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Revista Brasileira de Anestesiologia

Print version ISSN 0034-7094

Rev. Bras. Anestesiol. vol.53 no.3 Campinas May/June 2003

http://dx.doi.org/10.1590/S0034-70942003000300013 

ARTIGO ESPECIAL

 

Anestesia na população negra*

 

Anesthesia in the afro-american population

 

Anestesia en la población negra

 

 

Nilton Bezerra do Vale, TSAI; José Delfino, TSAII

IProfessor Adjunto de Farmacologia e Anestesiologia da UFRN
IIProfessor de Anestesiologia da UFRN

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Percentual significativo dos 12 milhões de negros americanos pode apresentar modificações fisiológicas, fisiopatológicas e farmacológicas capazes de modificar o bom desenvolvimento do ato anestésico; a população brasileira que se considera afro-descendente (40%) pode também apresentá-las por causa da mesma origem étnica e geográfica. O objetivo desta revisão é reavaliar o viés da diferença racial em eventuais mudanças no efeito das drogas anestésicas e adjuvantes no ato anestésico.
CONTEÚDO: A análise dos estudos fisiopatológicos inerentes à histórica migração do gene africano em relação aos caucasianos mostra significativas diferenças raciais entre o negro americano ou africano, sugerindo uma estreita interface entre a genética e o ambiente, capaz de modificar o procedimento anestésico. As condições sócio-econômicas desfavoráveis da população negra das Américas como resultado de 400 anos de história de escravidão continuam sempre a influenciar na preservação de diferenças culturais e fisiológicas, além da cor da pele: disfunções de sistemas orgânicos estão relacionados com o SNC, SCV, respiratório e renal. No entanto, modificações de efeito de drogas anestésicas e seus adjuvantes, como diminuição do efeito analgésico local do creme anestésico EMLA, aumento do efeito hipnótico do propofol e da toxicidade do paracetamol, menor efeito anti-hipertensivo das drogas que reduzem renina (IECA, bloqueadores b2 e de AT1), menor ação dos vasodilatadores b2 e menor fibrinólise do t-PA podem afetar a conduta pré e pós-anestésica, sobretudo em pacientes negros hipertensos, renais, asmáticos ou com acidente vascular cerebral.
CONCLUSÕES: Resposta a drogas pode variar entre diferentes populações devido a fatores biológicos (idade, sexo, doença), genéticos, culturais e ambientais. O fator demográfico raça deve ser valorizado na visita ou consulta pré-anestésica para assegurar a profilaxia de reações idiossincrásicas peri-operatórias e salvaguardar o êxito do ato anestésico-cirúrgico.

Unitermos: FARMACOLOGIA: ação racial; RAÇA: Negra


SUMMARY

BACKGROUND AND OBJECTIVES: A significant percentage of the 12 million Afro-Americans may present physiological, pathophysiological and pharmacological changes able to impact the success of anesthesia; Brazilian Afro-American population (40%) is subject to those changes for having the same ethnic and geographic origin. This review aimed at re-evaluating racial differences bias on potential anesthetic drug and adjuvant effect changes during anesthesia.
CONTENTS: The analysis of pathophysiological studies inherent to the historical migration of the African gene as compared to Caucasians shows significant racial differences between Afro-American and African populations, suggesting a close interface between genetics and environment able to affect anesthesia. Unfavorable Afro-American socio-economic conditions, as a result of 400 years of slavery, are still influencing the preservation of cultural and physiological differences beyond the color of the skin: organic system dysfunctions are related to CNS, CVS, respiratory and renal systems. However, different effects of anesthetic drugs and adjuvants, such as decreased local analgesic effect of the anesthetic ointment EMLA, increased propofol hypnotic effect and paracetamol toxicity, less anti-hypertensive effects of renin-decreasing drugs (ACEI, b2 blockers and AT1), decreased b2-vasodilator effects and less t-PA fibrinolysis, may affect pre and postanesthetic approaches, especially in hypertensive, renal, asthma or stroke Afro-American patients.
CONCLUSIONS: Drug response may vary among different populations due to biological (age, gender, disease), genetic, cultural and environmental factors. Race should be taken into account during preanesthetic evaluation to prevent perioperative idiosyncratic reactions and assure the anesthetic-surgical success.

Key Words: PHARMACOLOGY: racial stocks; RACE: Negroid


RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: Porcentual significativo de los 12 millones de negros americanos puede presentar modificaciones fisiológicas, fisiopatológicas y farmacológicas, capaces de modificar el buen desenvolvimiento del acto anestésico; la población brasileña que se considera afro-decendiente (40%) puede también presentarlas por causa del mismo origen étnico y geográfico. El objetivo de esta revisión es reevaluar el bies de la diferencia racial en eventuales cambios en el efecto de las drogas anestésicas y coadyuvantes en el acto anestésico.
CONTENIDO: El análisis de los estudios fisiopatológicos inherentes a la histórica migración del gen africano en relación a los caucasianos muestra significativas diferencias raciales entre el negro americano o africano, sugiriendo una estrecha interfaz entre la genética y el ambiente, capaz de modificar el procedimiento anestésico. Las condiciones socioeconómicas desfavorables de la población negra de las Américas como resultado de 400 años de historia de esclavitud continúan siempre a influenciar en la preservación de diferencias culturales y fisiológicas, más allá del color de la piel: disfunciones de sistemas orgánicos están relacionados con el SNC, SCV, respiratorio y renal. No obstante, modificaciones de efecto de drogas anestésicas y sus coadyuvantes, como disminución del efecto analgésico local de la crema anestésica EMLA, aumento del efecto hipnótico del propofol y de la toxicidad del paracetamol, menor efecto anti-hipertensivo de las drogas que reducen renina (IECA, bloqueadores b2 e de AT1), menor acción de los vasodilatadores b2 y menor fibrinólisis del t-PA pueden afectar la conducta pré y pós-anestésica, sobretodo en pacientes negros hipertensos, renales, asmáticos o con AVC.
CONCLUSIONES: La respuesta a las drogas puede variar entre diferentes poblaciones debido a factores biológicos (edad, sexo, enfermedad), genéticos, culturales y ambientales. El factor demográfico raza debe ser valorizado en la visita o consulta pré-anestésica para seguridad de la profilaxis de reacciones idiosincrásicas peri-operatorias y salvaguardar el éxito del acto anestésico-quirúrgico.


