômito, confusão mental, instabilidade autonômica e desequilíbrio hidroeletrolítico. Além os barbituratos, como tiopental e metohexital, podem agravar a porfiria por efeito porfirinogênico: etomidato, nitrazepam, cetamina, pentazocina, lidocaína, metoclopramida e álcool. Na anestesia do portador de porfiria, monitorização cardiorrespiratória adequada deve estar acompanhada de fármacos seguros nessa doença: bupivacaína, N₂O, fentanil, propofol, midazolam, succinilcolina, atracúrio, vecurônio, propranolol, clorpromazina, atropina, cimetidina, SO₄Mg e soluções glicofisiológicas ^21-24. A alta mortalidade na crise porfirínica (10%) se deve ao processo infeccioso vigente, à falência respiratória e à disritmia que precede a parada cardíaca. ^12,22-24. Uma curiosidade do século XVIII foi a influência da porfiria no curso da história dos povos de língua inglesa, como guerra pela independência dos EEUU, em função de intermitentes períodos de insanidade, delírios, alucinações e urina vermelha do Rei George III.

3 . Halotano e Fenilefrina na Disautonomia Familial (Síndrome de Riley-Day)

A disautonomia é uma disfunção autonômica autossomal recessiva de alta mortalidade (50% até 4 anos), comum em crianças judias americanas cujos parentes são emigrantes da região russa de Askhenazi, após a 1ª Guerra. A anestesia apresenta alto risco por instabilidade circulatória (hipersensibilidade de desnervação simpática), depressão respiratória, cifoescoliose (90%), epilepsia (40%), tendência à desidratação, vômito e eventual aspiração pulmonar ¹¹. Risco para a vida está presente na vigência do uso de anestésicos halogenados e vasopressores de ação direta (fenilefrina). Melhor opção de técnica anestésica: anestesia geral com N₂O, fentanil e bloqueador neuromuscular (vecurônio-cisatracúrio) ao lado de monitorizarão hemodinâmica adequada no per e pós-operatório ^12,25.

IB) Raça Negra e Descendentes

Vários medicamentos apresentam resposta diversificada no paciente negro americano, caribenho e seus descendente em relação ao negro africano e às demais raças (Quadro II):

Revista Brasileira de Anestesiologia, 2003; 53: 2: 258-277

O Conhecimento de diferenças raciais pode evitar reações idiossincrásicas na anestesia?

Nilton Bezerra do Vale; José Delfino; Lúcio Flávio Bezerra do Vale

1) Drogas Anti-Hipertensivas Eficazes e Ineficazes

Fatores étnicos, dietéticos e sócio-econômicos (fenótipos), facilitadores de lesões microvasculares em órgãos-alvo como cérebro, coração e rins, justificam a maior gravidade da hipertensão arterial sistêmica (HAS) do negro através dos sistemas catecolaminérgicos, renina-angiotensina-calicreína renais, canal de sódio, metabolismo lipoprotéico, hormônios e taquicininas (genótipo) ^{1,2,14,15,26-31}. A alta mortalidade na viagem pelo Atlântico em navios negreiros promoveu uma “seleção natural” dos negros africanos: sobreviveram aqueles cujo organismo fora mais competente em reter sódio e água, isto é, com baixo nível de renina. Infelizmente, no translado intercontinental do “gen africano”, o polimorfismo da enzima de conversão da angiotensina I (ECA) aliado ao aumento de fibroblastos favorecendo o aparecimento de tecido tipo-quelóide não retrátil, passaram a influenciar na maior incidência de níveis tencionais elevados nos descendentes negros americanos e caribenhos ³². O loco genético mais importante relacionado à predisposição do negro à hipertensão arterial sistêmica (HAS) seria a enzima ECA: diminuição de renina e calicreína, insulinemia, hipernatremia e aumento de excreção urinária de GMPc relacionado com o efeito vasodilatador do NO e fator atrionatriurético ^29-31.

