Efeitos da clonidina nas respostas cardiovasculares ao pinçamento aórtico infra-renal: estudo experimental no cão

Efectos de la clonidina en las respuestas cardiovasculares al pinzamiento aórtico infra-renal: estudio experimental en el can

Effects of clonidine on cardiovascular responses to infrarenal aortic cross-clamping: experimental study in dogs

Resumos

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: O pinçamento aórtico infra-renal pode determinar alterações cardiovasculares. A clonidina, um alfa2-agonista, determina bradicardia e diminuição da pressão arterial. O objetivo do estudo foi avaliar os efeitos da clonidina sobre a função cardiovascular, em cães submetidos a pinçamento aórtico infra-renal. MÉTODO: O estudo aleatório foi realizado em 16 cães, distribuídos em dois grupos: G Controle - sem a utilização de clonidina e G Clon - clonidina, na dose inicial de 5 µg.kg-1, por via venosa, imediatamente antes do pinçamento aórtico infra-renal, seguido de 2 µg.min-1.m² até o final do estudo. Em todos os animais foi realizada ligadura infra-renal da aorta, por 45 minutos. Os atributos hemodinâmicos foram estudados nos momentos C (controle), após 10 (Ao10) e 25 (Ao25) minutos do pinçamento aórtico, e após 10 (DAo10) e 25 (DAo25) minutos do despinçamento aórtico. RESULTADOS: Durante o pinçamento aórtico, houve diferença significante entre os grupos, em relação à freqüência cardíaca, pressão arterial média e índice cardíaco (G Controle > G Clon). Após o despinçamento aórtico houve diferença significante entre os grupos, em relação à freqüência cardíaca (G Controle > G Clon) e pressões do átrio direito e da artéria pulmonar ocluída (G Clon > G Controle). Durante o pinçamento aórtico, houve nos dois grupos, aumento significante das pressões de átrio direito e artéria pulmonar ocluída, dos índices sistólico e do trabalho sistólico do ventrículo esquerdo, e diminuição do índice de resistência vascular pulmonar. No grupo controle houve aumento significante das pressões arterial média e da artéria pulmonar, e dos índices cardíaco e do trabalho sistólico do ventrículo direito. No grupo clonidina, houve diminuição significante da freqüência cardíaca. Após o despinçamento aórtico, houve nos dois grupos: diminuição significante da freqüência cardíaca e pressão arterial média, enquanto os valores das pressões do átrio direito e índice sistólico continuaram elevados. No grupo controle, os valores do índice de trabalho sistólico do ventrículo direito continuaram elevados enquanto os valores do índice cardíaco retornaram a valores próximos aos do controle. No grupo clonidina, os valores das pressões do átrio direito e da artéria pulmonar ocluída, e o índice sistólico, continuaram significantemente elevados. CONCLUSÕES: No cão, nas condições experimentais empregadas, a administração venosa contínua de clonidina atenua as respostas cardiovasculares decorrentes do pinçamento aórtico infra-renal.

ANIMAL; CIRURGIA; CIRURGIA; DROGAS; DROGAS; HEMODINÂMICA

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: El pinzamiento aórtico infra-renal puede determinar alteraciones cardiovasculares. La clonidina, un a2-agonista, determina bradicardia y diminución de la presión arterial. El objetivo del estudio fue evaluar los efectos de la clonidina sobre la función cardiovascular, en canes sometidos a pinzamiento aórtico infra-renal. MÉTODO: El estudio aleatorio fue realizado en 16 canes, distribuidos en dos grupos: G Control - sin la utilización de clonidina y G Clon - clonidina, en la dosis inicial de 5 µg.kg-1, por vía venosa, inmediatamente antes del pinzamiento aórtico infra-renal, seguido de 2 µg.min-1.m² hasta el final del estudio. En todos los animales fue realizada ligadura infra-renal de la aorta, por 45 minutos. Los atributos hemodinámicos fueron estudiados en los momentos C (control), después 10 (Ao10) y 25 (Ao25) minutos del pinzamiento aórtico, y después 10 (DAo10) y 25 (DAo25) minutos del despinzamiento aórtico. RESULTADOS: Durante el pinzamiento aórtico, hubo diferencia significante entre los grupos, en relación a la frecuencia cardíaca, presión arterial media e índice cardíaco (G Control > G Clon). Después del despinzamiento aórtico hubo diferencia significante entre los grupos, en relación a la frecuencia cardíaca (G Control > G Clon) y presiones del atrio derecho y de la arteria pulmonar ocluida (G Clon > G Control). Durante el pinzamiento aórtico, hubo en los dos grupos, aumento significante de las presiones del atrio derecho y arteria pulmonar ocluida, de los índices sistólico y del trabajo sistólico del ventrículo izquierdo, y diminución del índice de resistencia vascular pulmonar. En el grupo control hubo aumento significante de las presiones arterial media y de la arteria pulmonar, y de los índices cardíaco y del trabajo sistólico del ventrículo derecho. En el grupo clonidina, hubo diminución significante de la frecuencia cardíaca. Después del despinzamiento aórtico, hubo en los dos grupos: diminución significante de la frecuencia cardíaca y presión arterial media, en cuanto los valores de las presiones del atrio derecho e índice sistólico continuaron elevados. En el grupo control, los valores del índice de trabajo sistólico del ventrículo derecho continuaron elevados en cuanto los valores del índice cardíaco retornaron a valores próximos a los del control. En el grupo clonidina, los valores de las presiones del atrio derecho y de la arteria pulmonar ocluida, y el índice sistólico, continuaron significantemente elevados. CONCLUSIONES: En el can, en las condiciones experimentales empleadas, la administración venosa continua de clonidina atenúa las respuestas cardiovasculares decorrentes del pinzamiento aórtico infra-renal.