 

 

INTRODUÇÃO

Grupo étnico ou populacional resulta da mistura de fatores físicos (cor, forma da face, polimorfismo enzimático etc.) e culturais (linguagem, dieta, religião, folclore, origem geográfica etc.), todos importantes para preservação da saúde e das relações sociais. Embora seja definida como “o conjunto de indivíduos descendentes de um povo com características corporais semelhantes e transmitidas por hereditariedade, mas diferindo na freqüência de seus genes”, continua etnicamente controversa a existência de raças humanas puras 1-3. Após 300 anos de escravidão, desagregação social, dispersão geográfica e miscigenação, não há mais alelos que definam a população preta brasileira, caribenha e americana como uma raça pura 1-5.

A prevalência de certos alelos relacionados a mutações genéticas da hemoglobina foram vantajosas aos habitantes negros da África equatorial, pois a hemoglobinopatia teria favorecido os heterozigotos com genes da anemia falciforme (siclemia) -Ss - em detrimento de negros homozigotos mais anêmicos - ss - com maior mortalidade pela malária na forma mais grave. Este fenótipo “antimalárico” se dispersou para as Américas com a escravidão negra e os movimentos de migração. Infelizmente, a prevalência de anemia falciforme na população negra brasileira heterozigótica (10%) pode dificultar o diagnóstico de abdômen agudo cirúrgico diante de um quadro de dor abdominal intensa ou facilitar o aparecimento de fenômenos tromboembólicos periféricos e ainda facilitar o aparecimento de doenças infecto-contagiosas oportunistas como a hepatite viral e broncopneumonia estreptocócica 1,2-5. Por outro lado, alguns afro-descendentes podem apresentar crise de hemólise na ingestão de antimaláricos, sulfas, probenecide ou vitamina C (anti-oxidantes) em função de deficiência da enzima glicose-6-fosfato-desidrogenase, essencial na maturação da membrana da hemácia 2,5-8.

Atualmente, os intercâmbios migratórios têm sido intensos e os isolamentos populacionais cada vez menos duradouros. A freqüência dos vários genes, estabelecendo limites entre populações relativamente homogêneas, fala mais a favor de uma raça humana única com sutis diferenças fenotípicas. Esta similaridade genética foi detectada pelo Projeto Genoma Humano nas três raças-raízes, em que mais de 99% dos pares de DNA têm sua carga genética comum a todos os primatas 2,8-10. A identidade biológica adaptativa do Homo Sapiens está representada filogeneticamente nos 40 a 60.000 anos de caminhada intercontinental após a última glaciação. Mutações acompanharam toda a rota de expansão de gene africano, seja através da secular migração transequatorial ao Velho Mundo ou às Américas, seja nos 300 anos da tragédia de escravidão negra americana 11,12. No Brasil, o tráfico regular de 4 milhões de negros africanos, principalmente Sudaneses (iorubas, malês) e Bantos (zulus, sualis, kikuios) foi autorizada pela Coroa Portuguesa em 1559 e extinto oficialmente pela lei Eusébio de Queirós (1850). Nosso país, porém, foi o último país americano a abolir a escravidão (Lei Áurea, 13 de maio de 1888).

 

O TRANSLADO DO GEN AFRICANO E A MISCIGENAÇÃO BRASILEIRA

Segundo a teoria darwiniana, todos nós descendemos do primeiro ser vivo a apresentar vestígio de coluna dorsal na era mais explosiva em vida - Paleozóica - há mais de quinhentos milhões de anos (período Cambriano). Escavações fósseis na África equatorial (Etiópia), estudos de anatomia comparada e de evolução molecular têm comprovado que a presença de Símios e Hominídeos africanos antecedeu em seis milhões de anos o aparecimento do Homo Sapiens na Era Cenozóica. As mutações adaptativas e a evolução do gênero Homo ocorreram por três milhões de anos (Ardipithecus ® Australopithecus), mas ainda seriam necessários 3.000 milênios até o predomínio definitivo da espécie sapiens sapiens (habilis ® erectus) 2.

O recuo do gelo das regiões mediterrâneas para o Ártico, em função do aquecimento global pós-glaciação, proporcionou condições climáticas (presença de estações e aquecimento do planeta), geográficas (abundância de rios e vegetações), geológicas (fertilidade do solo) e alimentar (abundância de caça), constituíram as forças da natureza que favoreceriam as migrações do Homo sapiens no Pleistoceno, inicialmente para a Ásia e posteriormente para Europa. Iniciava-se a caminhada gênica intercontinental do DNA africano no período quaternário recente (Era Cenozóica). O ciclo alimentar forçou o acompanhamento dos animais migrantes e seu engajamento nessa jornada vital na busca de maior suporte protéico animal, o que permitiu a indispensável nova adaptação ambiental através de mutações e evolução do genótipo no novo ambiente 2,11. Alguns processos adaptativos constituem diferenças ainda visíveis entre caucasóides, negróides e mongolóides, como a maior estatura da população jovem hodierna em relação aos seus pais em apenas algumas décadas. A maior produção de melanina a partir de sua dieta rica em tirosina, precursora da melanina (nas carnes e vísceras), teria permitido ao Homo sapiens africano lidar bem como o calor exagerado dos trópicos, pois a pigmento epidérmico protege-o contra a radiação ultravioleta (UVA e B) e facilitaria a sudorese; a menor superfície corporal do pigmeu ajudaria no seu resfriamento corporal 1,2. Na adaptação ao clima frio, a redução da melanina tegumentar permite maior penetração transcutânea da radiação solar e aproveitamento da vitamina D, essencial ao alongamento ósseo para aumento da estatura. O habitante do Ártico protegeu os olhos do reflexo luminoso da neve com o aumento da dobra epicântica, enquanto seu nariz pequeno é menos passível de congelamento pelo frio excessivo. A convivência milenar do branco com o leite de gado justificaria a sua reduzida intolerância ao leite por deficiência de lactase (4%), ao contrário dos Bantos Africanos (89%) 2.