1A) Anti-Hipertensivos não Efetivos no Tratamento da HAS do Negro

1.A.1 - Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina (IECA: captopril, enalapril, lisinopril, quinapril, ramipril, benazepril, moexipril, fosinopril, trandolapril, perindopril) e bloqueadores do receptor AT₁ da angiotensina II (salvartan, losartan, telmisertan, candasertan, irbesartan, eprosartan) - diferente do hipertenso caucasiano, o negro hipertenso com insuficiência cardíaca congestiva apresenta menor resposta aos anti-hipertensivos que dependem da redução de renina: inibidores da enzima de conversão de angiotensina I (IECA), antagonistas do receptor AT₁ e bloqueadores b ^33-36. A diminuição anormal da calicreína urinária no negro hipertenso torna-o mais sensível ao aumento de bradicinina induzido pelos IECA: a diminuição da angiotensina II se acompanha do aumento da bradicinina (menor degradação), o que torna mais freqüente a ocorrência de tosse e os graves episódios de angioedema ^37-39.

1.A.2 - b-bloqueadores (propranolol, metoprolol, pindolol, atenolol, sotalol, esmolol) - Além da redução da adenilciclase miocárdica (efeito b₁), o efeito hipotensor depende da diminuição da renina renal. O usual baixo nível de renina no negro hipertenso justifica a não opção por estes agentes como anti-hipertensivos no negro americano ³³.

1.A.3 - a₂-agonistas - Observa-se também menor diminuição da pressão arterial do negro (10%) em relação à população branca hipertensa (20%) no uso clínico da clonidina (a₂-agonista), ao lado de maior intolerância clínica ⁴⁰. Na população negra normotensa, a atividade vasodilatadora na membrana vascular está atenuada por redução de mecanismos dilatadores, envolvendo o AMPc em resposta ao b₂-agonista ^30,31,40-42.

1B) - Anti-hipertensivos Efetivos no Tratamento da HAS do Negro

Diurético de alça (hidroclorotiazida), antagonistas de canais L de cálcio (nifedipina, amlodipina, isradipina, nicardipina), bloqueadores a e b (carvedilol, labetalol) constituem a terapêutica medicamentosa de escolha no negro hipertenso. O hipertenso com insuficiência cardíaca de diferentes raças responde favoravelmente à administração do bloqueadores a e b como o carvedilol, podendo ser associado ou não a antagonistas de canais lentos de cálcio ao lado de terapêutica natriurética ^33,42-44. O alelo polimorfo T do gen C825T do unidade b₃ da proteína G facilita a excreção renal de Na⁺/H⁺ em resposta à monoterapia com diurético benzotiazídico em negros hipertensos com baixo nível de renina e em sua combinação com antagonistas de canais de cálcio constitui a associação mais empregada no tratamento de HAS na população negra ^42-44.

2. Agonistas b₂ - Vasodilatadores

Isoprotrerenol - menor atividade b₂: O fenótipo vascular favorecendo a HAS grave no negro pode ser melhor compreendido através da avaliação farmacológica de substâncias vasoativas na microcirculação. O efeito vasodilatador atenuado do adrenérgico isoproterenol (agonista b₂) sobretudo no negro hipertenso, inclusive com facilitação da vasoconstrição noradrenérgica fala a favor de polimorfismo racial do receptor b-adrenérgico que pode contribuir na fisiopatologia da insuficiência cardíaca ^45-47. Hiperemia reativa no negro envolve mecanismos complexos através de mediadores como prostaciclina e adenosina na vasodilatação simpática, incluindo a redução do efeito vasodilatador do mediador maior do nitroprussiato no músculo liso: o NO derivado da l-arginina ^46,47. A nitroglicerina apresenta maior efeito vasodilatador no paciente coronariopata negro em relação às demais etnias ^15,49.

3. Ativador de Plasminogênio Tecidual (t-PA) -Trombolítico

A infusão de t-PA é uma medida salvadora nas três primeiras horas do acidente vascular cerebral (AVC), na tentativa de dissolver o coágulo, desde que não haja hemorragia ativa intracerebral. O paciente negro com AVC isquêmico apresenta menor sensibilidade ao t-PA no tratamento venoso trombolítico agudo ⁵⁰.

4. Analgésicos e Hipnóticos

Em relação aos Caucasianos, o negro tem mostrado maior percepção ao estímulo doloroso agudo, como a dor pós-operatória ^51-53. Também na dor crônica, o paciente negro sofre mais do que o branco, embora demore mais na procura da ajuda médica ⁵⁴.