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Infrarenal aortic cross-clamping is associated to cardiovascular effects. Clonidine, an alpha2-agonist, determines bradycardia and hypotension. This study aimed at analyzing the effects of clonidine on the cardiovascular function of dogs submitted to infrarenal aortic cross-clamping. METHODS: This randomized study involved 16 mixed breed dogs randomly distributed in two groups: G Control - no clonidine; and G Clon - clonidine (5 µg.kg-1) immediately before aortic cross-clamping, followed by 2 µg.min-1.m² until the end of the study. All dogs were submitted to infrarenal aortic cross-clamping during 45 minutes. Hemodynamic parameters were measured at control (C), 10 (Ao10) and 25 (Ao25) minutes after aortic cross-clamping, and 10 (DAo10) and 25 (DAo25) minutes after aortic unclamping. RESULTS: There were significant differences between groups in heart rate, mean blood pressure and cardiac index (G control > G Clon) during aortic cross-clamping. After aortic unclamping there were significant differences between groups in heart rate (G Control > G Clon), and right atrium and pulmonary capillary wedge pressures (G Clon > G Control). During aortic cross-clamping both groups have shown significant increase in right atrium pressure, pulmonary capillary wedge pressure, stroke volume index and left ventricular systolic work index, and significant decrease in pulmonary vascular resistance index. There has been significant increase in mean blood pressure, pulmonary artery pressure, cardiac index and right ventricular systolic work index in the G Control. The clonidine group has shown significant heart rate decrease. After aortic unclamping, both groups have shown significant heart rate and mean blood pressure decrease, while right atrium pressure and stroke volume index remained high. Right ventricular systolic work index remained high in the control group, while cardiac index values returned to close to baseline values. In the clonidine group, right atrium pressure, pulmonary wedge pressure and systolic index remained significantly high. CONCLUSIONS: In dogs under our experimental conditions, continuous intravenous clonidine has attenuated cardiovascular responses to infrarenal aortic cross-clamping.

ANIMAL; DRUGS; DRUGS; HEMODYNAMICS; SURGERY; SURGERY

ARTIGO CIENTÍFICO

Efeitos da clonidina nas respostas cardiovasculares ao pinçamento aórtico infra-renal. Estudo experimental no cão^*

Effects of clonidine on cardiovascular responses to infrarenal aortic cross-clamping. Experimental study in dogs

Efectos de la clonidina en las respuestas cardiovasculares al pinzamiento aórtico infra-renal. Estudio experimental en el can

Renato Viccário Achôa^I; Luiz Antonio Vane, TSA^II; José Reinaldo Cerqueira Braz, TSA^II

^IPós-Graduando (Mestrado) do Programa de Pós-Graduação em Anestesiologia da FMB UNESP. Bolsista CAPES

^IIProfessor Titular do CET/SBA do Departamento de Anestesiologia da FMB UNESP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: O pinçamento aórtico infra-renal pode determinar alterações cardiovasculares. A clonidina, um a₂-agonista, determina bradicardia e diminuição da pressão arterial. O objetivo do estudo foi avaliar os efeitos da clonidina sobre a função cardiovascular, em cães submetidos a pinçamento aórtico infra-renal.

MÉTODO: O estudo aleatório foi realizado em 16 cães, distribuídos em dois grupos: G Controle - sem a utilização de clonidina e G Clon - clonidina, na dose inicial de 5 µg.kg^-1, por via venosa, imediatamente antes do pinçamento aórtico infra-renal, seguido de 2 µg.min^-1.m² até o final do estudo. Em todos os animais foi realizada ligadura infra-renal da aorta, por 45 minutos. Os atributos hemodinâmicos foram estudados nos momentos C (controle), após 10 (Ao10) e 25 (Ao25) minutos do pinçamento aórtico, e após 10 (DAo10) e 25 (DAo25) minutos do despinçamento aórtico.

RESULTADOS: Durante o pinçamento aórtico, houve diferença significante entre os grupos, em relação à freqüência cardíaca, pressão arterial média e índice cardíaco (G Controle > G Clon). Após o despinçamento aórtico houve diferença significante entre os grupos, em relação à freqüência cardíaca (G Controle > G Clon) e pressões do átrio direito e da artéria pulmonar ocluída (G Clon > G Controle). Durante o pinçamento aórtico, houve nos dois grupos, aumento significante das pressões de átrio direito e artéria pulmonar ocluída, dos índices sistólico e do trabalho sistólico do ventrículo esquerdo, e diminuição do índice de resistência vascular pulmonar. No grupo controle houve aumento significante das pressões arterial média e da artéria pulmonar, e dos índices cardíaco e do trabalho sistólico do ventrículo direito. No grupo clonidina, houve diminuição significante da freqüência cardíaca. Após o despinçamento aórtico, houve nos dois grupos: diminuição significante da freqüência cardíaca e pressão arterial média, enquanto os valores das pressões do átrio direito e índice sistólico continuaram elevados. No grupo controle, os valores do índice de trabalho sistólico do ventrículo direito continuaram elevados enquanto os valores do índice cardíaco retornaram a valores próximos aos do controle. No grupo clonidina, os valores das pressões do átrio direito e da artéria pulmonar ocluída, e o índice sistólico, continuaram significantemente elevados.

