Xenônio: farmacologia e uso clínico

Xenón: farmacología y uso clínico

Xenon: pharmacology and clinical use

ARTIGO DE REVISÃO

Xenônio: farmacologia e uso clínico ^*

Xenon: pharmacology and clinical use

Xenón: farmacología y uso clínico

Florentino Fernandes Mendes, TSA^I; Marcos Emanuel Wortmann Gomes^II

^IAnestesiologista, Mestre em Farmacologia pela FFFCMPA, Chefe do Serviço de Anestesiologia da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre (ISCMPA)

^IIME₂ Serviço de Anestesiologia da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre (ISCMPA)

^{Endereço para Correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: O Xenônio é um gás incolor, inodoro, inerte, não irritante, não poluente, não explosivo, estável, com baixo coeficiente de solubilidade e com propriedades anestésicas. O objetivo desta revisão é mostrar alguns aspectos farmacológicos e o emprego clínico do xenônio em anestesia.

CONTEÚDO: O xenônio é um gás extremamente raro. Possui CAM de 0,63 a 0,71, CAM-acordado de 0,32 ± 5% e coeficiente de solubilidade sangue-gás de 0,14, resultando em indução anestésica rápida, agradável e bem tolerada, assim como recuperação 2 a 3 vezes mais rápida do que outros agentes. Possui efeitos analgésicos benéficos e mínimos efeitos cardiovasculares. Pode aumentar a resistência pulmonar e ocasionar o efeito do 2º gás, porém menos importante do que o N₂O. Determina um aumento do fluxo cerebral, pressão intracraniana e pressão de perfusão cerebral. O xenônio pode prevenir a estimulação da medula supra-renal.

CONCLUSÕES: As propriedades anestésicas do xenônio lhe conferem vantagens consideráveis em relação a outros agentes inalatórios para a utilização em anestesia. Entretanto, seu alto custo de produção torna-o proibitivo em relação às outras técnicas existentes. Estudos estão sendo realizados a fim de desenvolver um método mais econômico para utilização deste agente.

Unitermos: ANESTÉSICOS, Gasoso: xenônio

SUMMARY

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Xenon is a colorless, odorless, inert, non-irritating, non-pollutant, non-explosive, stable gas with low solubility coefficient and anesthetic properties. This review aimed at describing some pharmacological aspects and the clinical use of xenon in anesthesia.

CONTENTS: Xenon is an extremely rare gas with MAC of 0.63 to 0.71, MAC-awaken of 0.32 ± 5% and solubility coefficient of 0.14, providing fast, pleasant and well tolerated anesthetic induction, as well as 2 to 3 times faster recovery as compared to other agents. It has beneficial analgesic and minimal cardiovascular effects. Xenon may increase pulmonary resistance and produce the second gas effect, although not as important as N₂O. It increases brain flow, intra-cranial pressure and cerebral perfusion pressure. Xenon is able to prevent adrenal gland stimulation.

CONCLUSIONS: Xenon anesthetic properties grant it considerable advantages over other inhalational agents used in anesthesia. However, its high production costs make it prohibitive as compared to other existing techniques. New studies are being conducted with the aim of developing a more cost-effective method for using this gas.

Key Words: ANESTHETICS, Gaseous: xenon

RESUMEN

JUSTIFICATIVAS Y OBJETIVOS: El Xenón es un gas incoloro, inodoro, inerte, no irritante, no ensucia la atmósfera, no explosivo, estable, con bajo coeficiente de solubilidad y con propiedades anestésicas. El objetivo de esta revisión es mostrar algunos aspectos farmacológicos y el empleo clínico del xenón en anestesia.

CONTENIDO: El xenón es un gas extremamente raro. Posee CAM de 0,63 a 0,71, CAM-despierto de 0,32 ± 5% y coeficiente de solubilidad sangre-gas de 0,14, resultando en inducción anestésica rápida, agradable y bien tolerada, así como la recuperación es 2 a 3 veces más rápida que otros agentes. Posee efectos analgésicos benéficos y mínimos efectos cardiovasculares. Puede aumentar la resistencia pulmonar y ocasionar el efecto del 2º gas, no obstante, menos importante de que el N₂O. Determina un aumento del flujo cerebral, presión intracraniana y presión de perfusión cerebral. El xenón puede prevenir la estimulación de la médula supra-renal.

