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Revista Brasileira de Anestesiologia

Print version ISSN 0034-7094

Rev. Bras. Anestesiol. vol.54 no.1 Campinas Jan./Feb. 2004

http://dx.doi.org/10.1590/S0034-70942004000100008 

ARTIGO CIENTÍFICO

 

Efeitos observados com diferentes doses de morfina subaracnóidea em ratos*

 

Efectos observados con diferentes dosis de morfina subaracnoidea en ratones

 

 

Neuzimar de Souza Freire SilvaI; Rioko Kimiko Sakata, TSAII; Adriana Machado IssyII

IPós-Graduando da Disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva da UNIFESP
IIProfessora Adjunta de Anestesiologia da UNIFESP

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A morfina por via espinhal promove bom efeito analgésico, mas não é isenta de efeito colateral. O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos observados com diferentes doses de morfina por via subaracnóidea.
MÉTODO: Foram estudados cinco grupos de sete ratos, 24 horas após colocação de cateter subaracnóideo via cisterna magna sob anestesia com cetamina e xilazina por via muscular. O G1 recebeu 10 µl de solução fisiológica; os grupos G2, G3, G4, e G5 receberam respectivamente 0,1; 0,3; 0,5 e 1 µg de morfina em 10 µl de solução fisiológica. Os animais foram submetidos ao teste de imersão da cauda em água quente no M0 (antes da injeção), e M15, M30, M60, M120 e M180 minutos após injeção.
RESULTADOS: Foi observada analgesia nos grupos que receberam morfina, em diversos momentos, quando comparados com o grupo controle e com o tempo antes da injeção de morfina. No G1 houve fraqueza das patas em 4 animais. Agitação ocorreu em M15 no G2 e em M15 e M30 no G3. Tremor mandibular foi observado em M5, M15, M30 e M60 no G2; no G3 foi observado em M5 e M15; no G4, em M5 e no G5, em M5. Prurido foi observado em M5, M15, M30 e M60 no G2; em M5, M15, M30, M60 e M120 no G3; em M5, M15, M30, M60, e M120 no G4; em M5, M15, M30, M60, e M120 no G5. Ausência de diurese ocorreu em M60 no G2; no M15, M30, M60 e M120 no G3; no M60 e M120 no G4; e no M30 e M60 no G5. Sedação ocorreu em M15, M30 e M60 nos grupos 2, 3 e 4; e em M15, M30, M60 e M120 no G5. Alteração respiratória foi observada em M15, M30, M60 no G2; em M15, M30 e M60 no G3; em M15 e M30 nos grupos 4 e 5.
CONCLUSÕES: Neste estudo, todas as doses de morfina subaracnóideas administradas provocaram efeitos colaterais; e doses menores que 1 µg promoveram analgesia de curta duração.

Unitermos: ANALGÉSICOS, Opióides: morfina; ANIMAL: rato; TÉCNICAS ANESTÉSICAS, Regional: subaracnóidea


RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La morfina por vía espinal promueve buen efecto analgésico, solamente no es exenta de efecto colateral. El objetivo de este estudio fue investigar los efectos observados con diferentes dosis de morfina por via subaracnoidea.
MÉTODO: Fueron estudiados cinco grupos de siete ratones, 24 horas después de la colocación de catéter subaracnoideo vía cisterna magna bajo anestesia con cetamina y xilazina por la vía muscular. El G1 recibió 10 µl de solución fisiológica; los grupos G2, G3, G4, y G5 recibieron respectivamente 0,1; 0,3; 0,5 y 1 µg de morfina en 10 µl de solución fisiológica. Los animales fueron sometidos al teste de inmersión de la cola en agua caliente en el M0 (antes de la inyección), y M15, M30, M60, M120 y M180 minutos después de la inyección.
RESULTADOS: Se observó analgesia en los grupos que recibieron morfina, en diversos momentos, cuando comparados con el grupo control y con el tiempo antes de la inyección de morfina. En el G1 hubo flaqueza de las patas en 4 animales. Ocurrió agitación en M15 en el G2 y en M15 y M30 en el G3. Tremor de mandíbula fue observado en M5, M15, M30, y M60 en el G2; en el G3 fue observado en M5 y M15; en el G4, en M5 y en el G5, en M5. Prurito fue observado en M5, M15, M30 y M60 en el G2; en M5, M15, M30, M60 y M120 en el G3; en M5, M15, M30, M60, y M120 en el G4; en M5, M15, M30, M60 y M120 en el G5. Ausencia de diúresis ocurrió en M60 en el G2; en el M15, M30, M60 y M120 en el G3; en el M60 y M120 en el G4; y en el M30 y M60 en el G5. Sedación ocurrió en M15, M30 y M60 en los grupos 2, 3 y 4; y en M15, M30, M60, y M120 en el G5. Alteración respiratoria fue observada en M15, M30, M60 en el G2; en M15, M30 y M60 en el G3; en M15 y M30 en los grupos 4 y 5.
CONCLUSIONES: En este estudio, todas las dosis de morfina subaracnoideas administradas provocaran efectos colaterales; y dosis menores que 1 µg promovieron analgesia de corta duración.


 

 

INTRODUÇÃO

Com o conhecimento das propriedades farmacológicas dos analgésicos administrados por diferentes vias, tornou-se possível melhorar o tratamento da dor, reduzindo as complicações decorrentes de diversas síndromes dolorosas.

As pesquisas realizadas em laboratório experimental nos forneceram as bases para a utilização clínica de opióides no homem, com segurança e eficácia no controle da dor aguda e crônica. Após a descoberta de receptores opióides em 1974 1, foi obtida analgesia de longa duração com morfina por via subaracnóidea em ratos 2 e no homem 3. Desde então, esses fármacos vêm sendo empregados com freqüência por via espinhal para alívio da dor aguda e crônica.

A morfina é um opióide hidrofílico que promove analgesia intensa e de longa duração, sem provocar bloqueios simpático ou motor. Entretanto, apresenta dispersão cranial, podendo provocar efeitos colaterais como prurido, náusea, vômito e insuficiência respiratória.

Para tentar verificar se é possível efeito analgésico com morfina por via subaracnóidea isenta de efeitos colaterais foram administradas diferentes doses observando os animais, em diferentes momentos.

 

MÉTODO

Este estudo experimental foi realizado após ter sido aprovado pelos Comitês de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de São Paulo e da Universidade Federal do Amazonas. Foram investigados 35 ratos da linhagem Wistar, machos, sadios, com idade aproximada de 90 dias e peso corporal entre 250 e 300 gramas. Foram excluídos do protocolo, ratos com paralisia ou flacidez das patas. Os animais foram mantidos em gaiolas individuais, recebendo 12 horas de luz por dia, água e ração à vontade durante todo o experimento.

Os animais foram distribuídos em 5 grupos de 7 e todos receberam 10 µl de solução por via subaracnóidea: os do G1 (controle), receberam 10 µl de solução fisiológica a 0,9%; os do G2, 0,1 µg de morfina; os do G3, 0,3 µg de morfina; os do G4, 0,5 µg de morfina; e os do G5, 1 µg de morfina.

Para preparo das soluções, foi diluído 1 mg do sal de sulfato de morfina em 1 ml de solução fisiológica a 0,9% (1 mg/ml). Para a solução de 0,1 µg/10 µl foram adicionados 4950 µl de solução fisiológica a 0,9% em 50 µl da solução inicial. Para solução de 0,3 µg/10 µl, foram adicionados 3000 µl de solução fisiológica a 0,9% em 100 µl. Para solução de 0,5 µg/ 10µl foram adicionados 2000 µl de solução fisiológica a 0,9% em 100 µl. Para solução de 1 µg/10 µl, foram adicionados 4500 µl de solução fisiológica a 0,9% em 500 µl.