4.1 - Remifentanil e Propofol - Monitorizando o nível anestésico com o BIS, Ortolani e col. detectaram diferença racial na anestesia venosa do remifentanil associado ao propofol: maior sensibilidade e mais lenta recuperação do negro. Cessada a infusão, o paciente negro levou 16 minutos para abrir os olhos e 14 minutos para atender a comando verbal contra 10 e 9 minutos do branco, respectivamente ⁵⁵. Há necessidade de se valorizar o fator racial no controle da profundidade anestésica do remifentanil associado ao propofol, sobretudo na anestesia venosa por infusão contínua e no tratamento álgico agudo ou crônico.

4.2 - Codeína - Também pode apresentar menor atividade analgésica nos negros (6%) com oxidação deficiente no CYP2D6 por menor formação da forma ativa (morfina); o paracetamol tem mostrado maior toxicidade hepática por deficit de ligação hepática ao ácido glicurônico na população negra ^57-59.

5. Lidocaína e Prilocaína - Anestesia Tópica com Creme EMLA

A melanina é considerada como a melhor proteção da epiderme e das glândulas sudoríparas no reequilíbrio térmico contra a radiação ultravioleta (UV); também constitui uma barreira, tornando a pele do africano menos sensível à irritação, quando os resultados de testes alérgicos e irritativos são comparados com a população branca e asiática ^58-62. A melanina representa a 6^a barreira à difusão epidérmica da mistura eutética anestésica tópica (EMLA) até as fibras nervosas no derma, justificando a aumento na latência da analgesia tópica na pele negra com a mistura de lidocaína e prilocaína a 5% ⁶³. A cútis do negro também apresenta menor susceptibilidade ao efeito de irritantes ou alergia ao látex, substâncias comuns nas dermatites de contato do pessoal médico e paramédico ^59-62.

6. Midriátricos - a-Adrenérgicos e Antimuscarínicos

O excesso de melanina na musculatura radial e circular na íris escura dificulta a ação de drogas midriátricas, como as antimuscarínicas (atropina, tropicamida) e a-adrenérgicas (fenilefrina e efedrina) ^64,65. O excesso de pigmentação da íris afeta o sistema trabecular e dificulta a drenagem do humor aquoso determinando maior incidência de glaucoma na população negra, dificultando o tratamento e agravando-lhe o prognóstico ⁶⁶.

7. Metacolina - Broncoconstrição

A síndrome obstrutiva de apnéia noturna é mais grave no paciente negro ou asiático, quando comparado ao branco ⁶⁷. Aumento significativo de IgE e maior redução do FEV1 torna a asma brônquica mais grave na criança negra que, inclusive, apresenta maior broncoconstrição à ação muscarínica da metacolina (42%) em relação à criança asmática branca (22%) ^68,69.

IC) Raça Amarela e Descendentes

Algumas diferenças quantitativa e qualitativa nos medicamentos usados no ato anestésico podem ser verificadas na raça amarela, seus descendentes “nissei” e “decassei” ou ainda, índios e pardos de origem indígena (Quadro III):

Revista Brasileira de Anestesiologia, 2003; 53: 2: 258-277

O Conhecimento de diferenças raciais pode evitar reações idiossincrásicas na anestesia?

Nilton Bezerra do Vale; José Delfino; Lúcio Flávio Bezerra do Vale

1. Analgésico Opióide

1.1 - Meperidina - Embora a farmacocinética da meperidina mostre uma meia-vida de 3 horas (IM), observa-se maior meia vida de eliminação no asiático em relação ao caucasiano, com risco de acúmulo medicamentoso de normeperidina (>23h) e com maior incidência de crise serotoninérgica ⁷⁰.

1.2 - Codeína - A sensibilidade modificada da codeína no asiático seria por menor formação de morfina-6- glucuronídeo ⁷¹.

2. Benzodiazepínico Ansiolítico

Pacientes ingleses necessitam de maiores doses de diazepam para controle de ansiedade do que os chineses de Hong-Kong ^72,73. O aumento da meia-vida do benzodiazepínico decorre do polimorfismo enzimático da oxidação no citocromo P450 - subfamília CYP2C19. Cerca de 20% a 30% dos asiáticos são metabolizadores lentos no CYP2C19, em comparação aos negros (5%) e brancos (3%), tornando os asiáticos mais suscetíveis aos efeito tóxicos do diazepam e seus mais de 20 metabólitos ativos, quando injetado em infusão contínua ou após doses múltiplas (acúmulo medicamentoso) ^73,74. Van Gerven e col. não encontraram diferença farmacocinética significativa na meia-vida do nitrazepam administrado em dose única de 5 mg a oito voluntários japoneses (t_1/2 = 22,1h) em relação a holandeses (t_1/2 = 21,5h), embora ambos os grupos apresentassem retardo de reflexos em relação ao controle ⁷⁵.