CONCLUSIONES: Las propiedades anestésicas del xenón le otorgan ventajas considerables en relación a otros agentes inhalatorios para la utilización en anestesia. Entretanto, su alto costeo de producción lo hace prohibitivo en relación a las otras técnicas existentes. Estudios están siendo realizados con la finalidad de desarrollar un método más económico para la utilización de este agente.

INTRODUÇÃO

O Xenônio é um gás incolor, inodoro, inerte, não irritante, não poluente, não explosivo, estável, com baixo coeficiente de solubilidade e com propriedades anestésicas ¹.

Em 1946, Lawrence e col. estudaram os efeitos da mistura de oxigênio e de xenônio no camundongo ². Em 1950, Stuart Cullen e Erwin Gross utilizaram o xenônio em dois pacientes ³. Em 1965, Eger e col. estabeleceram a concentração alveolar mínima (CAM) do xenônio ⁴.

O xenônio é um gás extremamente raro do grupo O da tabela periódica (gás nobre), isolado em 1898 pelos químicos britânicos William Ramsay e Morris Travels ⁵.

O xenônio natural é uma mistura de nove isótopos estáveis, dos quais os mais abundantes são: Xe 129 (26,44%), Xe 131 (21,18%), Xe 132 (26,89%) e Xe 134 (10,44%). A meia vida do Xe 129 é de 17 milhões de anos, sendo utilizado para determinar a idade de meteoros e meteoritos. É encontrado em pequenos traços na atmosfera terrestre na concentração de 0,0000086% ou uma parte em 10.000.000 por volume de ar seco. A terra contém 2000 vezes menos xenônio do que outros planetas do sistema solar. Uma sala com 50 m³ contém somente 4 ml de xenônio ⁶. Seu peso molecular é de 131, com uma densidade quatro vezes maior do que a do ar. Pode ser manufaturado através de destilação fracionada do ar líquido, e apresenta um grau de pureza de 99,995%. A fabricação mundial de xenônio é estimada em seis milhões de litros por ano ⁶, sendo um milhão utilizado em Medicina, a metade em anestesia. Estima-se um crescimento da produção de xenônio para dez milhões de litros por ano.

O xenônio é utilizado na fabricação de lâmpadas como as do estroboscópio, para flash de fotografias e pode ser um meio de propulsão para viagens espaciais de longa distância. Em Medicina, radioisótopos do xenônio são empregados para medir ventilação, em tomografia computadorizada, e para determinar o fluxo sangüíneo para os órgãos ¹.

O objetivo desta revisão é mostrar alguns aspectos farmacológicos e o emprego clínico do xenônio em anestesia.

CONCENTRAÇÃO ALVEOLAR MÍNIMA E SOLUBILIDADE

O xenônio tem uma concentração alveolar mínima (CAM) de 0,63 ^7,8 a 0,71 ¹, indicando maior potência quando comparado com o óxido nitroso (CAM de 1,04). A CAM acordado, definida como a concentração em que metade dos pacientes abrem os olhos em resposta ao comando verbal, é de 0,32 ± 5% ⁹. Ao contrário de outros anestésicos, o xenônio tem efeito mínimo no receptor GABA-A e, semelhantemente a cetamina, é um potente inibidor do receptor NMDA ⁹.

A interação do xenônio com o isoflurano ou com o sevoflurano é aditiva, quando medida pela CAM acordado, em contraste com a do N₂O, que apresenta um efeito infra-aditivo ¹⁰. Semelhante aos demais agentes anestésicos, existe variação da CAM inter-espécies ¹¹.

O coeficiente de solubilidade sangue-gás do xenônio é de 0,14, significativamente menor do que todos os agentes inalatórios usados em clínica ¹². Coeficiente menor (0,11) foi encontrado por outros investigadores ¹³.