A colocação de cateter subaracnóideo foi feita pela técnica de Yaksh, Rudy (1976), modificada, sob anestesia geral com cetamina (60 µg.g-1) e xilazina (16 µg.g-1) por via muscular.

A extremidade livre do cateter foi exteriorizada na pele, entre o occipital e a coluna cervical alta e fixada com acrílico polimerizado e fio de nylon.

Os animais foram mantidos em gaiolas individuais para recuperação anestésica durante 24 horas e os com deficiência neurológica foram excluídos do estudo. Os animais foram submetidos ao teste de analgesia através da imersão da cauda em água quente a temperatura de 50 ± 0,2 ºC. Para realização deste teste, as caudas dos animais receberam uma marca com tinta esmalte vermelha a 5 cm da extremidade, para imersão. Os animais foram colocados em um tubo cilíndrico de plástico semi-transparente, para impedir a livre movimentação. Foi avaliado o tempo para retirada da cauda não mantendo a cauda mais que 15 segundos.

Após o teste de analgesia no T0 (antes da morfina), foram administradas aleatoriamente diferentes concentrações de morfina, 24 horas após a colocação do cateter no espaço subaracnóideo. Todos os animais que participaram do estudo estavam ativos, movimentando-se, recebendo ração e água livres; totalmente recuperados da anestesia.

A injeção pelo cateter foi efetuada com seringa de Hamilton de 10 µl, graduada de 1 em 1 µl, em uma velocidade de 5 µl por segundo.

O teste de analgesia foi realizado nos momentos: M0 = antes da administração da morfina; M15 = 15 minutos após a administração da morfina; M30 = 30 minutos após a administração da morfina; M60 = 60 minutos após a administração da morfina; M120 = 120 minutos após a administração da morfina e M180 = 180 minutos após a administração da morfina.

Foram observados e anotados os possíveis efeitos colaterais e complicações nos momentos M0, M5, M15, M30, M60, M120 e M180.

Para análise estatística foram empregados os testes não-paramétricos. A Análise de Variância foi utilizada para o estudo da analgesia pelo teste de imersão da cauda, para comparar o grupo controle em cada momento avaliado e os momentos em cada grupo. Para todos os teste, foi fixado em 0,05 ou 5% (p < 0,05) o nível de rejeição da hipótese de nulidade.

 

RESULTADOS

Efeito Analgésico

O efeito analgésico não foi avaliado no M5 em nenhum dos grupos. Houve diferença estatisticamente significante na analgesia avaliada pelo tempo de retirada da cauda entre os animais que receberam morfina e os do grupo controle (G1). No G2, o tempo para retirada da cauda foi maior que no G1 em M15; no G3, em M30, M60 e M120; no G4, em M15, M30, M60 e M120; e no G5, em M15, M30, M60, M120 e M180 (Tabela I).

No G2, foi observado efeito analgésico em 85,72% dos ratos em M15; e 71,43% em M30 e M60. No G3, em 71,43% em M15; 100% em M30 e M60 e 14,28% em M120. No G4, em 100% dos animais em M15, M30 e M60; 71,43% em M120. No G5, em 100% em M15, 85,72% em M30 e 100% em M60.

Não houve diferença estatisticamente significante na média dos tempos para retirada da cauda entre os momentos (M0, M15, M30, M60, M120 e M180) no grupo controle. Nos grupos 2, 3 e 5, em M15, M30 e M60 foram maiores que em M120 e M180 que foram semelhantes a M0. No G4, em M15, M30, M60 e M120 foram maiores que em M180, que foi semelhante com M0; Análise de Variância, p > 0,05 (Tabela II).

Efeitos Colaterais Observados após Injeção das Soluções

No G1 não houve manifestação de nenhum efeito exceto no M5, em que ocorreu fraqueza das patas em quatro (57,15%) animais.

Agitação foi observada no G2 em 14,28% dos animais em M15; no G3, em 14,28% em M15 e M30.