CONCLUSÕES: No cão, nas condições experimentais empregadas, a administração venosa contínua de clonidina atenua as respostas cardiovasculares decorrentes do pinçamento aórtico infra-renal.

Unitermos: ANIMAL: cão; CIRURGIA, Vascular: pinçamento aórtico infra-renal; DROGAS: a₂-agonista: clonidina; HEMODINÂMICA: cardiovascular

SUMMARY

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Infrarenal aortic cross-clamping is associated to cardiovascular effects. Clonidine, an a₂-agonist, determines bradycardia and hypotension. This study aimed at analyzing the effects of clonidine on the cardiovascular function of dogs submitted to infrarenal aortic cross-clamping.

METHODS: This randomized study involved 16 mixed breed dogs randomly distributed in two groups: G Control - no clonidine; and G Clon - clonidine (5 µg.kg^-1) immediately before aortic cross-clamping, followed by 2 µg.min^-1.m² until the end of the study. All dogs were submitted to infrarenal aortic cross-clamping during 45 minutes. Hemodynamic parameters were measured at control (C), 10 (Ao10) and 25 (Ao25) minutes after aortic cross-clamping, and 10 (DAo10) and 25 (DAo25) minutes after aortic unclamping.

RESULTS: There were significant differences between groups in heart rate, mean blood pressure and cardiac index (G control > G Clon) during aortic cross-clamping. After aortic unclamping there were significant differences between groups in heart rate (G Control > G Clon), and right atrium and pulmonary capillary wedge pressures (G Clon > G Control). During aortic cross-clamping both groups have shown significant increase in right atrium pressure, pulmonary capillary wedge pressure, stroke volume index and left ventricular systolic work index, and significant decrease in pulmonary vascular resistance index. There has been significant increase in mean blood pressure, pulmonary artery pressure, cardiac index and right ventricular systolic work index in the G Control. The clonidine group has shown significant heart rate decrease. After aortic unclamping, both groups have shown significant heart rate and mean blood pressure decrease, while right atrium pressure and stroke volume index remained high. Right ventricular systolic work index remained high in the control group, while cardiac index values returned to close to baseline values. In the clonidine group, right atrium pressure, pulmonary wedge pressure and systolic index remained significantly high.

CONCLUSIONS: In dogs under our experimental conditions, continuous intravenous clonidine has attenuated cardiovascular responses to infrarenal aortic cross-clamping.

Key Words: ANIMAL: dog; DRUGS, a₂-agonist: clonidine; HEMODYNAMICS: cardiovascular; SURGERY, Vascular: infrarenal aortic cross-clamping

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: El pinzamiento aórtico infra-renal puede determinar alteraciones cardiovasculares. La clonidina, un a₂-agonista, determina bradicardia y diminución de la presión arterial. El objetivo del estudio fue evaluar los efectos de la clonidina sobre la función cardiovascular, en canes sometidos a pinzamiento aórtico infra-renal.

MÉTODO: El estudio aleatorio fue realizado en 16 canes, distribuidos en dos grupos: G Control - sin la utilización de clonidina y G Clon - clonidina, en la dosis inicial de 5 µg.kg^-1, por vía venosa, inmediatamente antes del pinzamiento aórtico infra-renal, seguido de 2 µg.min^-1.m² hasta el final del estudio. En todos los animales fue realizada ligadura infra-renal de la aorta, por 45 minutos. Los atributos hemodinámicos fueron estudiados en los momentos C (control), después 10 (Ao10) y 25 (Ao25) minutos del pinzamiento aórtico, y después 10 (DAo10) y 25 (DAo25) minutos del despinzamiento aórtico.

RESULTADOS: Durante el pinzamiento aórtico, hubo diferencia significante entre los grupos, en relación a la frecuencia cardíaca, presión arterial media e índice cardíaco (G Control > G Clon). Después del despinzamiento aórtico hubo diferencia significante entre los grupos, en relación a la frecuencia cardíaca (G Control > G Clon) y presiones del atrio derecho y de la arteria pulmonar ocluida (G Clon > G Control). Durante el pinzamiento aórtico, hubo en los dos grupos, aumento significante de las presiones del atrio derecho y arteria pulmonar ocluida, de los índices sistólico y del trabajo sistólico del ventrículo izquierdo, y diminución del índice de resistencia vascular pulmonar. En el grupo control hubo aumento significante de las presiones arterial media y de la arteria pulmonar, y de los índices cardíaco y del trabajo sistólico del ventrículo derecho. En el grupo clonidina, hubo diminución significante de la frecuencia cardíaca. Después del despinzamiento aórtico, hubo en los dos grupos: diminución significante de la frecuencia cardíaca y presión arterial media, en cuanto los valores de las presiones del atrio derecho e índice sistólico continuaron elevados. En el grupo control, los valores del índice de trabajo sistólico del ventrículo derecho continuaron elevados en cuanto los valores del índice cardíaco retornaron a valores próximos a los del control. En el grupo clonidina, los valores de las presiones del atrio derecho y de la arteria pulmonar ocluida, y el índice sistólico, continuaron significantemente elevados.

CONCLUSIONES: En el can, en las condiciones experimentales empleadas, la administración venosa continua de clonidina atenúa las respuestas cardiovasculares decorrentes del pinzamiento aórtico infra-renal.

