Cetamina e analgesia preemptiva

Cetamina y analgesia preemptiva

Resumos

BACKAGROUND AND OBJECTIVES: Since the finding that ketamine blocks NMDA receptors in the neurons of spinal dorsal horn, it has been used to inhibit or decrease central sensitization triggered by nociceptive stimulations. This study aimed at presenting pharmacological aspects of racemic ketamine and its levogyrous compound, as well as its usefulness for preemptive analgesia. CONTENTS: Current preemptive analgesia concepts, pharmacological aspects of ketamine and its levogyrous compound, as well as experimental and clinical trials on ketamine and its use in preemptive analgesia are presented. CONCLUSIONS: The efficacy of ketamine in inhibiting or decreasing central sensitization triggered by nociceptive stimulations is not totally confirmed, probably due to different study and statistical analysis methods.

ANALGESIA; ANESTHETICS; ANESTHETICS

ARTIGO DE REVISÃO

Cetamina e analgesia preemptiva^*

Cetamina y analgesia preemptiva

Caio Márcio Barros de Oliveira^I; Rioko Kimiko Sakata, TSA^II; Adriana Machado Issy^II; João Batista Santos Garcia, TSA^III

^IPós-Graduando da Disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva Cirúrgica da UNIFESP EPM

^IIProfessora Adjunta da Disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva da UNIFESP EPM

^IIIProfessor Adjunto da Disciplina de Anestesiologia da UFMA

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Desde a descoberta de que a cetamina bloqueia os receptores NMDA nos neurônios do corno dorsal da medula, ela tem sido usada para inibir ou reduzir a sensibilização central provocada por estímulos nociceptivos. Assim, este trabalho visa mostrar aspectos farmacológicos da cetamina racêmica e de seu composto levogiro e seu emprego na analgesia preemptiva.

CONTEÚDO: São apresentados conceitos atuais sobre analgesia preemptiva, aspectos farmacológicos da cetamina e seu derivado levogiro, bem como estudos experimentais e clínicos sobre a cetamina e seu uso em analgesia preemptiva.

CONCLUSÕES: Ainda não está totalmente comprovada a eficácia da cetamina em inibir ou reduzir a sensibilização central provocada por estímulos nociceptivos. Provavelmente isso se deva ao uso de diferentes métodos de estudo e de análise estatística.

Unitermos: ANALGESIA, Preemptiva; ANESTÉSICOS, Venoso: cetamina

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: Desde la descubierta de que la cetamina bloquea los receptores NMDA en los neuronios del cuerno dorsal de la médula, ella ha sido usada para inhibir o reducir la sensibilización central provocada por estímulos nociceptivos. Así, este trabajo tiene por finalidad mostrar aspectos farmacológicos de la cetamina racemica y de su compuesto levogiro y su empleo en la analgesia preemptiva.

CONTENIDO: Se presentan conceptos actuales sobre analgesia preemptiva, aspectos farmacológicos de la cetamina y su derivado levogiro, bien como estudios experimentales y clínicos sobre la cetamina y su uso en analgesia preemptiva.

CONCLUSIONES: Aun no está totalmente comprobada la eficacia de la cetamina en inhibir o reducir la sensibilización central provocada por estímulos nociceptivos. Probablemente eso se deba al uso de diferentes métodos de estudio y de análisis estadística.

INTRODUÇÃO

A sensibilização central foi estudada em vários modelos experimentais, em animais, por Woolf ¹. Wall ², pioneiro em usar o termo "analgesia preemptiva", observou redução das alterações centrais quando opióides e anestésicos locais foram administrados isoladamente ou associados antes da incisão cirúrgica, havendo diminuição da intensidade da dor pós-operatória.

Os estudos mostram que a anestesia geral promove diminuição da transmissão de impulsos dolorosos periféricos para o sistema nervoso central, porém não é capaz de inibi-los totalmente ³. Assim, os estímulos nociceptivos provocam sensibilização central, que são responsáveis por aumento da intensidade da dor e do consumo de analgésicos no período pós-operatório. A intensidade da dor pós-operatória depende não somente da incisão cirúrgica, mas também de fatores como: tipo e duração da cirurgia, extensão e natureza da lesão tecidual, atividade farmacológica do agente escolhido, analgesia adicional intra e pós-operatória ^4,5.

A analgesia preemptiva visa bloquear ou reduzir a sensibilização central e a dor patológica, diferente da dor fisiológica por ser excessiva em intensidade e induzida por estímulos não dolorosos ^6,7.

Recentemente, Kissin ⁸ relatou que, para uma abordagem analgésica preemptiva correta, é fundamental a verificação da eficácia analgésica de um tratamento e sua duração no período pós-operatório inicial. Por isso, talvez inúmeros estudos tenham falhado em demonstrar efeito preemptivo.

Algumas definições de analgesia preemptiva são usadas por diferentes autores, dificultando a avaliação e a comparação de resultados. A analgesia preemptiva é definida de diferentes maneiras: 1- aquela realizada antes do estímulo cirúrgico; 2- a que evita a sensibilização central provocada pela incisão cirúrgica; 3- a que evita o estabelecimento de sensibilização central pela incisão cirúrgica e pelo processo inflamatório pós-operatório.

A primeira definição pode levar a uma conclusão falsa, pois a analgesia deve ser suficiente para bloquear os impulsos aferentes e não ser, simplesmente, administrada antes da incisão.

O segundo conceito expressa a analgesia preemptiva de modo restrito, considerando os fenômenos nociceptivos ocorridos apenas no período intra-operatório. A diferença entre os grupos de estudo seria apenas em relação ao tempo de administração do agente em questão (antes ou após a incisão). Os autores que não acreditam na efetividade da analgesia preemptiva geralmente adotam esse conceito em seus estudos, o que é inadequado, pois exclui a neuroplasticidade central provocada pela reação inflamatória que ocorre no período pós-operatório imediato.