Foi observado tremor mandibular no G2 em 85,72% dos animais em M5; 71,43% em M15 e 14,28% em M30 e M60. No G3, foi observado esse efeito colateral em 100% dos animais em M5 e 14,28% em M15. No G4, foi observado em 85,72% dos animais em M5. No G5, foi observado em 85,72% dos animais em M5.

Prurido ocorreu no G2 em 57,15% dos animais em M5; 71,43% em M15; 57,15% em M30; e 42,86% em M60. No G3, esse efeito foi observado em 42,86% em M5, 85,72% em M15; 100% em M30 e M60 e 57,15% em M120. No G4, foi observado em 85,72% em M5, 100% dos animais em M15, M30 e M60 e 71,43% em M120. No G5, foi observado 71,43% de prurido em M5, 100% em M15, M30, M60 e 28,58% em M120.

Foi observada ausência de diurese no G2 em 85,72% dos animais em M60. No G3, foi observado esse efeito em 14,28% em M15 e M30; 71,43% em M60 e 28,58% em M120. No G4, foi observada ausência de diurese em 85,72% em M60 e 28,58% em M120. No G5, foi observada ausência de diurese em 14,28% dos animais em M30 e 100% em M60.

Foi observada sedação no G2 em 100% dos animais em M15, 85,72% em M30 e 57,15% em M60. No G3, foi observado o mesmo efeito em 57,15% em M15, 85,72% em M30 e 57,15% em M60. No G4, observou-se sedação em 100% dos animais em M15 e M30 e 71,43% em M60. No G5, observou-se sedação em 100% dos animais em M15 e M30, em 57,15% em M60 e 14,28% em M120.

Ocorreu alteração respiratória em G2 em 71,43% dos animais em M15 e M30 e 42,86% em M60. No G3, houve alteração respiratória em 42,86% dos animais em M15, 14,28% em M30 e M60. No G4, esse efeito ocorreu em 100% dos animais em M15 e M30. No G5, ocorreu alteração respiratória em 42,86% em M15 e 57,15% em M30.

 

DISCUSSÃO

Para este estudo foi escolhido o rato Wistar, não só pela facilidade de aquisição, devido à rapidez de reprodução e pelo pequeno porte, tornando-se fácil seu manuseio e a manutenção da alimentação e da higiene nas gaiolas, grande resistência às infecções e baixo custo. Muitos autores também optaram por ratos para injeção de morfina por via subaracnóidea, pelos motivos descritos 4,5.

O opióide escolhido foi a morfina, por ser um analgésico potente, usado por via espinhal, principalmente para o tratamento da dor aguda e também para síndromes dolorosas crônicas. Por ser hidrofílico, sua duração de ação é prolongada, porém essa característica também é responsável por permanência do fármaco no líquor durante tempo maior que com opióide lipofílico. Com isso, ocorrem maior difusão cranial e ligação do opióide aos receptores encefálicos, provocando efeitos colaterais como prurido, náusea, vômito e depressão respiratória. A presença desses efeitos colaterais limita o uso de opióides por via espinhal, portanto, se houver a possibilidade de administração de uma dose que produza efeito analgésico sem efeitos colaterais, seu uso poderia ser ampliado.

Nas primeiras investigações havia questionamento se alguma quantidade do opióide alcançava estruturas encefálicas imediatamente após a injeção. Inicialmente imaginou-se que a droga se moveria no sentido cranial, passivamente seguindo o movimento do líquor dentro do espaço subaracnóideo. Após administração de diferentes volumes de bromofenol azul no espaço subaracnóideo de ratos, seguida de estudo da medula espinhal 4, os autores concluíram que volume de 10 µl é o mais adequado. Outros autores utilizaram volumes de 5 a 20 µl 6, até 100 µl 7 por via peridural e subaracnóidea. Porém, um autor comparou diferentes volumes por via subaracnóidea, concluindo que com 10 µl ocorreu melhor difusão e afirmou ainda que grandes volumes provocam perda por refluxo e pelas laterais do cateter 8. Os estudos mostram que não há necessidade de grandes volumes para a morfina exercer efeito analgésico por via espinhal. Diante dos estudos mencionados, foram escolhidos 10 µl para esta pesquisa por ser o volume que mostrou proporcionar melhor uniformidade quanto à difusão da droga dentro do espaço subaracnóideo e pela segurança.