INTRODUÇÃO

A localização abdominal do aneurisma aórtico ocorre em 65% dos casos diagnosticados, com ampla predominância na porção aórtica infra-renal ¹. A incidência de aneurisma da aorta abdominal é estimada em 21:100.000 pessoas/ano ². Com o envelhecimento da população, essa incidência deve aumentar.

A taxa de mortalidade é elevada, de 20% a 50% dos pacientes, em casos de ruptura do aneurisma, e de 1% a 6% nos casos de cirurgia eletiva de aneurisma abdominal ^3,4. O reparo cirúrgico pode ser realizado da forma convencional, com ressecção do aneurisma via laparotomia, com acesso trans ou extraperitoneal, e implante de próteses biológicas ou artificiais, ou por via endovascular por abordagem transfemoral ⁵. Na cirurgia convencional, como parte da técnica cirúrgica, são realizados pinçamento e despinçamento da aorta abdominal, os quais promovem alterações hemodinâmicas importantes nos períodos per e pós-operatórios ³. Além disso, a cirurgia é realizada em pacientes idosos, com função e reserva limitadas de órgãos como coração, pulmões e rins, além do procedimento determinar agressões fisiológicas e dinâmicas importantes, com grande alteração hídrica, sangramento importante e eventual comprometimento renal.

As alterações hemodinâmicas durante a cirurgia de reconstrução da aorta estão associadas às condições pré-operatórias da circulação coronariana, da função miocárdica e do volume intravascular dos pacientes, à técnica anestésica e aos agentes empregados na anestesia, ao tipo de doença aórtica (aneurisma ou doença oclusiva) e do nível do pinçamento aórtico ^3,6,7.

Essas alterações podem ser evitadas ou minimizadas pela administração de fármacos vasodilatadores, como nitroprussiato de sódio ⁸ e nitroglicerina ⁹ durante o período de pinçamento aórtico.

Pelas ações de bradicardia e hipotensão arterial no sistema cardiovascular determinadas pelos a₂-agonistas¹⁰, como a clonidina e, mais recentemente, a dexmedetomidina, esses fármacos podem se constituir em alternativas importantes no controle hemodinâmico dos pacientes submetidos à cirurgia aórtica.

Na literatura encontram-se poucas pesquisas referentes ao emprego da clonidina em cirurgia aórtica, com a maioria utilizando o fármaco por via oral. Assim, Quintin e col., em 1990 ¹¹ e 1996 ¹², estudaram pacientes que receberam a clonidina por via oral, como medicação pré-anestésica, nas doses respectivas de 4,7 ± 1,2 µg.kg^-1 e 6 µg.kg^-1, e que foram submetidos à cirurgia aórtica abdominal. Em ambas as pesquisas, os autores verificaram que, durante os períodos de pinçamento e despinçamento aórticos, os níveis de catecolaminas (adrenalina e noradrenalina), da atividade de renina e da vasopressina plasmáticas foram menores do que no grupo controle, que não recebeu clonidina. Essas alterações foram acompanhadas de menores valores da pressão arterial e da freqüência cardíaca. Segundo os autores, a maior estabilidade hemodinâmica nos grupos que receberam clonidina foi decorrente da menor descarga simpática durante a cirurgia.

De maneira semelhante, Quintin e col., em 1991 ¹³, ao utilizarem a clonidina por via venosa (7 µg.kg^-1) durante período de 120 minutos no pós-operatório imediato de pacientes submetidos à cirurgia de aneurisma aórtico abdominal, verificaram que os pacientes também apresentaram menor liberação de catecolaminas, vasopressina e renina em relação ao grupo controle. Quanto ao aparelho cardiocirculatório, o grupo da clonidina apresentou menor incidência de hipertensão arterial e taquicardia, de intervenções com fármacos vasoativos, como nifedipina e propranolol, e de tremores, embora tenha apresentado maior necessidade de expansão volêmica.

Considerando-se as conseqüências hemodinâmicas deletérias que podem ocorrer durante o ato operatório do aneurisma aórtico abdominal e as ações da clonidina sobre o aparelho cardiocirculatório, propõe-se estudo experimental com objetivo de analisar o eventual efeito "protetor" da clonidina sobre as alterações hemodinâmicas decorrentes do pinçamento e despinçamento aórtico infra-renal.

MÉTODO

Após aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa Animal local, foram utilizados 16 cães adultos, de ambos os sexos, sem raça definida, com peso entre 18 e 25 kg. Os animais foram distribuídos aleatoriamente em dois grupos, com oito cães em cada grupo, de acordo com a utilização ou não de clonidina:

G Controle: não se utilizou a clonidina.

G Clon: utilizou-se a clonidina, na dose inicial de 5 µg.kg^-1 imediatamente antes do pinçamento aórtico, seguida de 2 µg.min^-1.m² até o final do estudo.

Os grupos tiveram duas fases experimentais. Na primeira, foi feita indução anestésica, intubação traqueal, ventilação artificial, monitorização da ventilação, oxigenação, hemodinâmica cardiovascular e temperatura, seguida de laparotomia mediana para preparação da ligadura infra-renal da aorta. Na segunda fase, foi feita a ligadura infra-renal por período de 45 minutos, seguida da retirada da ligadura aórtica.