3. Metilergonovina: Retrator Uterino

Possíveis diferenças raciais influenciam na presença de vasoespasmo coronariano na patogênese no infarto agudo do miocárdio (IAM), além de fatores como idade adulta, fumo, álcool, história de enxaquecas ou angina variante. A metilergonovina pode reduzir o diâmetro coronariano em 15%-20% após cateterização cardíaca. O derivado do ergot atua no receptor coronariano serotoninérgico 5-Ht_1D que inibe a NO-sintase e a liberação do NO, além de atuar sinergicamente com o tromboxano ^76-79. Além da contração uterina, pode ocorrer espasmo coronariano alguns minutos após uso venoso ou 20 minutos após injeção intramuscular, podendo evoluir para IAM e parada cardíaca em assistolia, particularmente em asiáticas grávidas ^74-76. O sucesso da reversão hemodinâmica depende de nitroglicerina intracoronarina, do uso de drogas inotrópicas (dopamina, norepinefrina, milrinone) e do emprego de balão intra-aórtico.

4. Acetilcolina e Nitroglicerina: Vasoativos na Circulação Coronariana

Na avaliação angiográfica de pacientes japoneses recém-infartados e com níveis normais de colesterol, verifica-se que a acetilcolina provoca maior incidência de vasoconstrição coronariana (47%) do que nos caucasianos (15%) e menor vasodilatação pela nitroglicerina (2% versus 9%) ⁸⁰.

5. Benzotiazídicos (diuréticos) e Agonistas b₂: Agentes Hipocalemiantes

A redução do K⁺ plasmático (< 3 mEq.l^-1) por diuréticos de alça, glicose, insulina e aldosteronismo aumenta a paralisia dos músculos dos membros e dos olhos, sem afetar a musculatura da respiração, como ocorre no paciente portador de paralisia periódica não tireotóxica. Afeta quase exclusivamente (90%) povos de origem asiática (chineses, japoneses, filipinos e mexicanos), sendo menos freqüente no negro e muito rara no caucasiano. A incidência do ataque de paralisia em tireotoxicose é alta (1:50) na raça amarela, sobretudo no sexo masculino, sendo a profilaxia feita com reposição de K⁺, espironolactona e propranolol. É imperativo o tratamento prévio do hipertireoidismo com drogas antitireoidianas, já que potencializam o efeito dos bloqueadores neuromusculares no ato anestésico ¹². O diagnóstico diferencial é feito com a paralisia familial periódica que pode ser hipo ou hipercalêmica e atinge todos os músculos, indistintamente.

DROGAS SOCIAIS: NICOTINA E ETANOL

1. Alcoolismo

O gene da aldeído-desidrogenase, localizado no cromossomo 12, está estreitamente relacionado com o gene da dopamina (DRD2) e do receptor-GABA_A determinantes da não aversão das populações européias brancas ao consumo de álcool ^81,82. Em países do Hemisfério Norte, o alcoolismo atinge mais de 10% da população branca. Estudos clínicos apontam para o aspecto multifatorial do alcoolismo e demonstram que este loci dopaminérgico não exclui a coparticipação na gênese do alcoolismo de ansiedade, depressão e personalidade anti-social. Nos asiáticos ocorreu mutação do gene da aldeído-desidrogenase mitocondrial (ALDH2), responsável pelo acúmulo de aldeído após a ingestão de etanol, facilitando a embriaguês ^83-85. Traços genéticos de maior sensibilidade etanólica são comuns nos asiáticos e japoneses, em particular, em função da menor metabolização mitocondrial hepática. Assim, deficiência da desidrogenase NADH-dependente aumenta a sensibilidade ao álcool na população amarela e também na negra, exacerbando a ressaca aldeídica ^70,83. Em comparação à população branca, o alcoolismo provoca nos negros anormalidade mais profunda na arquitetura do sono (maior latência e redução de sono paradoxal), além de baixar a imunidade por reduzir a IL-6 e o linfócito matador (CD8), acarretando maiores taxas de doenças infecciosas ^87,88. Além disso, nos asmáticos japoneses, o aumento plasmático de aldeído acético provoca liberação de histamina dos mastócitos com incremento de crises de asma brônquica ⁸⁵.