INDUÇÃO E RECUPERAÇÃO ANESTÉSICAS

Quando a velocidade e a qualidade da indução inalatória, obtida com o xenônio, foi comparada com o sevoflurano, encontrou-se uma indução mais rápida e tranqüila com o uso do xenônio ^14,15. A recuperação da anestesia com xenônio é duas a três vezes mais rápida do que a obtida com a mistura de óxido nitroso e isoflurano ou óxido nitroso e sevoflurano em doses CAM equivalentes, o que é condizente com seu baixo coeficiente de solubilidade ¹. Este efeito parece ser independente do tempo de duração da anestesia ¹⁶. O xenônio é um gás inodoro e considerado limpo de efeitos ambientais. Seu baixo coeficiente de solubilidade deveria propiciar a indução mais rápida que todos os anestésicos inalatórios conhecidos ⁸. A indução inalatória com xenônio é agradável e bem tolerada pelos pacientes ¹⁷. Quando comparado com o sevoflurano, em doses CAM equivalentes, o tempo médio de indução foi significativamente menor com o xenônio, com maior estabilidade cardiovascular ⁸. A pré-oxigenação é necessária para eliminar o nitrogênio dos pulmões, do sistema respiratório e, parcialmente, do organismo ¹⁸. A indução pode ser feita com máscara facial, mas esta não é recomendada, devido à grande quantidade de xenônio perdida e também porque a desnitrogenação não é ótima. Acontece também aumento da perda de xenônio para o ambiente com o uso de máscara laríngea ¹⁹.

O baixo coeficiente de partição sangue-gás permite prever uma rápida recuperação da anestesia. Em ensaio clínico aleatório e encoberto, utilizaram-se doses CAM equivalentes de xenônio, de óxido nitroso e isoflurano e de óxido nitroso e sevoflurano. A recuperação no grupo xenônio foi duas a três vezes mais rápida ²⁰, independentemente do tempo de duração da anestesia ²¹.

A baixa concentração encontrada ao término da anestesia não reflete os estoques corporais do anestésico. Ao final da anestesia, pequenas quantidades de xenônio são eliminadas por um longo período de tempo, devido ao acúmulo que se verifica nos tecidos com baixa perfusão ²¹. Depois de um consumo de 8 e 14 litros, após 88 e 209 minutos de anestesia, respectivamente, somente 1,5 a 2 litros estavam presentes no circuito e dois litros, ou menos, foram eliminados durante os primeiros quinze minutos. Fuga do sistema, e estoques corporais remanescentes, provavelmente contribuíram para esta diferença ²². Após duas horas de eliminação, 22% do xenônio permaneciam no organismo. Destes, 12% foram medidos no interior do intestino e 6% no tecido adiposo da região cervical, indicando que a cinética de eliminação, após duas horas, permanece sendo influenciada pelas constantes de tempo do intestino e do tecido adiposo ²¹. O xenônio que retorna lentamente dos estoques corporais pode contribuir para diminuir as necessidades analgésicas pós-operatórias.

EFEITOS ANALGÉSICOS

Em doses de 0,3 CAM o efeito do xenônio é comparável ao do óxido nitroso. O limiar de dor, medido pelo algômetro de calor radiante, aumenta significativamente, mas não é diferente entre os dois agentes. A naloxona não tem efeito no aumento do limiar da dor, o que sugere que o efeito analgésico do xenônio não é mediado por receptor opióide ²³. O mesmo ocorre com antagonistas alfa-₂ ¹. Estudo mostra que ao administrar-se 1,3 CAM de anestésico geral inalatório, considerando que os valores de CAM do xenônio, do óxido nitroso e do sevoflurano são aditivos (1,3 CAM de sevoflurano versus 0,7 CAM de xenônio + 0,6 CAM de sevoflurano versus 1 CAM de xenônio + 0,3 CAM de sevoflurano versus 0,7 CAM de óxido nitroso + 0,6 CAM de sevoflurano), verificou-se que a pressão arterial e a freqüência cardíaca, medidas antes da indução da anestesia assim como antes e um minuto após a incisão, apresentaram alterações significativas no grupo 1,3 CAM de sevoflurano, quando comparado com os outros três grupos, o que sugere que o xenônio e o óxido nitroso têm efeitos analgésicos ²⁴. Em estudo prospectivo, aleatório e encoberto, verificou-se potência analgésica 1,5 vezes maior do xenônio quando comparado com o óxido nitroso ²⁵. Outros estudos têm confirmado a maior potência analgésica do xenônio ^26,27. Durante anestesias com xenônio a 70%, as necessidades do uso de fentanil diminuem. Após a incisão, somente 20% dos pacientes necessitaram fentanil para manter a pressão arterial dentro de limites de variação de 20% dos valores basais, verificados antes da incisão ⁸.