Seqüência Experimental

Após jejum alimentar de 12 horas, mas com livre acesso à água, os animais, após indução anestésica com pentobarbital sódico (30 mg.kg^-1) por via venosa, foram colocados em goteira de Claude Bernard, realizando-se a seguir:

1. Intubação traqueal e instalação da ventilação controlada a volume, empregando-se o respirador Ohmeda (EUA) acoplado ao aparelho de anestesia Excel 210 SE (Ohmeda, EUA) e sistema semifechado com absorvedor de CO₂, utilizando-se oxigênio (1 L.min^-1) e ar comprimido (1 L.min^-1). O volume corrente foi padronizado em 15 ml.kg^-1 e a freqüência respiratória em 15-20 mov/min para manter a pressão expiratória final de CO₂ entre 35 e 42 mmHg;

2. Instalação do biomonitor AS3 da Datex Ohmeda (Finlândia) para leitura e registro dos parâmetros ventilatórios, de oxigenação, hemodinâmicos e de temperatura. Para a medida das pressões invasivas, o aparelho foi calibrado no nível da linha axilar média do cão;

3. Instalação do eletrocardiógrafo de três canais (derivação D_II), do sensor do termômetro no terço inferior do esôfago, do captador de amostra de gases expirados e inspirados junto à válvula em "Y" do circuito ventilatório para análise ventilométrica, dos gases inalados e exalados, e do sensor da saturação periférica da oxihemoglobina (SpO₂) colocado na língua do animal;

4. Tricotomia das regiões cervical direita, axilar esquerda, abdominal anterior e inguinal esquerda.

5. Dissecção e cateterismo da veia femoral esquerda com cateter de polietileno PE180 para infusão contínua da solução de Ringer com lactato (20 ml.kg^-1.h^-1), por meio de bomba de infusão e para administração intermitente do cloreto de alcurônio, inicialmente na dose de 0,2 mg.kg^-1 e após, na dose de 0,06 mg.kg^-1;

6. Dissecção e cateterismo da veia jugular externa direita com introdutor 8,5F e passagem de cateter de Swan-Ganz 7F na artéria pulmonar, para medida do débito cardíaco por termodiluição e das pressões;

7. Dissecção e cateterismo da artéria femoral esquerda, com cateter de polietileno PE240 para medida da pressão aórtica e controle do pinçamento e despinçamento aórticos;

8. Dissecção e cateterismo da artéria axilar esquerda com cateter de polietileno PE180 para medida da pressão arterial média;

9. Cateterização e esvaziamento vesical;

10. Realização de laparotomia mediana e dissecção infra- renal da aorta. Colocação de fita cardíaca ao redor da aorta, imediatamente após a emergência das artérias renais, para posterior ligadura aórtica. A fita cardíaca foi transpassada em um pequeno tubo plástico de 15 cm. A incisão cirúrgica foi, em seguida, fechada ao redor do tubo plástico;

11. Medida da distância entre a extremidade do focinho e o ânus, pela superfície ventral do cão, para determinação do comprimento do animal e cálculo da superfície corpórea;

12. Cobertura dos animais com manta especial para insuflação de ar aquecido na temperatura de 42º - 46 ºC, utilizando-se o aparelho WarmTouch da Mallinckrodt (EUA) para manter a temperatura central dos animais ao redor de 37,5º - 38 ºC;

13. Período de estabilização hemodinâmica, com duração de 15 minutos;

14. Medida dos atributos (momento controle);

15. Injeção venosa da primeira dose complementar de pentobarbital sódico (10 mg.kg^-1) e do cloreto de alcurônio (0,06 mg.kg^-1) quinze minutos após o momento controle;

16. Injeção venosa de clonidina seguida da infusão contínua do fármaco no grupo G Clon;

17. Injeção de heparina, por via venosa, na dose de 70 UI.kg^-1, e após 3 minutos, realização de ligadura infra-renal da aorta, avançando-se o tubo plástico ao longo da fita cardíaca até que não mais houvesse registro de pressão arterial na artéria femoral;

18. Medida dos atributos após 10 (Ao10) e 25 (Ao25) minutos da ligadura aórtica;

19. Injeção venosa da segunda dose complementar de pentobarbital sódico (10 mg.kg^-1) e de cloreto de alcurônio (0,06 mg.kg^-1), 40 minutos após a ligadura aórtica;

20. Retirada da ligadura aórtica e medida dos atributos após 10 (DAo10) e 25 (DAo25) minutos da retirada da ligadura;

21. Término do experimento e sacrifício do animal com excesso de anestésico (pentobarbital sódico).

Atributos Estudados

Os atributos estudados foram: antropométricos - superfície corpórea dos animais; hemodinâmicos - freqüência cardíaca (FC - bat/min), pressão arterial média (PAM - mmHg), pressão média do átrio direito (PAD - mmHg), pressão média da artéria pulmonar (PAP - mmHg), pressão da artéria pulmonar ocluída (PAPO - mmHg), índice cardíaco (IC - L/min/m²), índice sistólico (IS - ml/bat/m²), índice de resistência vascular sistêmica (IRVS - dina.s/cm⁵.m²), índice de resistência vascular pulmonar (IRVP - dina.s/cm⁵.m²), índice do trabalho sistólico do ventrículo esquerdo (ITSVE - g/min/m²) e direito (ITSVD - g/min/m²).

Para os atributos que não foram obtidos diretamente, utilizou-se o software do biomonitor AS3 para a sua obtenção.

Os atributos estudados foram submetidos à Análise de Perfil ¹⁴. Para a variável antropométrica, utilizou-se ANOVA. As estatísticas foram consideradas significantes quando p < 0,05. Os resultados são apresentados pela média ± desvio-padrão dos valores obtidos.

