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Revista Brasileira de Anestesiologia

Print version ISSN 0034-7094

Rev. Bras. Anestesiol. vol.54 no.5 Campinas Sept./Oct. 2004

http://dx.doi.org/10.1590/S0034-70942004000500005 

ARTIGO CIENTÍFICO

 

Isoflurano em emulsão lipídica por via venosa promove estabilidade cardiovascular respiratória em modelo experimental*

 

Isoflurano en emulsión lipídica por vía venosa promueve estabilidad cardiovascular respiratoria en modelo experimental

 

 

Lígia Andrade da Silva Telles Mathias, TSAI; Luiz Piccinini FilhoII; José Carlos Rittes, TSAIII; Flávia Salles SouzaIII; José Ricardo Pinotti Pedro, TSAIII; Wagner CirilloIII; Joaquim Edson Vieira, TSAIV

IDiretora do Serviço e Disciplina de Anestesiologia, Irmandade Santa Casa de Misericórdia de São Paulo e Faculdade de Ciências Médicas da S. Casa de SP. Responsável pelo Centro de Ensino e Treinamento, CET-SBA, ISCMSP
IIChefe do Serviço de Anestesiologia, Hospital Santa Isabel, São Paulo
IIIMédico Assistente, Serviço de Anestesiologia, Irmandade Santa Casa de Misericórdia de São Paulo
IVCoordenador do Centro para Desenvolvimento da Educação Médica, CEDEM da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A administração venosa de anestésico inalatório pode causar lesão pulmonar. Halotano em solução lipídica por via venosa promove anestesia com estabilidade hemodinâmica e respiratória. Esta pesquisa procurou estabelecer a dose de indução para emulsão lipídica de isoflurano a 10% e observar as condições cardiovasculares e respiratórias, em anestesia experimental.
MÉTODO: Sete porcos machos foram selecionados. Os animais receberam infusão de propofol para as preparações cirúrgicas invasivas: dissecção de artéria femoral e veia jugular, sensor de ecodopplercardiografia no esôfago. Foram registrados freqüência cardíaca (FC), eletrocardiograma (ECG), pressão arterial sistólica (PAS), diastólica (PAD), média (PAM), venosa central (PVC), índice cardíaco (IC), débito cardíaco (DC) e índice bispectral (BIS). As frações inspirada e expirada dos gases respiratórios foram analisadas continuamente. Iniciada infusão da emulsão lipídica de isoflurano até o índice bispectral atingir valor de 40 ± 5 (BIS40). Os animais foram mantidos anestesiados e submetidos a laparotomia exploradora para sutura gástrica.
RESULTADOS: O volume total infundido para atingir BIS40 foi 25,6 ± 11,2 ml (2,56 ml de isoflurano). O tempo médio para atingir BIS40 foi 15,6 ± 6,9 minutos. Maior velocidade de infusão reduziu o tempo para os animais atingirem BIS40. Condições cardiovasculares e respiratórias mostraram-se estáveis durante a experimentação. A freqüência cardíaca aumentou com a elevação da fração expirada do isoflurano.
CONCLUSÕES: A infusão venosa do isoflurano em solução emulsificada promoveu diminuição do índice bispectral, estabilidades hemodinâmica e respiratória e correlação direta com sua fração expirada. O uso do isoflurano em emulsão lipídica pode se constituir em modalidade segura de aplicação deste anestésico.

Unitermos: ANESTESIA, Geral, venosa; ANESTÉSICOS, Volátil: isoflurano; ANIMAL: porco; FARMACOTÉCNICA: emulsão lipídica


RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La administración venosa de anestésico inhalatorio pode causar lesión pulmonar. Halotano en solución lipídica por vía venosa promueve anestesia con estabilidad hemodinámica y respiratoria. Esta pesquisa buscó establecer la dosis de inducción para emulsión lipídica de isoflurano a 10% y observar las condiciones cardiovasculares y respiratorias, en anestesia experimental.
MÉTODO: Siete cerdos machos fueron seleccionados. Los animales recibieron infusión de propofol para las preparaciones quirúrgicas invasivas: disección de arteria femoral y vena yugular, sensor de ecodopplercardiografia en el esófago. Fueron registrados frecuencia cardíaca (FC), eletrocardiograma (ECG), presión arterial sistólica (PAS), diastólica (PAD), media (PAM), venosa central (PVC), índice cardíaco (IC), débito cardíaco (DC) e índice bispectral (BIS). Las fracciones inspirada e expirada de los gases respiratorios fueron analizadas continuamente. Iniciada infusión de la emulsión lipídica de isoflurano hasta el índice bispectral obtener valor de 40 ± 5 (BIS40). Los animales fueron mantenidos anestesiados y sometidos a laparotomía exploradora para sutura gástrica.
RESULTADOS:
El volumen total infundido para obtener BIS40 fue 25,6 ± 11,2 ml (2,56 ml de isoflurano). El tiempo medio para alcanzar BIS40 fue 15,6 ± 6,9 minutos. Mayor velocidad de infusión redució el tiempo para los animales alcanzar BIS40. Condiciones cardiovasculares e respiratorias se mostraron estables durante la experimentación. La frecuencia cardíaca aumentó con la elevación de la fracción expirada del isoflurano.
CONCLUSIONES:
La infusión venosa del isoflurano en solución emulsificada promovió disminución del índice bispectral, estabilidades hemodinámica y respiratoria y correlación directa con su fracción expirada. El uso del isoflurano en emulsión lipídica se puede constituir en modalidad segura de aplicación de este anestésico.


 

 

INTRODUÇÃO

Dentre as complicações inerentes ao uso de agentes halogenados, a administração venosa inadvertida do anestésico inalatório líquido pode causar lesão pulmonar direta, com quadro de insuficiência respiratória aguda, descompensação cardiovascular e morte 1-4. Experimentos em animais com administração venosa de halotano induziram edema pulmonar difuso e hemorragia pulmonar múltipla decorrente de lesão pulmonar vascular direta 5,6.

Apesar do quadro gravíssimo, após administração venosa de agentes inalatórios, a hipótese do seu uso adicionado a emulsões lipídicas foi testada em modelo experimental e mesmo em voluntários humanos 7. No entanto, a prática dessa infusão ocasionava flebite e, a exemplo de outros agentes anestésicos venosos, como o diazepam, propofol ou etomidato, a emulsão lipídica poderia reduzir tal evento adverso sem repercussões farmacocinéticas 8-10.

Posteriormente, Johannesson e col. investigaram, experimentalmente, o uso do halotano dissolvido em solução lipídica, por via venosa e em infusão contínua, obtendo anestesia com estabilidade hemodinâmica e respiratória e rápida regressão da anestesia, verificando, no entanto, alguns óbitos com injeção em bolus 11.

Novos estudos experimentais com isoflurano e halotano em emulsão lipídica por via venosa sugeriam a possibilidade de ser esta técnica uma alternativa à utilização inalatória. A estabilidade cardiovascular e as características farmacocinéticas indicavam perfil semelhante para o mesmo agente utilizado por via venosa ou inalatória. No entanto, o uso da via venosa como alternativa para anestesia com agentes inalatórios não encontrou, aparentemente, consenso na literatura 12-15.

Assim, a despeito de a literatura demonstrar resultados interessantes, o uso de soluções emulsificadas de agentes anestésicos inalatórios para infusão venosa ainda permite investigar aspectos com formulação de soluções lipídicas, velocidade de infusão e efeitos decorrentes da exposição a longo prazo. O desenvolvimento de soluções emulsificadas com tecnologia nacional pode permitir novas abordagens na investigação em anestesia venosa.

O objetivo desta pesquisa foi estabelecer a dose de indução para emulsão lipídica de isoflurano a 10% e observar as condições cardiovasculares e respiratórias durante manutenção da anestesia experimental.

 

MÉTODO

Após aprovação da Comissão de Ética para experimentos em animais da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, 7 porcos machos, com peso estimado em 20 kg, foram selecionados para o estudo no laboratório da Unidade de Técnica Cirúrgica do Departamento de Cirurgia. Os animais foram mantidos em jejum de 12 horas e receberam midazolam na dose de 15 mg, 30 minutos antes do experimento, por via muscular como medicação pré-anestésica.