O consumo agudo de álcool inibe a isoenzima CYP 2E1, diminuindo o metabolismo de benzodiazepínicos, barbitúricos, opióides e fenotiazínicos ⁸⁹. O tratamento aversivo do alcoolismo é feito com o dissulfiram que também é inibidor enzimático da 2E1, incrementando a desagradável e crítica ressaca aldeídica (febre, sudorese, tremores, taquicardia, disritmias, hipertensão arterial e convulsão). Nos alcoólatras, o risco de hepatotoxicidade do paracetamol está aumentado por causa da formação acelerada do metabólito reativo N-acetil-p-benzoquinoneimina mediado pelo CYP2E1 ⁹⁰.

2. Tabagismo

Diferenças metabólicas também podem influenciar a tendência ao tabagismo. Usuários que tenham herdado um gene que prolongue o metabolismo da nicotina podem apresentar menor probabilidade de tornarem-se dependentes da nicotina ^91,92. O negro mostra mais dificuldade em largar o vício do cigarro, pois há aumento na atividade da nicotina pela demora em se eliminar seu metabólito ativo, a cotinina que também aumenta a ação dopaminérgica no núcleo accumbens (reforço positivo) ⁹¹. A maior captação de nicotina e menor metabolização em relação ao asiático pode explicar diferenças raciais quanto ao risco de doenças relacionadas ao fumo no caucasiano e negro ^91,92. A menor atividade da isoenzima CYP2D6 tem sido implicada na ativação de procarcinógenos do fumo, contribuindo para maior incidência da câncer pulmonar ⁹³. Fumantes com aumento da atividade de CYP1A1 (aril-OH-hidrocarboneto) têm maior tendência de desenvolver câncer pulmonar ⁸⁹. O negro urbano, fumante e portador de anemia falciforme cujas hemácias são frágeis e com menor ciclo de vida, pode apresentar maior risco de alterações na perfusão alvéolo-pulmonar e de metahemoglobinemia pela presença de CO na fumaça inalada ^12,94.

POLIMORFISMO ENZIMÁTICO

A escolha de uma droga pode ser influenciada pelo estado genético do paciente, pois há variabilidade nos parâmetros farmacocinéticos relacionados ao metabolismo enzimático (constante de Michaelis e taxa de eliminação) ou no polimorfismo de receptor (genótipo), modificando potencialmente a duração e a intensidade de feito de uma droga (fenótipo). Genes de enzimas metabolizadoras de xenobióticos desenvolveram-se em organelas como as mitocôndrias há 400 milhões de anos, durante a explosiva e forçada adaptação do animal aquático eucariótico à vida terrestre, haja vista a brusca mudança dietética imposta e a intensa variação ambiental. Dados disponíveis na literatura demonstram que a maioria dos anestésicos e adjuvantes podem apresentar diferenças étnicas na farmacocinética, sobretudo no metabolismo hepático ^95-99. O polimorfismo enzimático genético é um traço mendeliano na população em geral na forma de metabolizador lento (alelos mutantes) ou rápido. O importante sistema do citocromo P450 e as isoenzimas CYP geneticamente passíveis de polimorfismo (2C19, 2C9, 2D6, 1E2) fazem parte do metabolismo oxidativo (Fase I) dos xenobióticos e da maioria (70%) dos medicamentos da medicina atual e da moderna Anestesiologia ^99-102.

1. Polimorfismo do Citocromo P450

As 14 famílias e as 20 subfamílias das isoenzimas do Citocromo P450 constituem uma superfamília de hemoproteinas que catalisam o metabolismo oxidativo predominantemente hepático de xenobióticos (drogas anestésicas e adjuvantes, solventes, corantes e poluentes) e substâncias endógenas (esteróides, prostaglandinas, monoaminas e retinóides) no Homo sapiens há milhões de anos ^89,100-102. As reações de epoxidação, N-dealquilação, O-dealquilação, S-oxidação e hidroxilação podem variar em função de dieta, jejum e uso concomitante de drogas que podem atuar como indutoras ou inibidoras enzimáticas. O polimorfismo genético divide a população em metabolizadores lentos ou pobres (homozigotos autossomal recessivos), rápidos ou intensivos (alelo homozigoto ou heterozigoto dominante) e até ultra-rápidos, sobretudo nas subfamílias do citocromo P450: 2D6 (cromossomo 22), 2C9, 2C19 e 2E1 (cromossomo 10) ^89,101,102.