RESULTADOS

Os grupos mostraram-se homogêneos em relação à superfície corpórea (G Controle: 0,74 ± 0,06 e G Clon: 0,72 ± 0,07; p > 0,05).

A freqüência cardíaca no grupo da clonidina foi sempre significantemente menor do que a do controle durante e após o pinçamento aórtico. No grupo controle houve diminuição significante dos valores apenas após a despinçamento aórtico, enquanto no grupo da clonidina houve diminuição significante após o pinçamento e despinçamento aórticos (Figura 1). A pressão arterial média foi significantemente maior no grupo controle, nos momentos do pinçamento aórtico, em relação ao grupo da clonidina. Os valores, no grupo controle, aumentaram significantemente no final do pinçamento aórtico (Ao25), mas diminuíram significantemente após o despinçamento aórtico. No grupo da clonidina, seus valores diminuíram significantemente durante e após o pinçamento aórtico (Figura 2). Os valores do índice cardíaco foram significantemente mais elevados no grupo controle do que no grupo clonidina (Figura 3).

Revista Brasileira de Anestesiologia, 2003; 53: 5: 610 - 622

Efeitos da Clonidina nas Respostas Cardiovasculares ao Pinçamento Aórtico

Infra-Renal. Estudo Experimental no Cão

Renato Viccário Achôa; Luiz Antonio Vane; José Reinaldo Cerqueira Braz

Revista Brasileira de Anestesiologia, 2003; 53: 5: 610 - 622

Efeitos da Clonidina nas Respostas Cardiovasculares ao Pinçamento Aórtico

Infra-Renal. Estudo Experimental no Cão

Renato Viccário Achôa; Luiz Antonio Vane; José Reinaldo Cerqueira Braz

Revista Brasileira de Anestesiologia, 2003; 53: 5: 610 - 622

Efeitos da Clonidina nas Respostas Cardiovasculares ao Pinçamento Aórtico

Infra-Renal. Estudo Experimental no Cão

Renato Viccário Achôa; Luiz Antonio Vane; José Reinaldo Cerqueira Braz

No grupo controle, o aumento da pressão arterial média durante o pinçamento aórtico foi acompanhado por aumento significante das pressões do átrio direito, artéria pulmonar e artéria pulmonar ocluída, dos índices cardíaco, sistólico e do trabalho sistólico dos ventrículos esquerdo e direito. Já no grupo da clonidina, durante o pinçamento aórtico, os valores das pressões do átrio direito e da artéria pulmonar ocluída, e dos índices sistólico e do trabalho sistólico do ventrículo esquerdo aumentaram significantemente, enquanto os valores da pressão da artéria pulmonar e do índice cardíaco não se alteraram significantemente (Tabela I).

Revista Brasileira de Anestesiologia, 2003; 53: 5: 610 - 622

Efeitos da Clonidina nas Respostas Cardiovasculares ao Pinçamento Aórtico

Infra-Renal. Estudo Experimental no Cão

Renato Viccário Achôa; Luiz Antonio Vane; José Reinaldo Cerqueira Braz

Após a despinçamento aórtico, a maioria dos atributos hemodinâmicos que havia se elevado durante o pinçamento aórtico, diminuiu significantemente. Assim, no grupo controle, os valores das pressões da artéria pulmonar e arterial pulmonar ocluída, e dos índices cardíaco e do trabalho sistólico do ventrículo esquerdo retornaram a valores próximos aos do controle. Outros atributos, nesse grupo, mantiveram-se significantemente elevados, como as pressões do átrio direito e do índice sistólico. Já o índice de resistência vascular sistêmica continuou sem alteração significante, de maneira semelhante ao que já havia ocorrido durante o pinçamento aórtico. O índice de resistência vascular pulmonar, que havia diminuído durante o pinçamento aórtico, retornou a valores próximos aos do controle. No grupo clonidina, houve diminuição significante do índice cardíaco e do trabalho sistólico do ventrículo esquerdo. Por outro lado, alguns atributos permaneceram significantemente elevados, como as pressões do átrio direito e da artéria pulmonar ocluída, e o índice sistólico, enquanto o índice de resistência vascular pulmonar, que havia diminuído durante o pinçamento aórtico, aumentou para níveis semelhantes aos do controle. Os demais atributos, nesse grupo, não se alteraram significantemente em relação ao momento controle. Na comparação entre os grupos, os valores das pressões do átrio direito e da artéria pulmonar ocluída foram significantemente menores no grupo controle em relação aos da clonidina (Tabela I e Figura 3).

DISCUSSÃO

A hipertensão arterial é sempre a resposta cardiovascular mais freqüente durante o pinçamento aórtico, acompanhada por aumento das pressões de enchimento ^3,7,15. Na presente pesquisa, o aumento da pressão arterial no grupo controle foi de pequena proporção (20%), mas em níveis já esperados quando se realiza pinçamento aórtico infra-renal ^3,7,15, acompanhada por aumento das pressões do átrio direito, da artéria pulmonar e da artéria pulmonar ocluída, e também dos índices cardíaco, sistólico e do trabalho sistólico dos ventrículos direito e esquerdo.

Vários autores têm observado aumento das pressões de enchimento durante o pinçamento aórtico ^7,15,16, enquanto outros autores não têm encontrado alterações dessas pressões ⁸.