Os animais foram posicionados em decúbito dorsal horizontal. Em seguida, foi cateterizada veia na orelha com dispositivo de polietileno de calibre n° 20 (Angiocath, Becton e Dickinson, Juiz de Fora) e instalada monitorização de eletrocardiografia em duas derivações. Logo após a monitorização, seguiu-se a desnitrogenização com oxigênio a 100% e indução anestésica realizada com propofol em dose de 5 a 6 mg.kg-1. A intubação orotraqueal foi realizada por meio de laringoscopia direta com lâmina reta para visualização de pregas vocais e colocação de sonda traqueal. Os animais foram mantidos em respiração por ventilação mecânica com aparelho de anestesia em sistema circular fechado, com baixo fluxo, sendo ventilados em normocapnia com misturas inspiratórias de oxigênio e óxido nitroso a 50%. A seguir procedeu-se à colocação do eletrodo de oximetria de pulso periférico na orelha, do eletrodo do índice bispectral (BIS) na fronte e do sensor de captação da fração expirada de gás carbônico (PETCO2) na cânula traqueal.

Os animais receberam infusão contínua de propofol na dose de 100 a 130 µg.kg-1.min-1 para as preparações cirúrgicas invasivas. Foram realizadas a dissecção de artéria femoral, de veia jugular e a colocação de sensor de ecodopplercardiografia no esôfago. A artéria femoral foi cateterizada com sonda de Levini nº 10 e a veia jugular cateterizada com dispositivo de duplo lúmen pela técnica de Seldinger. A seguir, os cateteres e o sensor de ecodoppler foram acoplados aos respectivos transdutores, sendo determinados continuamente, registros de freqüência cardíaca (FC), eletrocardiograma (ECG), pressão arterial sistólica (PAS), diastólica (PAD), média (PAM), venosa central (PVC), índice cardíaco (IC) e débito cardíaco (DC). As frações inspirada e expirada dos gases respiratórios foram analisadas continuamente por analisador de gases respiratórios. Foi administrada solução de Ringer com lactato por infusão contínua em volume de 4 a 5 ml.kg-1.h-1 durante o experimento.

Os atributos estudados foram avaliados antes do início da infusão de isoflurano e, depois dela, a cada 5 minutos, durante 60 minutos. Após final da instalação dos monitores, interrompeu-se a administração de propofol até os animais atingirem índice bispectral maior que 85. A partir deste momento foi iniciada a infusão da emulsão lipídica de isoflurano (solução intralípide a 10% vol/vol, Cristália, São Paulo). A velocidade de administração obedeceu ao padrão bispectral.

Foi considerada dose de indução, a quantidade de isoflurano necessária para que o BIS atingisse valor de 40 ± 5. Após estabelecimento desta dose, os animais foram mantidos anestesiados com velocidade modificada, se necessária, para manter BIS com valor entre 30 e 40 e registro das variáveis estudadas. A manutenção da estabilidade das variáveis hemodinâmicas e do BIS por 15 minutos foi considerada indicativa de anestesia adequada, procedendo-se, então, à colocação de pinça no ligamento coronário por 30 s. Esse procedimento foi considerado indicativo de anestesia se acompanhado de ausência de alteração de FC e/ou PA e da movimentação do animal.

Estabelecido um parâmetro considerado adequado de anestesia, os animais foram submetidos à laparotomia exploradora por incisão mediana para sutura gástrica com intuito de avaliar a analgesia cirúrgica. Após o término do experimento, foram feitas suturas de todas as incisões e os animais foram sacrificados com injeção venosa de cloreto de potássio.

Análise Estatística

Todos os dados são apresentados como média ± desvio-padrão. As comparações entre os momentos investigados foram realizadas, utilizando-se ANOVA para medidas repetidas, combinadas com teste de Dunnet para comparação das amostras cujo teste ANOVA esteve abaixo do nível de significância. O teste considerou como controle o momento em que o BIS atingiu valor < 40 (BIS40). A fração expirada de isoflurano e as variáveis hemodinâmicas foram correlacionadas pelo produto de Pearson. Os valores foram considerados diferentes quando p < 0,05, após correção para comparações múltiplas.

 

RESULTADOS

Foram utilizados 7 porcos machos que constituíram o grupo final. O peso médio situou-se em 25,1 ± 3,7 kg, o volume total infundido para atingir BIS40 foi de 25,6 ± 11,2 ml, resultando no volume de 2,56 ml de isoflurano. O tempo médio para os animais atingirem BIS igual ou menor a 40 foi de 15,6 ± 6,9 minutos (Tabela I).