1.1- Isoenzima CYP2C grupo19 (cromossomo 10)

Asiáticos (20% a 30%), negros americanos (19%), negros africanos (8%) e brancos (3% a 5%) são metabolizadores lentos (pobres) de benzodiazepínicos, barbiturato antidepressivos tricíclicos e seletivos. Os inibidores enzimáticos são: cimetidina, sulfafenazol, fluoxetina, paroxetina, indometacina, omeprazol, cetoconazol. Indutores: rifampicina, prednisona, noretindrone. O uso concomitante de inibidores enzimáticos na população com genótipo normal determina a redução de dose da droga-substrato, ao contrário do indutor. Assim, um paciente asiático pode apresentar sedação mais profunda e duradoura pelo benzodiazepínico (diazepam, lorazepam, midazolam) em função da menor metabolização, sobretudo se o paciente for portador de úlcera péptica em uso de cimetidina ou omeprazol, reumático em uso de indometacina, deprimido em uso de paroxetina ou fluoxetina e portador de micose em uso de cetoconazol ^{8,9,89,100-103}.

1.2- Subfamília CYP 2C grupo9 (cromossomo 10)

Em 10% a 20% dos caucasianos e numa minoria populacional negra americana de fracos metabolizadores (1% a 3%), o polimorfismo do gene CYP2C9 com dois alelos menos ativos (2C9*2 e 2C9*3) poderá aumentar o efeito anticoagulante do S-warfarim sobre os fatores vitamina K-dependentes, a toxicidade de AINES e o efeito hipoglicemiante da tolbutamida ou glipizida, exigindo ajuste posológico. Aumento de toxicidade também pode ocorrer com o uso concomitante de inibidores enzimáticos: isoniazida, lovostatina, fluvoxamina, fluconazole e amiodarona ^8,103-106.

1.3- Isoenzima CYP2D Grupo6 (cromossomo 22)

São metabolizadores lentos (pobres), os negros, brancos (6% a 7%) e raros asiáticos (< 1%), o que implica diferentes concentrações e respostas em relação a opióides (codeína e tramadol), ropivacaína, bloqueadores b, antidepressivos tricíclicos e seletivos, neurolépticos, ondansetron e anti-arrítmicos (flecainida, encainida, esparteina, lidocaína). Diferentemente do asiático, a redução do metabolismo do alelo CYP2D6 (debrisoquine hidroxilase) na população negra e branca com menor poder de oxidação pode representar um risco adicional no uso destes medicamentos em doses habituais na pré-anestesia por aumento do bloqueio b do propranolol (cardiodepressão, broncoespasmo), do efeito atropínico e arritmogênico da imipramina ou fluoxetina etc. Por outro lado, a codeína (prodroga) teria menos efeito analgésico nesta fração de população americana negra e branca (6% a 7%) em função da lenta demetilação na isoenzima CYP2D6 em morfina (0-demetilação) ^{9,57,70,71,89}. Já foi detectada a quase ausência de efeito analgésico da codeína em alguns pacientes etíopes e sauditas que são ultrametabolizadores (grupo CYP 2D6) ^57,70. Esta subfamília (CYP2D6) é dificilmente induzível por agentes farmacológicos (rifampicina? dexametasona?), mas pode ser inibida com o uso concomitante de drogas, como cimetidina, cocaína, amiodarona, haloperidol, metadona, ritonavir, moclobemide e quinidina. Estes inibidores enzimáticos transformam o usuário do fármaco em um paciente metabolizador pobre (fraco), sobretudo na raça negra e branca, com evidente aumento de toxicidade dos agentes farmacológicos que são substratos da subfamília 2D6 ou ainda poderia neutralizar a ação analgésica e antitussígena da codeína ^8,89. Um paciente psiquiátrico deprimido e fraco metabolizador pela isoenzima hepática CYP2D6, quando tratado com o tricíclico nortriptilina necessitaria de 30 mg/dia, enquanto um “ultra-rápido” metabolizador necessitaria de uma dose de até 500 mg/dia ^{89,103,107-110}.