A resposta hemodinâmica que ocorreu durante o pinçamento aórtico na presente pesquisa pode ser explicado pela redistribuição do volume sangüíneo. Assim, os autores ¹¹ observaram que ocorre recolhimento venoso passivo distal ao pinçamento e aumento da liberação de catecolaminas, como adrenalina e noradrenalina, além de angiotensina, que determinam vasoconstrição, tanto proximal quanto distal ao pinçamento, diminuindo o sistema de capacitância. Em conseqüência, ocorre deslocamento do volume sangüíneo proximal ao pinçamento, com grande interferência no retorno venoso, dependendo do nível de pinçamento ser supra ou infracelíaco. Assim, no supracelíaco, o retorno venoso aumenta sempre, porque o deslocamento do volume sangüíneo é feito em direção aos músculos proximais ao pinçamento, aos pulmões e ao cérebro. No infracelíaco, ocorre deslocamento do volume sangüíneo em direção aos órgãos esplâncnicos ou para outros tecidos proximais ao pinçamento. Se o tônus venoso estiver diminuído, haverá diminuição do retorno venoso, mas se estiver aumentado, haverá aumento do retorno venoso. Em conseqüência, a distribuição de sangue entre a vasculatura esplâncnica e a não esplâncnica determinará as alterações da pré-carga.

Por outro lado, muitos autores atribuem, como causa principal do aumento da pressão arterial média durante o pinçamento aórtico, o aumento súbito da impedância do fluxo aórtico, com aumento da pós-carga, acompanhado muitas vezes por diminuição do índice cardíaco ^3,7,8. Na presente pesquisa, o índice de resistência vascular sistêmica não se alterou significantemente em nenhum dos grupos estudados durante o pinçamento aórtico, enquanto o índice de resistência vascular pulmonar diminuiu significantemente nos dois grupos.

Além do nível do pinçamento aórtico, fator mais importante para que ocorram as alterações hemodinâmicas ⁷, modificações no volume sangüíneo ou do tônus vascular esplâncnico, determinadas pela hidratação, pelo estado anestésico ou por ações de fármacos vasoativos, podem alterar tanto a redistribuição do volume sangüíneo, como o retorno venoso. Por outro lado, a doença cardíaca pode alterar a resposta adaptativa normal do coração à oclusão aórtica, ou seja, a dilatação compensatória do ventrículo esquerdo, o aumento da contratilidade miocárdica por meio do mecanismo de Frank Starling e o aumento compensatório do fluxo sangüíneo coronariano. Se o paciente apresentar doença coronariana associada à limitada complacência ventricular esquerda, poderão ocorrer aumento exagerado da pressão arterial, aumento dos volumes diastólico e sistólico finais do ventrículo, diminuição da fração de ejeção e aumento das pressões da artéria pulmonar, mesmo durante um pinçamento mais distal, como o infra-renal da aorta ³.

As ações da clonidina sobre o aparelho cardiovascular parecem ter sido decisivas para que as alterações hemodinâmicas durante o pinçamento aórtico fossem atenuadas.

A clonidina, um agonista a₂-adrenérgico, ao ativar os a₂-receptores pós-sinápticos do núcleo do trato solitário e do locus coeruleus do tronco encefálico, diminui o efluxo simpático e as catecolaminas circulantes ^11-13, com potencialização da atividade nervosa parassimpática, induzindo, dessa forma, redução da freqüência cardíaca e da pressão arterial ¹⁷. Nas terminações nervosas periféricas, a clonidina inibe a exocitose da noradrenalina, determinando vasodilatação e redução do cronotropismo cardíaco. Essas ações explicam, parcialmente, o efeito hipotensor e bradicardizante dos agonistas desses receptores. Existem também evidências de que os efeitos hipotensivos dos a₂-agonistas são aumentados pela inibição periférica da transmissão ganglionar que esse fármacos determinam ¹⁸.

Apesar de o conjunto de evidências, que relacionam a ativação dos receptores a₂-adrenérgicos com o efeito hipotensor e de bradicardia dos agonistas desses receptores, não se exclui a participação dos receptores imidazolínicos I₁ situados no núcleo reticular, cuja ativação provocada pela clonidina, um derivado imidazolínico, pode determinar bradicardia e hipotensão arterial ¹⁹.

Assim, os efeitos da hipotensão arterial e da bradicardia determinados pela clonidina foram importantes para que ocorresse diminuição (10% a 20%) da pressão arterial média e de 60% da freqüência cardíaca durante o período de pinçamento aórtico. Essas ações impediram que o índice cardíaco aumentasse durante o pinçamento aórtico, pois houve aumento significante do índice sistólico. O aumento das pressões de enchimento durante o pinçamento parece ter sido atenuado também pela clonidina, pois não houve aumento significante da pressão da artéria pulmonar e do índice de trabalho sistólico do ventrículo direito, embora ocorresse aumento das pressões do átrio direito e da artéria pulmonar ocluída.

O aumento das catecolaminas explica, em parte, o aumento da resistência vascular sistêmica e da pressão arterial que podem ocorrer após o pinçamento da aorta ²⁰. No entanto, as causas de descarga simpática durante o pinçamento e também no despinçamento aórtico são complexas e multifatoriais e geralmente ocorrem por mecanismos reflexos seguintes à hipertensão arterial e distensão aórtica ou à hipotensão arterial ³.

O sistema renina-angiotensina apresenta aumento de atividade durante o pinçamento aórtico, fato observado em cães ²¹ e no homem ²². O aumento da atividade da renina durante o pinçamento supra-renal ocorre em decorrência da diminuição da pressão de perfusão nas arteríolas eferentes renais. No entanto, a causa do aumento de renina durante o pinçamento infra-renal não está perfeitamente determinada.