O Homo Sapiens migrante necessitava suprir maiores necessidades calóricas para maior crescimento corporal, seleção sexual para preservar a espécie e aumento das defesas imunológicas às mudanças sazonais. Após milenar seleção natural e mutações necessárias à adaptação ambiental, o DNA africano negróide que chegou à Europa, passa a caucasóide; na migração para o Oeste, atravessando estepes e montanhas asiáticas, a herança genética mongolóide chegou inclusive às Américas, possivelmente através da travessia do estreito de Bering. A habilidade do polegar, a visão binocular, o poder de imaginação e o desenvolvimento da linguagem foram determinantes para o término da sua vida nômade de caçador, pescador e coletor de frutos. Há mais de dez mil anos, na Mesopotânia, iniciavam-se a agricultura de grãos e a criação de animais domésticos, bem como o uso da palavra escrita para transmitir às gerações seguintes conhecimentos acumulados a partir de experiências vivenciadas no seu habitat natural relacionados à cultura religiosa, humanística e tecnológica. Há 12.000 anos, apareceria a primeira colonização Homo sapiens sapiens do homem brasileiro em São Raimundo Nonato (PI), Lagoa Santa (MG) e Paranapanema (SP); somente há 3.500 anos, as religiões monoteístas mais importantes: Judaismo, Taoismo e Budismo 2.

Segundo Gilberto Freyre, no período de escravidão de índios e africanos, ficou enaltecida a miscigenação racial no período colonial (vide Casa Grande e Senzala) que funcionou como elemento equalizador, haja vista a atual predominância do mestiço (pardo) na composição da raça brasileira: “Pela hibridização, o português multiplicou-se em vigorosa e dúctil população mestiça, mais adaptável que ele ao clima tropical” 1. Infelizmente, os ex-escravos não tiveram os mesmos estímulos e os financiamentos facilitados ao migrante branco europeu no Império e na velha República, o que contribuiu para sua marginalização social. A população negra no Brasil continua sendo a mais pobre, a mais analfabeta, a mais desempregada, a mais “sem terra”, a mais “sem casa” e a menos graduada em função da discriminação racial ou falta de uma política de estímulo governamental ainda no século XXI. Ao lado das diferenças sócio-econômicas, o panorama racial e étnico no Brasil oficial também continua a mostrar defasagem no atendimento à saúde da comunidade negra e mestiça.

 

HÁ DIFERENÇAS RACIAIS?

Na natureza, as raças provêm da mesma espécie com determinadas características e adaptadas a ambientes diferentes, mas que raramente cruzariam entre si. Segundo Gilberto Freire, na dinâmica demográfica brasileira predominou o cruzamento e a miscigenação entre o colonizador português dominante, o índio e o escravo (caboclo, mulato, mameluco, cafuzo etc.), resultando numa plasticidade social incomum a outros colonizadores europeus 1. Dados atuais do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE) apontam para o “embranquecimento” da população do Brasil desde a época da colonização, devido à mistura de gens nos cruzamentos do colonizador. Infelizmente, “o reconhecido caráter social alegre e expansivo do mulato brasileiro” não foi acompanhado pela diminuição da secular desigualdade sócio-econômica com o branco 1.

Raça é uma variável demográfica com potencialidade de modificar o efeito final do medicamento (idiossincrasia) 6-8. Todas as variáveis determinantes da quantificação do efeito final do anestésico e seus adjuvantes estão diretamente relacionadas com a tétrade da farmacologia clínica: Médico, Droga, Paciente e Ambiente. Este aspecto multifatorial interveniente explica as “habituais” diferenças na resposta final de um medicamento, apesar da utilização criteriosa de posologia determinada nos compêndios farmacológicos. Em função da curva normal estatística (Gauss), esta variabilidade terapêutica fica evidente no estabelecimento das doses efetivas (DE) em função da presença minoritária de pacientes hipoérgicos com menor suscetibilidade ao fármaco e dos hiperérgicos em que a maior eficácia pode se acompanhar de mais efeitos colaterais 6. Desde a mudança adaptativa da vida animal de marítima para terrestre, há quatrocentos milhões de anos (Siluriano) até nossos dias, o fator étnico tem sido determinante da idiossincrasia farmacológica. O domínio do Primata hominídeo na superfície do planeta (Pleistoceno), como seu maior predador durante os últimos 60.000 séculos, deveu-se em parte a funções biológicas não periódicas e caóticas decisivas, em especial ao exclusivo poder de imaginação. A existência de diferenças raciais nas populações geograficamente dominantes: amarela (mongolóide), branca (caucasóide) e negra (negróide) não pode apenas se restringir à cor da pele (fenótipo) ou às diferenças sócio-econômica-culturais. Adaptações tissulares sutis do meio interno (genótipo) como enzimas, membranas, canais iônticos e receptores podem estar diretamente relacionadas com alterações bioquímicas, biofísicas e fisiológicas modificadoras da cinética e a farmacodinâmica da droga, com potencial alteração no efeito final observado no paciente (fenótipo) 2-6. Embora a cor da pele não deva servir como fonte de segregação ou discriminação racial no convívio social dos povos, não é menos verdade que a cútis possa ser indicativa de herança de uma predisposição genética capaz de antecipar potencial modificação no efeito final dos agentes anestésicos ou adjuvantes e não apenas dificultar a difusão do creme anestésico EMLA na sua aplicação epidérmica. Todos reconhecem que o paciente responde diferente e individualmente à posologia-padrão usada como ponto referencial: pode predominar efeitos tóxicos em alguns pacientes ou mesmo falhar na obtenção do efeito em outros 3-6. A individualização do medicamento continua a ser meta primordial a ser perseguida pela farmacogenética, pela moderna terapêutica e pela Anestesiologia.

Na farmacologia clássica, além do fator racial ou populacional, vários fatores demográficos, fisiológicos e patológicos ligados ao paciente podem reconhecidamente modificar a potência ou toxicidade dos anestésicos e seus adjuvantes. Alguns exemplos são clássicos: idade avançada versus maior profundidade anestésica; sexo feminino versus maior efeito hipnótico benzodiazepínico; gravidez versus maior toxicidade da anestesia espinhal; obesidade versus risco de sobredosagem do opióide; maior altura versus nível de anestesia peridural; doenças cardíacas, pulmonares, renais, hepáticas versus farmacocinética e farmacodinâmica das drogas vasoativas; status econômico versus qualidade da monitorização anestésica. A variável étnica interveniente, seja a raça como tal, seja apenas uma população geograficamente determinada, tem sido objeto de vários estudos em função de sua potencial capacidade de poder influir no efeito de diversos fármacos. Estas modificações podem ser farmacocinéticas (metabolismo, teor hídrico, tipo de musculatura, polimorfismo enzimático etc.) e farmacodinâmicas (modificação tissular, qualidade neuro-humoral, equilíbrio hemodinâmico, teor de melanina etc.). O controle dessas alterações é indispensável, pois a farmacogenética assegura que posologia habitual deva servir apenas como ponto de referência na otimização do efeito medicamentoso pretendido e minimização dos efeitos colaterais correlatos 6-10.