Foram escolhidas doses de 0,1 a 1 µg, porque estudo mostrou que 1 µg de morfina, por via subaracnóidea, produz efeito analgésico 8, porém essa dose provoca efeitos colaterais; portanto, tivemos necessidade de empregar doses menores para verificar se há efeito analgésico sem efeito colateral.

Alguns autores avaliaram a concentração extracelular de morfina na medula espinhal, substância cinzenta periaquedutal, núcleo da rafe e hipotálamo lateral, após uma dose de morfina de 5 e 10 mg intraperitonial. Na presente pesquisa as doses de morfina administradas promoveram analgesia em muitos tempos dos grupos estudados, porém na maioria dos tempos, a concentração de morfina no líquor foi menor que a concentração mínima de 200 a 400 pg/100 µl, relatada na literatura 9.

Para este trabalho, optou-se pelo cateter de borracha de silicone, por ser constituído de material flexível, inerte, atóxico e não causar reação inflamatória nos tecidos. Tais características foram comprovadas por estudos histopatológicos de medula espinhal de ratos, que permaneceram com cateteres de borracha de silicone implantados durante quatro semanas 10. Foi escolhido cateter de pequeno diâmetro para este estudo para evitar compressão da medula espinhal.

Para colocação do cateter, foi utilizada a técnica cirúrgica descrita por Yaksh, Rudy 4 modificada, por permitir acesso relativamente fácil ao espaço subaracnóideo através da cisterna magna. Também possibilita a manutenção do cateter durante períodos prolongados, porque permite sua fixação eficaz, além de isolá-lo do contato com a boca e as patas do animal, impedindo-o de retirá-lo. O método tem sido usado com sucesso para estudar a eficácia de agentes injetados por via subaracnóidea. Entretanto, se reproduzida fielmente, demanda um tempo muito grande para a colocação do cateter e apresenta um elevado índice de falha para a coleta de líquor.

Neste trabalho, inicialmente, a punção da membrana foi feita como os autores recomendam, com a punção no meio da membrana atlanto-occipital, mas não houve sucesso na coleta seriada de líquor. Com modificação e introdução do cateter na parte mais lateral (junção da membrana atlanto-occipital com o osso occipital) houve sucesso quanto à introdução e funcionalidade do cateter para administração de droga e coleta de líquor. A extremidade livre do cateter foi ocluída com um pequeno estilete metálico, para evitar perda de líquor.

O experimento foi feito 24 horas após a colocação do cateter para que não houvesse dúvidas sobre a analgesia residual da anestesia e também para que fosse possível avaliar a ausência de lesão neurológica. Os estudos de literatura também foram realizados somente em animais despertos e movimentando-se livremente, sem contenção 4-6.

A imersão da cauda em água quente é um teste que pode ser utilizado em trabalho que utiliza grande número de animais, em que há necessidade de repetição do teste ao longo do experimento para pesquisa de analgesia. Esse teste é sensível e confiável na resposta; é fácil de reproduzir; pode ser executado de maneira rápida; e não provoca lesão térmica. Outros autores também utilizam esse teste 11.

Neste trabalho foram mergulhados 5 cm da cauda do animal na água quente, por um período máximo de 15 segundos, para evitar queimaduras, levando-se em conta que o teste foi realizado várias vezes durante o experimento. Nesse experimento, o aquecimento da água do banho-maria foi de 50 ºC, porque essa temperatura não é prejudicial ao animal e o efeito do opióide pode ser observado.

Tornou-se evidente a partir de estudos recentes que a imobilização física ou restrição dos movimentos causam estresse em ratos e provocam alterações hormonais e de função do sistema nervoso central. Observa-se ativação do sistema opióide endógeno, resultando em alteração dos testes para analgesia 12.