1.4- CYP2E1 (cromossomo 10)

Substrato oxidativo: anestésicos halogenados (halotano = trifluoracetilados, sevoflurano = fluoreto e hexaflourisopropranol), acetoaminofen, álcool (agudo), aminofilina. Inibidores enzimáticos: dissulfiram, ditiocarbamato. Indutores: isoniazida, etanol (crônico). O consumo crônico de álcool aumenta a taxa de metabolismo de barbitúricos, contribuindo para a tolerância cruzada ⁸⁹.

1.5- Isoenzimas do Citocromo P450 sem Polimorfismo Inter-Racial

1.5.1- CYP3A4 (cromossomo 7)

Substrato de oxidação: benzodiazepínicos, anestésicos locais, opióides, zolpidem, cafeína, buspirona, verapamil. Isoenzima responsável pela formação de metabólitos como, o norfentanil, 5-a-OH-midazolam, a 2-OH-ropivacaína e monoetilglicinaxilide da lidocaína que podem aumentar a meia-vida de eliminação na administração perianestésica concomitante ^7,87. Inibidores enzimáticos: eritromicina, cimetidina, cetoconazol, norfloxacin, fluoxetina. Indutores: rifampicina, fenobarbital, hidantoína, dexametasona. Assim, a maior duração do efeito anestésico do alfentanil associado ao midazolam será observado no paciente usuário de cimetidina (anti-H2), da eritromicina ou do fungicida cetoconazol ^89,111.

1.5.2- CYP1A2 (cromossomo 15)

Substratos: ropivacaína, propranolol, aminofilina, R-warfarim, fenacetina, acetoaminofem, fluvoxamina, tricíclicos. Inibidores enzimáticos: cimetidina. amiodarona, quinolonas, eritromicina, fluvoxamina. Indutores: fenobarbital, omeprazol, insulina, fumo, brócolis? O propofol pode interferir no metabolismo no alfentanil e sufentanil por inibição de isoenzimas CYP1A1 e CYP2B1 ^89,111.

2. Deficiência da Glicose-6-Fosfato Desidrogenase (G-6-PD)

Doença hereditária recessiva ligada ao sexo (cromossomo X). A G-6-PD é essencial para reações de redução que mantêm a integridade celular da hemácia. Sua deficiência representa a mais comum enzimopatia cuja anemia afeta milhões de negros americanos (10%), embora somente atinja as hemácias mais maduras. A ingestão de drogas oxidantes (cloroquina, primaquina, sulfonamidas, ácido acetil salicílico, probenecide, nitrofuranos e vitamina K) aumenta o risco da principal complicação clínica: anemia hemolítica ^2,8,12,89-98.

3. Menor Conjugação do Acetoaminofen

Potencial aumento da hepatotoxicidade do paracetamol pode ser decorrente de menor metabolismo do paracetamol no negro por menor conjugação a glicuronídeo e sulfatação. Também a eliminação de seu conjugado mercaptohipúrico é maior no branco (9,3%) escocês do que na população negra africana (4,2%) do Gana e Quênia ⁵⁶.

4. Deficit de N-Acetilase Hepática (NAT)

O fenótipo acetilação depende da raça (autossomal dominante) e não é influenciado por sexo ou idade: os acetiladores esquimós e japoneses são rápidos, enquanto judeus e africanos são lentos. Aparentemente, a capacidade de acetilação guarda relação inversa com a latitude no globo terrestre: acetiladores lentos estão mais entre egípcios (92%), brancos e pretos (50%) que habitam países próximos ao Equador, sendo menor a freqüência entre os asiáticos (10%) e esquimós (5%). Substâncias indutoras de acetilação provocam uma maior produção de metabólitos e as inibidoras podem aumentar o efeito e a toxicidade. Nos esquimós e japoneses, a meia-vida da isoniazida é de 70 minutos, tornando o tuberculostático menos tóxico devido à rápida acetilação. Nos acetiladores lentos - brancos, negros e mestiços - a meia-vida da isoniazida de 2 a 5 horas acelera o aparecimento da polineurite, sobretudo no idoso e na presença de insuficiência hepática. O acetilador lento hipertenso também é mais suscetível ao lupus eritematoso do anti-hipertensivo hidralazina que também é acetilada pela NAT ^57,103,112. Enquanto o japonês pode reduzir a meia-vida do cancerígeno hidrazina para menos de 1,8 h, a meia-vida supera 3,9 horas no trabalhador caucasiano ¹¹².