Diferentemente da colonização portuguesa na África, foi por demais relevante o papel histórico da miscigenação na colonização portuguesa no Brasil, segundo as etnias dominantes: o branco, o índio e o negro. Apesar da diversidade do conceito de raça e a polêmica decorrente do seu estudo sócio-econômico-cultural, o critério do último levantamento oficial do IBGE foi subdividi-la em: branca, parda, preta, amarela e indígena. Segundo Gilberto Freire, a cultura, a religião e a cozinha negra impregnaram a alma brasileira. “Todo brasileiro traz na alma, quando não na alma e no corpo, a sombra, ou pelo menos a pinta, do indígena e do negro” 1. Embora ainda haja discriminação racial no Brasil, a historicidade e atual estratificação social nunca admitiria a segregação ou alienação da população negra, em que pese o atual negativo diferencial sócio-econômico-cultural.

Este trabalho objetiva revisar a eventual influência da variável raça ou diferença étnica no efeito final do medicamento, especialmente na população negra ou afrodescendente (40% da população brasileira). Há evidências científicas de que a população negra da África ou das Américas apresenta respostas diferenciadas a medicamentos utilizados pelo paciente na período peri-anestésico. No entanto, essas discretas diferenças podem modificar a fisiopatologia e o efeito final de medicamentos na população negra: conhecê-las, discuti-las e estudá-las cientificamente é um dos objetivos desta revisão na busca de uma melhor adequação da terapêutica anestesiológica do ponto de vista étnico e técnico.

 

DOENÇAS MAIS PECULIARES À POPULAÇÃO NEGRA

A hipótese de origem única e africana para a espécie humana explicaria parcialmente o polimorfismo enzimático genético adaptativo. Alelos são capazes de modificar o metabolismo de alguns medicamentos (farmacocinética) com modificação do efeito final 11. O conhecimento de doenças mais freqüentes na população negra e da eventual toxicidade diferenciada a medicamentos ganha mais importância médica nos Estados onde foi mais constante o tráfico e abuso da mão-de-obra escrava: RJ, BA, MG, PE, SP e RS 1,2. Se, por um lado, a menor atividade oxidativa da aldeído desidrogenase torna o negro americano e o índio bastante suscetíveis aos efeitos do álcool, por outro lado, menos colinesterase atípica reduz a incidência de apnéia prolongada após a administração de succinilcolina na população negra e, principalmente, na amarela. Em relação à farmacodinâmica, um bom exemplo é a pouca eficácia dos anti-hipertensivos inibidores da enzima de conversão da angiotensina I (IECA), antagonistas do receptores AT1 e b-bloqueadores no negro americano, caribenho e brasileiro hipertenso, sobretudo no mais idoso 14,15. Modificações neurohumorais provocadas pela seleção natural durante o transporte desumano nos navios negreiros asseguraram a sobrevivência apenas dos negros capazes de reter sódio e água em função dos baixos níveis de renina e do sistema calicreína-bradicinina, facilitando a ação da vasopressina. No negro americano hipertenso, há menor atividade anti-hipertensiva do captopril, losartan ou metroprolol (redutores de renina), inclusive os IECA provocam maior aparecimento de efeitos colaterais, como tosse e angioedema intenso 16.

Algumas doenças degenerativas, carenciais e infecto-contagiosas são ainda mais freqüentes na raça negra do ponto de vista estatístico (Quadro I). A análise dos dados coletados revela a complexidade do processo nosológico, bem como a imbricação de fatores genéticos, clínicos e sócio-econômicos. A fisiopatologia pode estar modificada pela dicotomia hereditariedade (nature) e ambiente (nurture). Baixa densitometria óssea e maior incidência de osteoporose (fenótipo) no preto idoso pode estar relacionado com a melanina, dificultando a captação da radiação solar, menor ingesta de vitamina D e disfunção paratireoidiana, como também com a redução na ingesta de cálcio pela alta intolerância ao leite e derivados 1-3. Elevação plasmática da lipoproteína (a) favorece o aparecimento de aterosclerose e inibe a atividade do plasminogênio, o que facilita o aparecimento de trombose central ou periférica, sobretudo nos negros idosos, obesos, diabéticos e aqueles com baixos níveis de renina 16.

Levantamento estatístico dos anos 90 aponta para maior incidência de recém-nascido (RN) de baixo peso (< 2,5 kg) entre mães negras americanas (13%) em relação à americana branca (5%) e até à negra africana (7%) 17-19. Além da variável raça, vários autores incluem como determinantes da gravidez de risco e de baixo peso do concepto, doença cardíaca materna, multiparidade, idade avançada, tabagismo, hipertensão arterial sistêmica (HAS), pré-eclâmpsia e, principalmente, o grau de pobreza materna com seus desdobramentos alimentares, educativos e sócio-econômicos. 20,21.

Doenças infecciosas graves como tuberculose e AIDS (SIDA) têm na sua instalação e manutenção, a participação do fator “miserite” carencial, afetando seu sistema imunológico, bem como falhas constantes na distribuição oficial gratuita de medicamentos aos portadores crônicos. Além dos diversos fatores clínicos e econômicos desfavoráveis, há diferenças “étnicas” no atendimento ao paciente crônico devido a fatores socioculturais e à má qualidade do atendimento médico dispensado, privado e, sobretudo, oficial 12,13. Nem todos os obstáculos são a priori contornáveis, mas a ética e atitude de bom senso podem contribuir para minimizar os vieses raciais inconscientes e reduzir as disparidades do atendimento médico Finalmente, urge um programa educativo de melhoria no atendimento de urgência médica ao negro, ao mestiço e outras minorias que sejam portadoras de doenças degenerativas e infecciosas, ou então, no atendimento anestesiológico-cirúrgico 3.