EFEITOS CARDIOVASCULARES

Durante estimulação cirúrgica, o xenônio apresenta mínimos efeitos cardiovasculares e preserva a contratilidade miocárdica ⁸. Usando-se ecocardiografia bidimensional, verificou-se que a performance do ventrículo esquerdo não é afetada ²⁸. O xenônio não sensibiliza o miocárdio aos efeitos das catecolaminas ⁶. Durante anestesia com xenônio, o débito cardíaco não se altera ou aumenta ²¹.

Em pacientes hígidos, a estabilidade hemodinâmica é mantida sem qualquer efeito adverso, e o xenônio pode ser utilizado em condições em que a estabilidade cardiovascular precisa ser mantida, como no tamponamento cardíaco ²⁹.

EFEITOS RESPIRATÓRIOS

Devido a sua alta densidade e viscosidade, o xenônio pode aumentar a resistência pulmonar ¹. Quando administrado juntamente com um anestésico volátil, a alta captação do xenônio no alvéolo leva ao efeito de concentração e ao efeito do segundo gás. Devido à baixa solubilidade, a significância desses efeitos durante a captação do xenônio é menos importante do que daqueles encontrados com o uso de óxido nitroso. É conhecido que uma abrupta interrupção da liberação do óxido nitroso pode levar a uma alta quantidade de óxido nitroso retornando aos pulmões. Isto pode produzir uma mistura hipóxica no alvéolo. O xenônio tem efeitos similares, mas menos intensos do que os encontrados com o uso de óxido nitroso ²¹. O efeito clínico na vasculatura pulmonar é mínimo ²⁹ e o xenônio preserva a transmissão neuromuscular e não afeta a contratilidade diafragmática ³⁰.

EFEITOS NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

Após quinze minutos do início da anestesia com xenônio ocorre um aumento do fluxo sangüíneo cerebral ²⁸. Em voluntários, expostos a diferentes concentrações de xenônio, encontrou-se, na maioria dos casos, aumento do fluxo medido na artéria cerebral média, por ultra-sonografia. Contudo, ocorreu redução do fluxo em alguns casos, o que sugere diferentes respostas das estruturas piais. O aumento do fluxo acompanhou-se de diminuição da pulsatilidade na onda do Doppler, sugerindo que o xenônio causa vasodilatação nos pequenos vasos de resistência ³¹.

Alterações eletroencefalográficas similares às encontradas com o óxido nitroso são vistas com o xenônio ¹, sendo que o xenônio não suprime completamente a atividade elétrica cerebral ⁹.

O xenônio é usado na investigação de pacientes com trauma craniano por tomografia computadorizada. Em estudo realizado em 13 pacientes, no terceiro dia após trauma craniano grave (Glasgow 7 ou menos), verificou-se os efeitos do xenônio a 33%, em normocarbia, na pressão intracraniana (PIC) e na pressão de perfusão cerebral (PPC). Aumentos na PIC e na PPC foram verificados em quase todos os pacientes ³². Ainda que esses achados tenham sido encontrados utilizando-se concentrações sub-anestésicas, o xenônio não deve ser utilizado em anestesia de pacientes com aumento da PIC, até que outros estudos confirmem a sua segurança ¹.

O xenônio é um bom hipnótico e suprime a latência média dos potenciais auditivos evocados semelhantemente aos anestésicos voláteis ³³. A potência hipnótica também é suportada pela CAM-acordado de 0,32 e pela razão CAM-acordado/CAM de 0,45. Por outro lado, o Índice Bispectral (BIS) pode não ser válido para anestésicos sem propriedades GABA_A ⁹, pois valores de BIS menores que 50 não garantem hipnose adequada durante anestesia com xenônio ³⁴. Quando o xenônio é utilizado, outras modalidades para monitorizar a hipnose são necessárias.