Neste estudo foi utilizado um tubo plástico, com pequena abertura na extremidade posterior, para manter exteriorizada a cauda do animal. Não houve necessidade de contenção manual do animal, para a realização do teste, uma vez que os mesmos entraram espontaneamente no cilindro plástico, o que reduz o estresse e impede interferências no resultado do teste de imersão da cauda em água quente.

O presente trabalho utilizou doses pequenas de morfina (0,1; 0,3; 0,5; e 1 µg) para verificar a possibilidade de não ocorrer efeito colateral. Precocemente foram observados agitação em alguns animais e forte estímulo da mandíbula, com rápidos movimentos dos pêlos do focinho e tiritar dos dentes do animal.

Neste estudo foi observada fraqueza das patas em quatro animais logo após a injeção da solução fisiológica; esse efeito não foi provocado pelo opióide, já que não ocorreu após injeção de morfina. Pode estar relacionada à pressão provocada pela solução 2.

Apesar das buscas na literatura, de trabalhos que justificassem a presença do tremor mandibular observado precedendo o prurido, não foi encontrada nenhuma referência a esse efeito. Entretanto, no presente estudo, o tremor mandibular foi observado, em vários animais de todos os grupos que receberam morfina.

Neste trabalho, o prurido foi o efeito colateral observado com maior freqüência. Esse efeito colateral foi observado clinicamente no focinho e na face de um grande percentual de animais, por aproximadamente duas horas, em concordância com o observado na literatura 13. Quanto menor a dose utilizada, menor foi à intensidade e a duração do prurido.

Após injeção de morfina marcada por via subaracnóidea lombar de ratos realizando radiografias para identificação da distribuição do opióide, a maior concentração ocorreu após 14 minutos, resultando em prurido no focinho e na face, observado clinicamente até 2 horas após a injeção 13. Esses autores sugerem que o prurido resultaria de altas concentrações de morfina no nervo trigêmeo. Após administração de morfina sistêmica, o prurido, em parte, envolve o efeito do opióide no sistema nervoso e também pode ser decorrente da liberação de histamina 14.

Neste estudo, foi observada ausência de diurese em grande número de animais durante algum tempo do experimento e pode estar relacionado à retenção urinária comumente observada em humanos 13.

Após a injeção subaracnóidea de morfina, os ratos ficam quietos, com pouca resposta ao manuseio 2. No presente estudo, foi observado um estado de quietude, em alguns animais, de todos os grupos; considerada sedação leve, pois despertavam facilmente.

Não foi observada depressão respiratória em nenhum animal investigado, com doses utilizadas neste estudo. As gasometrias arteriais não mostraram alterações, entretanto trata-se de medida isolada, porque foi feita a coleta de sangue de apenas um animal de cada grupo, devido a dificuldades técnicas. Depressão respiratória foi observada em voluntários humanos sadios com 2 a 10 mg de morfina por via peridural 5. Neste estudo, foi observada alteração respiratória precoce, caracterizada por respiração irregular, mantida até aproximadamente 30 minutos após a injeção de morfina.

Não foram observados efeitos colaterais no último tempo de avaliação nos grupos estudados, tal fato pode ser justificado por possível correlação com o tempo transcorrido após a injeção de morfina subaracnóidea. Além disso, foram observados efeitos colaterais mesmo sem analgesia.

Com base nos resultados deste estudo experimental realizado em ratos, com 0,1; 0,3; 0,5 e 1 µg de morfina subaracnóidea em 10 µl de solução fisiológica a 0,9%, pode-se concluir que doses menores que 1 µg promovem analgesia de curta duração e que não há dose analgésica sem efeito colateral.

 

REFERÊNCIAS

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Endereço para correspondência
Dra. Rioko Kimiko Sakata
Rua Três de Maio 61/51 Vila Clementino
04044-020 São Paulo, SP
E-mail: riokoks.dcir@epm.br

Apresentado em 04 de fevereiro de 2003
Aceito para publicação em 06 de maio de 2003

 

 

* Recebido da Disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, SP