Segundo Kotchen e Becker, o negro idoso americano e caribenho é quem mais sofre de doença cardíaca, renal e derrame cerebral apesar do progresso no atendimento médico 22. No entanto, é difícil generalizar e entender as diferenças populacionais e raciais, pois a abordagem étnica envolve complexas discussões educacionais, culturais, sócio-econômicas e de estilo de vida. A maior fatalidade do ataque cardíaco no negro idoso seria devido não só ao genótipo, mas também ao difícil e lento acesso ao médico ou limitação do plano de saúde. Fatores sócio-econômicos desfavoráveis estão diretamente relacionados com condições de saúde precárias como maior incidência de recém-nascidos de baixo peso da mãe negra. A linha de pobreza não somente justificaria a maior incidência de doenças e má qualidade de vida do negro, mas também a maior demora no atendimento médico de urgência às vítimas negras do infarto agudo do miocárdio e de derrame cerebral 13. Deveria ser prioridade dos programas governamentais superar as diferenças nos cuidados à saúde do negro e do mestiço que têm ancestrais europeus e indígenas através de Medicina preventiva e curativa; habitação digna; educação adequada; trabalho honrado e melhoria social.

 

SISTEMAS ORGÂNICOS, PATOLOGIAS E ATO ANESTÉSICO

I) Sistemas Tegumentar, Ocular e Osteo-Muscular

A melanina, pigmento derivado da tirosina alimentar, é considerada como a melhor proteção da epiderme e derme contra o excessivo calor tropical, protegendo as glândulas sudoríporas contra a radiação UVA e B, pois a sudorese ajuda no reequilibro térmico. A cútis do negro apresenta menor susceptibilidade ao efeito de substâncias irritantes ou alergia ao látex, comuns nas dermatites de contato do pessoal paramédico 23,24.

O excesso de melanina na íris na musculatura radial e circular dificulta a ação de drogas midriátricas, como as antimuscarínicas (atropina) e a-adrenérgicas (fenilefrina e efedrina) 25,26. O excesso de pigmentação da íris afeta o sistema trabecular e dificulta a drenagem do humor aquoso, determinando maior incidência de glaucoma (1:8) em relação ao branco (1:50). Além da facilidade de reter sódio e água (baixa renina), o negro ostenta uma maior resposta de regeneração tissular tipo-quelóide pós-trabeculetomia, devido à elevada presença de fatores de crescimento celular (citocinas) para os fibroblastos, o que justificaria o menor êxito na cirurgia corretiva de glaucoma na população negra 26-28.

Ama e col. detectaram características especiais na musculatura esquelética de negro (mais fibras IIa) em relação a brancos sedentários (mais fibras Ia): a fibra IIa apresenta maior atividade metabólica (40%) por fosforilação oxidativa e glicólise, o que facilitaria a atividade esportiva do negro 29,30. Ainda não há estudo definitivo sobre diferença racial sobre incidência de tremores ou atividade dos bloqueadores neuromusculares.

Implicação Anestésica: A melanina é mais uma barreira à difusão epidérmica da mistura eutética de anestésico local tópico, justificando aumento na latência da analgesia tópica na pele negra com a mistura lidocaína e prilocaína a 5%. Cuidado deve ser tomado no uso de drogas que facilitariam a crise de glaucoma, como anti-espasmódicos atropínicos, benzodiapínicos, anti-histamínicos, nitritos, antidepressivos tricíclicos ou seletivos da serotonina.

II) Diabetes tipo II e Obesidade

Índices de massa corporal, de teor lipídico, de distribuição da gordura visceral representam fatores de risco à saúde nos diversos grupos étnicos 31. Embora haja dificuldade em se estabelecer metodologia adequada para detectar diferenças étnicas quanto à composição da gordura corporal, foram observadas diferenças metabólicas entre negros e brancos americanos, sobretudo naqueles acima de 50 anos: maior atividade lipolítica da adrenalina (b3) e maior liberação de heparina pela lipoproteinalipase no branco. No entanto, há consenso de que índices de massa corporal, de distribuição de gordura, e a quantidade real de gordura visceral representam fatores de risco da saúde nos diversos grupos étnicos. Embora não haja diferença na distribuição de gordura em relação às demais raças, foram observadas diferenças metabólicas entre os negros americanos e os brancos caucasóides, sobretudo naqueles acima de 50 anos: maior atividade lipolítica da adrenalina (b3) e maior liberação de heparina pela lipoproteinalipase 32. As seis gerações negras, desde a mudança de uma agricultura de subsistência na África para a vida de escravidão nas Américas, culminaram na mudança dietética marcada pelo excesso de gordura animal. A dieta hipercalórica e preferencialmente gordurosa muito tem contribuído para a predominância de obesidade, arteriosclerose e hipertensão arterial na população negra adulta nos EEUU. O desequilíbrio energético determinante de obesidade e do diabetes tipo II é muito influenciado por fatores sócio-econômicos e não apenas por simples variação étnica/genética 33. Mudança de vida rural para a urbana, várias gerações de casamentos intra-étnicos desde a escravidão e os hábitos alimentares arraigados no negro americano acima de 45 anos, explicaria a maior incidência de diabetes em relação ao branco na mesma faixa etária. Embora não haja diferença racial na sensibilidade à insulina, o negro americano apresenta maior tolerância à glicose do que o africano ou o caucasiano 33,34.

Implicação Anestésica: A maior incidência de obesidade e diabetes no negro não muda a conduta anestésica padrão utilizada em portadores de endocrinopatia, diabetes mellitus e obesidade mórbida.

III) Sistema Vascular

A HAS é uma doença poligênica em cuja prevalência participam fatores étnicos, dietéticos e sócio-econômicos. Resposta hemodinâmica anormal e polimórfica aos estímulos estressantes ambientais explica a maior prevalência de HAS de forma mais severa e com propensão a lesões em órgãos-alvo no negro americano 11,12. Os estudos genômicos sobre o polimorfismo dos nucleotídios apontam para potenciais alvos - loci genéticos - relacionados ao diagnóstico de HAS. Na análise cladgênica de especiação, uma variedade de genes candidatos que podem contribuir na elevação tencional como os sistemas catecolaminérgico, renina-angiotensina-aldosterona e calicreína renais, NO-sintase, canal de sódio, metabolismo lipoprotéico, hormônios e taquicininas 2,11,12,22,35,36. Vários fatores funcionam como substanciais fenótipos que intermediam o desenvolvimento patogênico da HAS na microcirculação: ingesta de sal e comida gordurosa; história familiar de hipertensão arterial, diabetes tipo II e obesidade 36,37.