DIFUSÃO PARA ESPAÇOS GASOSOS FECHADOS

A solubilidade do xenônio é um quarto da solubilidade do óxido nitroso e dez vezes a do nitrogênio. Com o óxido nitroso ocorre difusão do anestésico para dentro de espaços contendo gás, o que resulta em aumento do volume ou da pressão daquele espaço. Teoricamente, a concentração anestésica máxima em um espaço gasoso fechado é igual à concentração alveolar do anestésico. Com a baixa solubilidade do xenônio, a velocidade de difusão é lenta, quando comparada com a do óxido nitroso ²¹. Em modelo animal, a quantidade de gás difundida para o interior do segmento isolado de intestino foi significativamente menor com o xenônio, quando comparado com o N₂O, porém maior do que o controle ¹⁹. Utilizando segmento de intestino delgado ocluído, o xenônio não aumentou a pressão intra-luminal nem alterou a perfusão tecidual, ao contrário do que ocorreu com o N₂O ³⁵.

RESPOSTA NEURO-HUMORAL

A reposta neuro-humoral da anestesia com xenônio foi estudada em pacientes que receberam óxido nitroso e xenônio a 70% com oxigênio. As concentrações de norepinefrina aumentaram em ambos os grupos, mas não houve aumento plasmático de epinefrina durante a administração de xenônio. Isto sugere que, durante o estresse, o xenônio pode prevenir a estimulação da medula supra-renal, mas não a atividade simpática neuronal central. Adicionalmente, o xenônio causa um pequeno aumento do hormônio do crescimento. As concentrações de cortisol permanecem inalteradas, ao contrário do que ocorre com o óxido nitroso ³⁶. A função plaquetária não é alterada pelo xenônio ³⁷.

HIPERTERMIA MALIGNA

Em modelo animal para hipertermia maligna, não foram observadas alterações hemodinâmicas e metabólicas durante exposição ao xenônio ³⁸.

NÁUSEAS E VÔMITOS

A incidência de náuseas e vômitos com o uso de xenônio não tem sido investigada. Dois estudos relataram ausência de náuseas em pacientes que receberam concentrações de xenônio de 25% a 35%, durante um curto período de tempo ^39,40. Um estudo objetivando verificar as propriedades analgésicas do xenônio a 45% foi interrompido devido à alta incidência de náuseas e vômitos ²⁵.

CONSUMO E CUSTOS

O custo da introdução de um novo agente depende de vários fatores: desenvolvimento e pesquisa; potência e solubilidade; modo de aplicação; uso de baixos fluxos e circuitos fechados; necessidade de novos vaporizadores ou conversão dos existentes; desenvolvimento de novos monitores e máquinas anestésicas ⁴¹.

A anestesia com xenônio é limitada pelo alto custo de produção através da destilação fracional do ar atmosférico: 1 litro de xenônio custa U$ 10.80 ¹, podendo aumentar se houver necessidade de importação. O alto custo torna o seu uso proibitivo em relação às alternativas existentes. Um método mais econômico de produção precisa ser desenvolvido, além de alternativas para diminuir o consumo, ou para reaproveitamento do gás. Saito e col. ⁴⁰ descreveram um método para liberar xenônio, através de uma seringa, dentro de um circuito anestésico contendo oxigênio, o que reduz a perda do gás. Métodos para o reaproveitamento e purificação do xenônio para reutilização também foram desenvolvidos ¹. Uma área de possível desenvolvimento pode ser um absorvedor de nitrogênio para minimizar custos, uma vez que a desnitrogenação contribui significativamente para retardar o desenvolvimento de uma concentração equilibrada de xenônio ⁴¹.