A relação entre volume infundido por hora (velocidade de infusão) e peso corpóreo dos animais mostra uma relação decrescente (Figura 1), confirmando o modelo adotado, onde a maior velocidade de infusão reduziu o tempo para os animais atingirem BIS < 40, independente do peso do animal (Figura 2).

O tempo de experimento não excedeu a 60 minutos, contando-se como início a administração venosa da mistura intralípide de isoflurano. Os momentos de início do procedimento cirúrgico variaram entre os animais, dependendo do tempo para atingir BIS40. Os valores das condições cardiovasculares mostraram-se estáveis durante os 60 minutos de experimentação, incluindo a intervenção cirúrgica (Tabela II).

As variações na freqüência cardíaca não atingiram significância estatística (p = 0,971) (Figura 3). A pressão arterial média ao longo do experimento não sofreu modificações significantes (p = 0,839) (Figura 4). A pressão venosa não se alterou nos momentos medidos (p = 1,000) (Figura 5). O índice cardíaco apresentou variabilidade entre os momentos com diferença significante (p = 0,040), no entanto, as diferenças entre as médias comparadas com o momento inicial (pré) não se mostraram suficientemente grandes para resultar em diferença significante no teste de Dunnet (Figura 6).

As condições respiratórias mantiveram-se inalteradas no modelo experimental desenvolvido (Tabela III). A saturação de oxigênio (SpO2) e a fração expirada de CO2 (PETCO2) não sofreram alterações consideráveis pela média dos valores. Somente um animal atingiu SpO2 de 87% no 35º minuto de experimentação (Figura 7). A comparação entre os momentos estudados não revelou diferenças significantes (p = 0,604). A maior PETCO2 registrada foi de 42 mmHg, enquanto a menor foi de 14 mmHg, porém esta última pode ter se originado de erro de mensuração (Figura 8). Da mesma forma, a comparação entre os momentos estudados não revelou diferenças significantes (p = 0,992).

A fração expirada de isoflurano elevou-se de forma significativa até o 15º minuto, apresentando flutuações durante o período experimental (Figura 9). Essa variação mostrou-se estatisticamente significante entre os momentos (p < 0,001), notadamente considerando a medida do 15º minuto. Foi considerado o 15º minuto para comparação por ser o tempo médio em que os animais atingiram BIS40. A velocidade de infusão mostrou variações até esse momento, mantendo-se estável na continuidade do procedimento. Porém, considerando o momento pré-infusão com velocidade zero e os 15º e 50º minutos, a variação mostrou-se estatisticamente significante (p < 0,001) (Figura 10). As variações mais acentuadas foram registradas entre o 15º minuto comparado com a pré-infusão (p < 0,05) e com o 50º minuto (p < 0,05).

A relação entre a velocidade de infusão da solução emulsificada de isoflurano e sua fração expirada mostrou-se estável, como esperado para um agente cuja maior fração de eliminação ocorre pelo sistema respiratório, de forma inalterada (Figura 11).

A provável saturação sistêmica do agente anestésico, no período experimental de 60 minutos, considerada através de fração expirada do agente emulsificado, não promoveu alterações na pressão arterial média (Figura 12) e índice cardíaco (Figura 13). No entanto, a freqüência cardíaca aumentou com a elevação da fração expirada do isoflurano (Figura 14).

A partir do 30º minuto, os animais foram submetidos à incisão abdominal para laparotomia. Não ocorreram variações nos parâmetros avaliados e já descritos durante a realização deste procedimento.

 

DISCUSSÃO

Os resultados encontrados sugerem que o uso do isoflurano em emulsão lipídica para infusão venosa pode se constituir em modalidade segura de aplicação deste anestésico.

O uso de halogenados por via venosa poderia se constituir em técnica vantajosa ao associar suas características de anestésico completo (analgesia, hipnose e relaxamento muscular) à eliminação de circuitos ventilatórios específicos. A inexistência do fator capacidade residual funcional no processo de indução poderia ser vantagem adicional 13.

A possibilidade da adição de emulsão lipídica aos agentes inalatórios para viabilizar sua administração venosa não é recente 7. Ainda que os primeiros resultados não tenham sido encorajadores 15, modelos experimentais em espécies como cães, camundongos e suínos asseguraram estabilidade farmacocinética e cardiovascular ao modo de infusão 11-14.

Os resultados alcançados neste modelo de suínos reproduzem a estabilidade sugerida por estudos anteriores. O modelo experimental adotado com a utilização de porcos encontra similar tanto para o estudo do isoflurano emulsificado quanto para o estudo comparativo de soluções lipídicas para o agente venoso propofol 14,16.