Na avaliação étnica da HAS persiste um paradoxo histórico: prevalência de hipertensão arterial entre os negros nas Américas e no Caribe em relação ao nível tencional relativamente baixo dos negros africanos subsaarianos. Na tragédia da escravidão negra, os escravos eram trazidos para as Américas em navios negreiros em condições alimentares de higiene cruéis e desumanas, ou seja, a “pão e água” em porões sujos e pestilentos. A alta mortalidade nos três meses de viagem pelo Atlântico promoveu uma “seleção natural”: mais sobreviveram aqueles cujo organismo tinha sido mais competente em reter sódio e água, isto é, com baixo nível de renina ! No translado intercontinental, o “gene africano” fornecera ao escravo melhor condição de termorregulação diante do calor excessivo dos trópicos. Por milhares de gerações, sua maior capacidade de reter água extracelular ao lado da generosa presença epidérmica de melanina protegeu-o da radiação ultravioleta de sol 3,10,11. Infelizmente, o polimorfismo da enzima de conversão da angiotensina I passou a influenciar na maior incidência de níveis tencionais elevados nos descendentes negros americanos e caribenhos. Além disso, os africanos escravizados saíram de uma dieta rica em fibras fornecida por uma agricultura equatoriana de subsistência para uma alimentação excessivamente gordurosa e hipercalórica, base da maior incidência de obesidade e doenças vasculares arterioscleróticas no miocárdio, cérebro e rins 2,3,11,13,22,35-37.

Vários autores atribuem a predominância de fatores orgânicos e genéticos como determinantes da forma mais grave de HAS do idoso negro em relação à população branca. Segundo Dustan, citocinas e outros fatores de crescimento afetariam as fibras do músculo liso com aumento de fibroblastos, favorecendo o aparecimento de tecido tipo-quelóide não retrátil, similar ao que ocorre freqüentemente na cicatrização de lesões da pele negra 28. Fatores de crescimento tissular desempenham um fator chave na patogênese de aterosclerose e HAS com alta prevalência de complicações associadas como derrame cerebral e insuficiência renal 3,10,38. A atenuada redução noturna da pressão arterial no negro hipertenso contribuiria para hipertrofia cardíaca, hiperefiltração glomerular e retenção de sódio 22. Segundo Becker, a sobrevivência da parada cardíaca através de manobras clássicas do ABCD de reanimação cardiorrespiratória seria de 0,8% no negro americano contra 2,6% na população branca 36.

Atualmente, existe consenso de que o conjunto de fatores, genéticos e ambientais, eleva o risco de alterações vasculares responsáveis por HAS mais grave, derrame cerebral, insuficiência cardíaca e renal. Podem-se destacar fatores permissivos na convivência social da população negra americana: vida urbana tensa induzindo à criminalidade, consumo de drogas e incremento de AIDS; ingesta excessiva de sal com menor excreção renal de sódio (baixo nível de renina); obesidade por abuso de gordura saturada animal, elevando o nível de LDL; “diabesidade” por aumento da resistência à insulina no grande obeso com aumento da gliconeogênese hepática com hiperglicemia (diabetes mellitus tipo II); elevado consumo de álcool e dificuldade de abandonar o tabagismo; insuficiência renal por alteração microvascular e retenção de sódio; menor ingesta de leite por intolerância à lactase, facilitando a osteoporose precoce; nível de pobreza, dificultando a compra de alimentos adequados: peixe, fruta, carne magra, verduras 3,11,13,19,26.

O fenótipo vascular favorecendo a HAS mais grave no negro pode ser melhor compreendido através da avaliação farmacológica de substâncias vasoativas na microcirculação. O efeito vasodilatador atenuado do isoproterenol (agonista b2), sobretudo no negro hipertenso, inclusive com facilitação da vasoconstrição noradrenérgica, fala a favor de polimorfismo racial no receptor adrenérgico b que pode contribuir na fisiopatologia da insuficiência cardíaca 39-43.Além de mecanismos não adrenérgicos (renina reduzida, hipernatremia, vasopressina etc.), o aumento da reatividade simpática no negro americano contribui para o desenvolvimento da HAS. Observa-se também menor diminuição da pressão arterial do negro (10%) em relação à população branca hipertensa (20%) no uso clínico da clonidina (agonista a2), ao lado de maior intolerância clínica 43. Na população negra normotensa, a atividade vasodilatadora é atenuada na membrana vascular por redução de mecanismos dilatadores envolvendo o AMPc em resposta ao agonista b2 44,45. Hiperemia reativa no negro envolve mecanismos complexos através de mediadores como prostaciclina e adenosina na vasodilatação simpática, incluindo a redução do efeito vasodilatador do NO no músculo liso. A reatividade diferenciada ao estresse pode contribuir para diferenças raciais na etiopatogenia, prevalência e complicações da HAS 46,47.

Diferente do hipertenso caucasiano, o negro hipertenso com insuficiência cardíaca congestiva apresenta menor resposta ao anti-hipertensivo inibidor da enzima de conversão de angiotensina I (IECA ), como captopril e enalapril, antagonistas do receptor AT1 e b bloqueadores 13,14,22,47-51. A diminuição anormal da calicreína urinária no negro hipertenso torna-o mais sensível ao aumento de bradicinina induzido pelo IECA: a diminuição da angiotensina II se acompanha do aumento da bradicinina (menor degradação), o que torna mais freqüente ocorrência de tosse e os episódios de angioedema 52,53.

O hipertenso com insuficiência cardíaca de diferentes raças responde favoravelmente à administração do bloqueador a e b como o carvedilol, podendo ser associado ou não a antagonistas de canais lentos de cálcio ou a uma terapêutica diurética 3,54,55. O alelo polimorfo T do gen C825T do unidade b3 da proteína G facilita a excreção renal de Na+/H+ em resposta à manoterapia com diurético benzotiazídico em negros hipertensos com baixo nível de renina 38,39. O manejo farmacológico adequado da HAS deve levar em conta as diferenças raciais em sua fisiopatologia. Os benzotiazídicos natriuréticos e antagonistas de canais de cálcio são exemplo de uma boa associação no tratamento de HAS na população negra. Enquanto os diuréticos e os antagonistas de cálcio constituem a primeira linha terapêutica, os bloqueadores b e os IECA são menos efetivos em reduzir os níveis tencionais nos paciente negros com baixo nível de renina 38,39.