A única técnica economicamente aceitável para aplicação do xenônio com propósitos anestésicos é o uso de sistemas fechados de anestesia ⁶. Se o xenônio é administrado via um sistema fechado, após completa desnitrogenação, uma fração inspirada de 60% a 70% determina um consumo de 6 litros na primeira hora e de 9 a 15 litros nas primeiras duas horas de administração ⁶. Se a produção mundial de xenônio fosse utilizada exclusivamente para fins anestésicos, seria possível realizar somente 400.000 anestesias por ano ⁶. A reciclagem do gás utilizado em anestesia é um meio de garantir quantidades suficientes de xenônio para o uso de rotina. Com os dispositivos existentes hoje, aproximadamente 70% a 90% do xenônio liberado dentro do sistema anestésico pode ser recuperado, com um grau de pureza de 90% (oxigênio e nitrogênio constituem-se nas principais impurezas) ⁶. Em modelo animal, utilizando sistema fechado automatizado, demonstrou-se que o volume de xenônio utilizado para a realização de duas horas de anestesia foi de 7,9 litros; enquanto que para quatro horas de administração o volume consumido foi de 13,11 litros. Mais da metade do xenônio utilizado em duas horas de administração foi gasto nos primeiros trinta minutos ⁴². A quantidade de xenônio necessária para encher o circuito de anestesia depende do volume do circuito e do modo de enchimento ²¹. Durante anestesia com circuito fechado, o nitrogênio e outros gases liberados pelo paciente acumulam-se dentro do circuito anestésico. Especialmente durante a anestesia com xenônio, devido à alta CAM, a diluição resultante não é desejável. O acúmulo de gás exalado pode ser diminuído por cuidadosa desnitrogenação, antes de fechar o circuito. Contudo lavagens intermitentes são necessárias, para poder manter as concentrações de xenônio e de oxigênio nos níveis necessários. Mais de 50% do custo com o xenônio resulta das lavagens ^21,24.

MÉTODOS PARA REDUZIR CUSTOS

Métodos para reduzir custos incluem decréscimo do consumo, reciclagem do xenônio e redução dos custos de fabricação. O consumo pode ser diminuído através de cuidadosa desnitrogenação antes de iniciar a administração do xenônio, do enchimento do circuito de anestesia e do uso de circuitos fechados de anestesia. A desnitrogenação cuidadosa, antes de fechar o circuito, previne o acúmulo lento de gases estranhos, como o nitrogênio, e reduz a necessidade de lavagem do circuito anestésico, com perda de grande quantidade de gás anestésico. Está em investigação um novo método para remover dióxido de carbono e nitrogênio do circuito anestésico, o que elimina a necessidade da lavagem ²¹. O enchimento do circuito anestésico com xenônio antes de conectá-lo ao paciente acelera a indução e reduz a necessidade de aplicar altas taxas de fluxo durante a fase de indução.

O sistema fechado de anestesia oferece o caminho mais eficiente para administrar anestésico inalatório, porque a quantidade de anestésico liberada no sistema respiratório se aproxima da quantidade captada pelo paciente ²¹.

A reciclagem é o maior caminho para reduzir o custo da anestesia com xenônio. Teoricamente, o gás eliminado pelo paciente, o gás eliminado via saída de exaustão e o gás que permanece na máquina de anestesia após a desconexão podem ser reciclados. Na prática, estas duas últimas fontes são as mais importantes. Constituem a maior porção do consumo total, e, após uma fase inicial de quinze minutos, a eliminação diminui drasticamente, sendo que o xenônio que permanece no organismo não pode ser reciclado por causa da rápida recuperação ²¹. O dispositivo de reciclagem ideal deveria ser pequeno, silencioso, de fácil manuseio, eficiente e econômico.

Grande parte do custo para manufaturar xenônio decorre da energia gasta para processar 400.000 kg de oxigênio, aproximadamente 500.000 W-h/1, e produzir 5,5 litros de xenônio. Por esta razão, a redução do custo de manufatura do xenônio parece improvável ²¹.

As propriedades anestésicas do xenônio lhe conferem vantagens consideráveis em relação a outros agentes inalatórios para a utilização em anestesia. Entretanto, seu alto custo de produção torna-o proibitivo em relação às outras técnicas existentes. Estudos estão sendo realizados a fim de desenvolver um método mais econômico para utilização deste agente.

Apresentado em 31 de agosto de 2002

Aceito para publicação em 18 de dezembro de 2002

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Recebido do Serviço de Anestesiologia da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, RS

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  13 Out 2003
• Data do Fascículo
  Ago 2003