A saturação periférica de oxigênio e a fração expirada de dióxido de carbono mostraram valores dentro da normalidade durante todo o tempo do experimento, sem alterações significativas, o que sugere a manutenção das condições ventilatórias e respiratórias. O modelo adotado de ventilação neste experimento, utilizando fluxo inferior a 1 l.min-1 (Linea A, Intermed, São Paulo, Brasil) pode representar economia, notadamente para o uso de isoflurano que pode sofrer alteração no consumo dependente do fluxo de gases frescos utilizado 17.

A análise das variáveis hemodinâmicas mostra que não houve alterações significativas da pressão arterial sistólica, diastólica e média; da freqüência cardíaca e do índice cardíaco, durante o período do experimento. Embora a literatura evidencie que o uso inalatório do isoflurano esteja associado a uma redução da pressão arterial, de forma dose-dependente 18,19, este fato não foi observado com o uso venoso do isoflurano dissolvido em emulsão lipídica. Os resultados apresentados mostraram uma relação PAM e PETISO estável. Mesmo com a elevação progressiva da PETISO, a PAM permaneceu estável.

Interessante notar que diferentes autores propõem estabilidade ou redução da função miocárdica com o uso inalatório do isoflurano, desflurano e sevoflurano 18,20-22. Em contraste, os resultados desta investigação mostraram comportamento inalterado do índice cardíaco independente da variação da PETISO. Experimento similar, em porcos, utilizando halotano dissolvido em emulsão lipídica, demonstrou estabilidade do índice cardíaco e redução da pressão arterial média 14, enquanto que em cães foi observada depressão da contratilidade miocárdica e da pressão arterial média 11. O isoflurano inalatório, aparentemente, tem limitada ação depressora do miocárdio 23.

O uso inalatório de isoflurano tem sido relacionado com a elevação da freqüência cardíaca 18. No modelo experimental aqui descrito houve correlação entre aumento da PETISO e aumento da freqüência cardíaca. O uso inalatório de isoflurano promove aumento transitório significativo da freqüência cardíaca, dose-dependente, efeito também encontrado no modelo de infusão venosa adotado 24-26.

A infusão do isoflurano venoso se correlacionou de maneira estável com sua fração expirada, PETISO, evidenciando a via de eliminação pelo sistema respiratório. A estabilidade hemodinâmica bem como a ausência de interferência com os parâmetros ventilatórios, durante a infusão venosa do isoflurano, sugerem a possibilidade da investigação do espectro de doses de indução, ou seja, o montante de isoflurano líquido dissolvido na emulsão lipídica e a velocidade dessa infusão necessários para atingir BIS40. A diminuição dos valores do índice bispectral promovida por isoflurano inalado parece não se correlacionar diretamente com alterações hemodinâmicas 27.

Os efeitos da diluição do isoflurano em solução lipídica sobre sua própria solubilidade no sangue ainda não foram estudados, até onde se pode verificar. No entanto, emulsificantes à base de perfluorcarbono, carreadores de oxigênio com efeitos parciais e transitórios, elevam a solubilidade de anestésicos inalatórios 28. Faz-se necessário investigar se efeitos semelhantes ocorrem com o uso de soluções lipídicas como carreadores de anestésicos inalatórios.

Em conclusão, a infusão venosa do isoflurano em solução emulsificada lipídica a 10% (vol/vol) promoveu diminuição do índice bispectral com manutenção de pressão arterial e índice cardíaco, mas elevação da freqüência cardíaca de forma dose-dependente. A forma de infusão experimentada tem correlação direta com sua fração expirada sem, no entanto, interferir com valores da função respiratória, quando em ventilação mecânica. Estudos adicionais são necessários para investigar doses de indução e segurança da formulação utilizada.

 

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Endereço para correspondência
Profª. Dra. Lígia Andrade da Silva Telles Mathias
Al. Campinas 139/41
01404-000 São Paulo, SP
E-mail: rtimao@uol.com.br

Apresentado em 21 de outubro de 2003
Aceito para publicação em 17 de março de 2004

 

 

* Recebido do Centro de Estudos em Anestesiologia "Roberto Simão Mathias" da Irmandade Santa Casa de Misericórdia de São Paulo (ISCMSP)