Implicação Anestésica: Potenciais diferenças raciais na etiopatogenia da HAS e na adequação do tratamento farmacológico acentuam a importância do seu conhecimento farmacológico no sentido de melhorar a abordagem pré-anestésica do paciente hipertenso e manter a sua estabilidade autonômica transoperatória.

IV) Sistema Nervoso Central

Monitorizando o nível anestésico com o BIS, Ortolani e col. detectaram diferença racial na anestesia venosa do remifentanil associado ao propofol: maior sensibilidade e mais lenta recuperação do negro. Cessada a infusão, o paciente negro levou 16 minutos para abrir os olhos e 14 minutos para atender a comando verbal contra 10 e 9 minutos do branco, respectivamente 55.

Dor aguda, quando analisada pela escala analógica visual no pós-operatório de exodontia do 3º molar, foi menor no branco do que no paciente preto. Também na dor crônica, o paciente preto sofre mais do que o branco, embora demore na procura da ajuda médica 56,57. A deficiência da desidrogenase torna o negro mais sensível ao etanol 16. Também o negro mostra dificuldade em largar o vício do cigarro: há aumento na atividade da nicotina pela demora em se eliminar seu metabólito ativo: conitina 58.

Apesar da maior prevalência de negros esquizofrênicos com sintomatologia positiva em relação à população branca inglesa 59, o grande diferencial interracial com viés anestesiológico encontra-se nos distúrbios “neurovasculares”: a taxa de incidência e acidente vascular cerebral (AVC) no branco idoso americano é menor do que no negro (3ª causa de morte). As diferenças raciais de maior susceptibilidade podem ser inatas pela presença de HAS, diabetes tipo II, obesidade, tabagismo e elevado nível de liproteína (a), mas também podem funcionar em conjunto com o estado sócio-econômico desfavorável e a baixa qualidade de vida da população negra idosa. Ao lado da maior propensão ao AVC, o paciente negro é menos sensível ao t-PA (ativador do plasminogênio) no tratamento trombolítico 60.

Implicação Anestésica: Há necessidade de se valorizar o fator racial no controle da profundidade anestésica do remifentanil associado ao propofol, sobretudo na anestesia venosa por infusão contínua e no também tratamento álgico agudo ou crônico. O controle medicamentoso hemodinâmico e da crase sangüínea no negro idoso é importante para o êxito do ato anestésico-cirúrgico.

V) Sistema Renal

Evidências ambientais e genéticas - baixa renina e retenção de sal - são fatores determinantes ligados à etnia do negro que justificariam a alta prevalência de falência renal 3,22,61. Maior resposta noradrenérgica à nível renal com ausência de queda tencional noturna podem contribuir para o estado de hiperfiltração glomerular: estágio final de disfunção renal no negro hipertenso não tratado corretamente 22.

A terapêutica anti-hipertensiva inadequada é o achado mais comum na história clínica do negro nefropata, candidato à transplante renal. A taxa mais alta de rejeição do rim transplantado no receptor negro está mais relacionada à procura tardia do atendimento médico e à não aderência à terapêutica anti-rejeição 60-63.

Implicação Anestésica: O controle laboratorial da função renal e vascular é indispensável para levar a anestesia a bom termo no negro nefropata.

VI) Sistema Respiratório

A asma é mais severa na criança negra, inclusive com aumento de IgE (60U vs 27 da branca) e redução do volume pulmonar (FEV1 75% versus 99 da branca), justificando a maior prevalência e severidade. A pior situação econômica não impede que a criança negra cuide-se mais da asma do que a caucasiana, embora faça menor uso de medicação antiinflamatória e necessite mais de hospitalização 64,65. Há diferenças raciais em relação ao hábito de fumar, pois os negros têm maior dificuldade de abandonar o tabagismo devido aos níveis mais elevados de conitina (aumento da meia-vida) por redução da depuração, inclusive com aumento nos riscos de doença pulmonar concomitante 58. A isoenzima CYP2D6 ativa metabólitos rocarcinogênicos no fumo o que pode justificar alta incidência de câncer pulmonar em negros que se comportam como metabolizadores lentos 66. Bach e col. também detectaram na população negra maior incidência do grave câncer pulmonar small cells sem que tenham se decidido a submeter-se à cirurgia pulmonar precoce 66.

Implicação Anestésica: Na medida do possível, devem-se afastar medicamentos anestésicos e adjuvantes da criança negra asmática que sejam potencialmente liberadores de histamina, como penicilina, atracúrio, mivacúrio, d-tubocurarina, dextran, AAS, diclofenaco, protamina, entre outros.

VII - Polimorfismo Enzimático

A escolha de uma droga pode ser influenciada pelo estado genético do paciente, pois a variação de gens específicos pode tornar uma droga mais ou menos efetiva ou tóxica. Na década de 50, o polimorfismo da N-acetiltransferase responsável pelo aparecimento precoce ou tardio de polineurite no uso do tuberculostático -isoniazida- mostrou uma fascinante distribuição global: populações próximas ao Equador eram acetiladoras lentas (brancos e negros) e o maior percentual de acetilador rápido foi encontrado entre Esquimós 8. A variabilidade nos parâmetros farmacocinéticos relacionados a metabolismo enzimático (constante de Michaelis e a taxa de eliminação) ou o polimorfismo de receptor (farmacodinâmica) são determinantes da duração e intensidade de efeito de uma droga 7-9. Assim, a maior toxicidade dos IECA (enalapril, captopril, enalapril etc.) no hipertenso negro pode ser decorrente de menor nível de renina e aumento de bradicinina ao lado de um metabolismo mais pobre 7,8,37,38:

1. Glicose-6-fosfato desidrogensase (G6PD) é essencial para reações de redução que mantêm a integridade da membrana da hemácia. Sua deficiência representa a mais comum enzimopatia que afeta milhões de negros (10%). A ingestão de drogas oxidantes (cloroquina, primaquina, sulfonamidas, ácido acetil-salicílico, probenecide, nitrofuranos e vitamina K) aumenta o risco de sua principal complicação clínica: anemia hemolítica 2,67-70.

2. Deficiência da desidrogenase NADH-dependente aumenta a sensibilidade ao álcool na população amarela, negra e descendentes, exagerando a ressaca aldeídica 70.

3. Potencial aumento da hepatotoxicidade do paracetamol pode ser decorrente de menor metabolismo (ligação a glicuronídeo, sulfatação) do paracetamol no negro. A eliminação de seu conjugado mercaptohipúrico é maior no branco (9,3%) do que na população negra (4,2%) 71,77.