Intervenções farmacológicas para controle do aumento da pressão arterial são usualmente indicadas durante cirurgia da aorta. Como as causas do aumento da pressão arterial durante o pinçamento aórtico são multifatoriais, vários fármacos vasoativos, representativos de princípios farmacológicos diferenciados, têm sido utilizados para atenuação das respostas hemodinâmicas. Assim, têm sido empregados vasodilatadores, como o nitroprussiato de sódio ⁸, inibidores da fosfodiesterase III ⁸, bloqueadores do canal de cálcio ²², inibidores da enzima de conversão da angiotensina e b-bloqueadores, como o esmolol ²³.

A clonidina, mesmo quando utilizada por via oral, como medicação pré-anestésica, parece atenuar a liberação de catecolaminas, renina e vasopressina, assim como o aumento da pressão arterial e da freqüência cardíaca, durante o pinçamento aórtico infra-renal ^11,12.

Assim, a clonidina e a₂-agonistas mais específicos, como a dexmedetomidina, têm sido estudados em cirurgias que provocam grande liberação de catecolaminas, como as cirurgias cardíacas e aórticas, ou em pacientes que apresentam antecedentes de isquemia miocárdica ^12,24,25. Os autores têm sido unânimes em relatar diminuição e mesmo supressão dos níveis de catecolaminas após o emprego desses fármacos durante a cirurgia e no período pós-operatório imediato, com redução das intervenções farmacológicas, menor incidência de taquicardia, hipertensão arterial e de tremores, embora possa ocorrer maior necessidade de expansão volêmica. Há que se destacar ainda que, na circulação coronariana, a estimulação dos a₂-receptores determina vasodilatação produzida, provavelmente, pela liberação de óxido nítrico no endotélio das artérias coronarianas ou de adenosina ²⁶.

Em resumo, no modelo experimental utilizado, o pinçamento infra-renal da aorta, no grupo controle, caracterizou-se pelo aumento das pressões de enchimento, ou seja, da pré-carga, provavelmente por determinar redistribuição do volume sangüíneo, que contribuiu para o aumento da pressão arterial e dos índices cardíaco e sistólico. Por outro lado, o índice de resistência vascular sistêmica não se alterou significantemente, enquanto o índice de resistência vascular pulmonar diminuiu significantemente. Assim, o comportamento hemodinâmico foi diferente de outros modelos experimentais, nos quais o aumento da pressão arterial, durante o pinçamento aórtico, deve-se fundamentalmente ao aumento da resistência vascular sistêmica, ou seja, da pós-carga. No modelo empregado, as ações cardiovasculares de clonidina impediram que houvesse aumento da pressão arterial e da freqüência cardíaca, mas pouco interferiu com o aumento do retorno venoso. Entretanto, não se conseguiu avaliar a sua ação sobre o índice de resistência vascular sistêmica, pois ele não se alterou no modelo proposto. O fato de a freqüência cardíaca ter diminuído com a clonidina pode ter importância em paciente com doença coronariana.

No despinçamento aórtico, as principais alterações hemodinâmicas que ocorrem são a hipotensão arterial e a diminuição da resistência vascular sistêmica, determinadas tanto mecanicamente, pela retirada do pinçamento aórtico, como por atividade de mediadores, em sua maioria vasodilatadores, como radicais livres de oxigênio, prostaglandinas, endotoxinas, citocinas e fator depressor do miocárdio, entre outros, que são produzidos durante o pinçamento aórtico e liberados para a circulação após o estabelecimento da reperfusão distal, além da ocorrência de hipóxia e mesmo anóxia no território isquêmico, que podem provocar relaxamento da musculatura lisa vascular ³.

Portanto, um mecanismo de retenção volêmica nos vasos distais ao pinçamento aórtico, associado ao aumento de fluxo sangüíneo para esta região, são as causas da diminuição do retorno venoso, débito cardíaco e pressão arterial após a liberação da oclusão aórtica. Por isso, há necessidade de reposição volêmica adequada para prevenir essas alterações. Na presente pesquisa, na qual se realizou grande expansão volêmica dos cães, certamente as pequenas alterações hemodinâmicas que ocorreram após o despinçamento aórtico devem ser creditadas a esse fator.

Nos dois grupos estudados, o comportamento hemodinâmico foi semelhante após o despinçamento infra-renal da aorta, embora com algumas diferenças significantes entre os grupos. Assim, a freqüência cardíaca foi sempre menor no grupo da clonidina, enquanto as pressões do átrio direito e da artéria pulmonar ocluída foram significantemente mais elevadas, indicando que as pressões de enchimento foram mantidas nesse grupo. Certamente este fator foi muito importante para manutenção da pressão arterial média no grupo da clonidina, durante o despinçamento aórtico, apesar da reconhecida ação hipotensora desse fármaco.

Em conclusão, no cão e nas condições experimentais empregadas, a administração venosa contínua de clonidina alcançou o objetivo de atenuar as alterações cardiovasculares decorrentes do pinçamento aórtico infra-renal.

Apresentado em 06 de janeiro de 2003

Aceito para publicação em 18 de março de 2003

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Recebido do CET/SBA do Departamento de Anestesiologia da Faculdade de Medicina de Botucatu (FMB UNESP)

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  12 Nov 2003
• Data do Fascículo
  Set 2003