CONCLUSÕES

Kalow define idiossincrasia como reatividade anormal e geneticamente determinada a um medicamento (alteração fenotípica) ^1,9. O atual crescimento da genética, a boa qualidade dos anestésicos e a necessidade de se proporcionar maior segurança ao ato anestésico apontam para a importância do conhecimento prévio e profilático de idiossincrasias per-operatórias. Se tivesse vivido nos dias atuais, quando prepondera a Medicina de resultados e menos humanizada, Sir Willian Osler (1892) não teria cunhado esta assertiva: “Se não houvesse grande variabilidade entre indivíduos, a Medicina seria uma ciência e não uma arte” ^113,114.

Na farmacologia clássica, além da raça ou grupo populacional, vários fatores demográficos, fisiológicos e patológicos ligados ao paciente podem reconhecidamente modificar a potência ou toxicidade dos anestésicos e seus adjuvantes. Reações adversas às drogas estão entre a 4ª e 6ª causa mortis nos EEUU: 100.000 mortes a um custo de $100 bilhões/ano ¹¹⁵. O conhecimento do diferencial farmacogenético interétnico contribuiria para a redução da toxicidade medicamentosa, pois permite posologia mais segura e individualizada. Modificações alelas podem ser farmacocinéticas (metabolismo, teor hídrico, tipo de musculatura, polimorfismo enzimático) e farmacodinâmicas (modificação tissular, qualidade neuro-humoral, equilíbrio hemodinâmico, teor de melanina). A farmacogenética e a farmacogenomia poderiam assegurar uma posologia anestésica em bases mais concretas, embora a dose-padrão sirva apenas como ponto de referência na otimização do efeito medicamentoso pretendido e na minimização dos efeitos colaterais correlatos ^1-3,115-117.

Além dos fatores sócio-econômicos-culturais, há diferenças raciais na incidência e no prognóstico de coronariopatias, derrames cerebrais, diabetes, nefropatias, pneumopatias, discrasias sangüíneas e drogadição que estariam relacionados à herança de alelos recessivos ou dominantes que podem influenciar o bom andamento do ato anestésico ^110-112,114. O médico pode contribuir para minimizar eventuais disparidades no atendimento hospitalar das minorias étnicas em função da vivência deontológica, experiência pessoal e conhecimento técnico sobre farmacogenética para assegurar atendimento e tratamento mais adequados frente ao viés racial ^{13,30,69,115,117}. A prática terapêutica mostra diferenças raciais e étnicas nas respostas a vários fármacos, refletindo diferenças genéticas, ambientais, culturais e dietéticas na patogenia das doenças. (Quadro I, Quadro II e Quadro III). As diferenças genéticas entre os três grupos étnicos dominantes podem refletir diferenças na distribuição e na freqüência de traços polimórficos de receptores farmacológicos ou das enzimas metabolizadoras que ajudam (indutoras) ou dificultam (inibidoras) a eliminação dos medicamentos. Já existem testes genéticos disponíveis para avaliação laboratorial pré-anestésica das subfamílias CYP2C e seus alelos variantes que podem ser requisitados na pré-anestesia ou em trabalhos de pesquisa farmacocinética ¹¹⁰.

Finalmente, não se deve considerar a farmacogenética como uma catástrofe, mas como passo imprescindível na instituição de terapêutica individualizada, realçando os benefícios e minimizando a toxicidade em função de determinantes herdados e relacionados a diferenças etno-raciais via manifestações fenotípicas, populacionais, geográficas ou sócio-culturais. Apesar de 53,7% dos brasileiros se considerar da raça branca (Censo do IBGE- 2000), o Brasil apresenta a maior população mestiça do planeta. Características fenotípicas como a cor da pele e o formato dos olhos deverão apenas servir para orientação do anestesiologista na busca de melhor, mais humanizado e mais seguro atendimento do paciente cirúrgico, obstétrico ou portador de dor crônica, pois todos fazem parte da raça humana como descendentes diretos do Homo sapiens sapiens.

Apresentado em 21 de maio de 2002

Aceito para publicação em 05 de agosto de 2002

Recebido do Departamento de Anestesiologia da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), Natal, RN

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Endereço para correspondência

Dr. Nilton Bezerra do Vale

Av. Getúlio Vargas, 558/702 Petrópolis

59012-360 Natal, RN

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  19 Maio 2003
• Data do Fascículo
  Abr 2003

Histórico

• Recebido
  21 Maio 2002
• Aceito
  05 Ago 2002