4. A superfamília das isoenzimas do citocromo P450 é constituída de 14 famílias e as 20 subfamílias de hemoproteínas que catalisam metabolismo oxidativo - fase I - de xenobióticos (drogas, solventes, corantes e poluentes) e substâncias endógenas (esteróides, prostaglandinas, monoaminas e retinóides) no Homo sapiens 72-77. As reações de epoxidação, N-dealquilação, O-dealquilação, S-oxidação e hidroxilação podem variar em função de dieta, jejum e uso concomitante de drogas que podem atuar como indutores ou inibidores enzimáticos. O polimorfismo genético divide a população em metabolizadores lentos ou pobres (homozigotos autossomal recessivos) e rápidos ou intensivos (alelo homozigoto ou heterozigoto dominante):

4.1. Isoenzima CYP2D6 (cromossomo 22) - Negros americanos, alguns brancos (7%) e raros asiáticos (< 1%) são metabolizadores lentos, o que implica diferentes concentrações e respostas em relação opióides, tramadol, bloqueadores b, antidepressivos tricíclicos e seletivos, neuroléptico, ondansetron e antidisrítmicos (flecainide, encainide, esparteina e lidocaína). Redução do metabolismo do alelo CYP2D6 no negro pode representar um risco adicional no uso destes medicamentos nas doses habituais na pré-anestesia por aumento do cardiodepressão b-bloqueador (propranolol, metoprolol, esmolol etc.), do efeito atropínico e arritmogênico de antidepressivos tricíclicos ou seletivos (imipramina, desipramina, fluoxetina etc.). Por outro lado, a codeína (prodroga) teria menor efeito analgésico na população negra em função da sua lenta demetilação na isoenzima CYP2D6 para morfina (sua forma ativa) Esta isoenzima não é facilmente induzível por agentes farmacológicos (rifampicina? dexametasona?), mas pode ser inibida no uso concomitante de drogas como cimetidina, cocaína, amiodarona, haloperidol. metadona, ritonavir, moclobemida, celecoxib e quinidina. Estes inibidores enzimáticos tornam o usuário um metabolizador lento, sobretudo na raça negra com evidente aumento de toxicidade dos agentes farmacológicos que são substratos da isoenzima ou, ainda, neutralizariam a codeína no tratamento da dor 72.

4.2. Isoenzima CYP2C19 (cromossomo 10) - Asiáticos (20% - 30%), brancos (2% - 5%), negros americanos (19%) e africanos (8%) são metabolizadores lentos de benzodiazepínicos, antiepilépticos, omeprazol, antidepressivos tricíclicos e seletivos. Alguns são indutores enzimáticos: rifampicina e norentindrone. Inibidores enzimáticos da 2C19: cimetidina, cetoconazol, indometacina, fluoxetina, omeprazol. O uso concomitante de inibidores enzimáticos na população com genótipo normal determina a necessidade de reduzir dose hipnótica de benzodiazepínico para minimizar a toxicidade, ao contrário do que ocorreria no uso concomitante do indutor 72.

Implicação Anestésica: Em pacientes com baixa taxa oxidativa hepática em isoenzimas do citocromo P450 é indispensável o uso cauteloso de inibidores enzimáticos como a cimetidina (antihistaminíco H2).

 

CONCLUSÃO

Há diferenças raciais na incidência e prognósticos de coronariopatias, AVC, diabetes, HAS, nefropatias e dependência química que podem estar relacionados à herança de alelos recessivos ou dominantes, mas também relacionadas a fatores sócio-econômicos que podem afetar o bom andamento do ato anestésico 3,4,12,28,58-60. O médico pode contribuir para minimizar eventuais disparidades no atendimento hospitalar do paciente negro e também adquirir o conhecimento técnico sobre farmacogenética que permita tratamento mais adequado e atualizado frente ao viés da diferença racial 12,28,68. A prática terapêutica mostra diferenças raciais e étnicas nas respostas a vários fármacos, refletindo diferenças genéticas, ambientais, culturais e dietéticas na patogenia de várias doenças (Quadro I). No quadro II, modificações ligadas a alelos recessivos e dominantes demonstram a existência de diferenças raciais em relação ao efeito de vários medicamentos anestésicos e seus adjuvantes cuja padronização nosológica é importante na estabilidade hemodinâmica da anestesia na população negra. As diferenças genéticas entre grupos étnicos podem refletir diferenças na distribuição e na freqüência de traços polimórficos de receptores farmacológicos ou das enzimas que ajudam (indutoras) ou dificultam (inibidoras) o metabolismo 77. Diferenças étnicas apontam para a necessidade de revalidação dos processos de seleção de voluntários para testes farmacológicos nas várias fases do desenvolvimento de drogas anestésicas ou adjuvantes, como também na análise de dados demográficos da pesquisa pré-clínica e clínica. Faz-se necessário testar outros grupos populacionais e não apenas grupos predominantemente brancos da Europa e das Américas em função da comprovada variação étnica em relação ao efeito farmacológico. O desenvolvimento de várias drogas potencialmente efetivas em outras populações pode ter sido abandonado em função do traço genético com baixa taxa de responsividade, ou então, por aparecimento de muitos efeitos indesejáveis ainda nos primeiros estágios do estudos farmacológicos em determinado grupo étnico.

Não se deve considerar o incremento da farmacogenética como uma catástrofe, mas como um passo imprescindível na instituição de uma terapêutica individualizada, realçando os benefícios e minimizando a sua toxicidade em função de determinantes genéticos relacionados a diferenças raciais. Certos grupos de alelos podem refletir uma origem geográfica em relação à susceptibilidade à doença, tipo de sangue, cor de pele e também manifestações fenotípicas farmacológicas. Finalmente, no atendimento humanizado do paciente cirúrgico, o fenótipo - cor da pele - deverá apenas servir para orientação de melhoria técnica no atendimento anestésico-cirúrgico, pois, sendo historicamente descendentes diretos do Homo sapiens sapiens, todos fazemos parte da grande raça humana.

 

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Endereço para Correspondência
Dr. Nilton Bezerra do Vale
Av. Getúlio Vargas, 558/702, Petrópolis
59012-360 Natal, RN

Apresentado em 09 de abril de 2002
Aceito para publicação em 18 de julho de 2002

 

 

* Recebido do Departamento de Biofísica e Farmacologia do Centro de Biociências da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), Natal, RN