A terceira definição é mais completa e abrange a sensibilização central causada tanto pela lesão cirúrgica quanto pelo processo inflamatório, alcançando os períodos intra e pós-operatório imediato. De acordo com a natureza da cirurgia, há predominância do estímulo cirúrgico ou do inflamatório sobre a neuroplasticidade.

Uma revisão de trabalhos sobre analgesia pós-operatória mostrou que a abordagem preventiva, ou seja, aquela aplicada em qualquer momento do procedimento cirúrgico, é mais adequada que a preemptiva por reduzir a dor e o consumo de analgésico suplementar no pós-operatório ⁴. Para isso, os antagonistas dos receptores NMDA foram considerados os medicamentos mais efetivos.

O objetivo deste trabalho é mostrar aspectos farmacológicos da cetamina racêmica, seu composto levogiro e seu emprego na analgesia preemptiva.

CETAMINA - ASPECTOS FARMACOLÓGICOS

A cetamina, 2-(o-clorofenil)-2-(metilamino)-cicloexanona, foi sintetizada em 1963 por Stevens, sendo usada pela primeira vez em humanos, em 1965, por Corssen e Domino. Essa fenciclidina lipossolúvel possui peso molecular de 238 daltons e pKa de 7,5 ^9-13. Pode ser usada clinicamente na forma racêmica ou como isômero levo-rotatório (S+ cetamina).

A S(+) cetamina é considerada 3 a 4 vezes mais potente que o isômero dextro-rotatório (R- cetamina) para alívio da dor e em doses equianalgésicas, produz menos alterações psíquicas e agitação que as formas racêmica e dextro-rotatória ^14-21. A S(+) cetamina é 2 vezes mais potente que a forma racêmica para prevenir a sensibilização central da medula espinhal ²².

A biodisponibilidade desse agente é de 93% ²³ e sua meia-vida plasmática de 186 minutos ²⁴. Por ser altamente lipossolúvel, apresenta grande volume de distribuição, que é de aproximadamente 3 l.kg^-1. O metabolismo da cetamina é feito pelas enzimas microssomais hepáticas através de N-desmetilação, formando norcetamina. Esta, por sua vez, é hidroxilada a hidroxinorcetamina. Esses produtos são conjugados a derivados glicuronídeos hidrossolúveis e excretados na urina ^25,26. Sua depuração plasmática também é relativamente elevada, variando de 890 a 1227 ml.min^-1, o que corresponde a uma meia-vida de eliminação curta de 2 a 3 horas ^24,27.

Apesar de poder ser administrada através de diversas vias (venosa, muscular, oral, retal e nasal), na prática clínica, as vias venosa e muscular foram as mais usadas porque a concentração plasmática terapêutica é alcançada mais rapidamente ²⁸.

Após a administração venosa de cetamina, o efeito máximo ocorre em 30 a 60 segundos e a meia-vida de distribuição é relativamente curta (11 a 16 minutos).

A cetamina é rapidamente absorvida após injeção por via muscular, com meia-vida de absorção de 2 a 17 minutos ²⁴.

A cetamina age sobre uma variedade de receptores, incluindo nicotínicos ²⁹, muscarínicos ³⁰, opióides µ, d e k ^30-32 e altera os canais de sódio do sistema nervoso central e periférico ²⁹, os canais monoaminérgicos e os de cálcio voltagem-dependentes ³³. A cetamina também bloqueia de maneira não-competitiva os receptores NMDA, sendo que quanto menor sua dose, maior sua afinidade por esses receptores ^34-39. A S(+) cetamina tem maior afinidade pelos receptores NMDA que a forma racêmica, além de ser 2 vezes mais potente que esta em prevenir a sensibilização central da medula espinhal ²².

Em relação ao sistema cardiovascular, a cetamina provoca aumento da pressão arterial, da freqüência cardíaca e do débito cardíaco. A dose equipotente de S(+) cetamina, apesar de ser menor que a da mistura racêmica, causa alteração hemodinâmica semelhante ⁴⁰.

Observa-se efeito mínimo sobre o sistema respiratório e raramente ocorre apnéia, após doses anestésicas de cetamina (2 mg.kg^-1 por via venosa) ⁴¹.

Esse medicamento produz efeito dissociativo e os pacientes parecem estar em estado cataléptico, permanecendo com os olhos abertos e mantendo muitos reflexos, apesar de não serem seguramente protetores ⁴¹.

A amnésia promovida pela cetamina é menos pronunciada que pelos benzodiazepínicos. Após sua administração, as pupilas dilatam-se moderadamente e ocorre nistagmo. Lacrimejamento e salivação são comuns.

A cetamina aumenta o metabolismo e o fluxo sangüíneo cerebrais e a pressão intracraniana. Produz efeitos psicológicos indesejáveis, principalmente no período pós-operatório, denominados de reações emergenciais. Os mais comuns são: pesadelos, experiências extracorpóreas (sensação de flutuar fora do corpo) e ilusões. A incidência desses efeitos varia de 5% a mais de 30% após doses usadas para indução anestésica. Entre os fatores associados a essas alterações estão a idade e o sexo. As pessoas com história de doença psiquiátrica apresentam alterações com maior freqüência. A administração de grandes doses de cetamina (> 2 mg.kg^-1) por via venosa; de maneira rápida (> 40 mg.min^-1), causa mais efeitos psicomiméticos ²⁵.

A cetamina tem papel importante na prática anestesiológica por suas propriedades broncodilatadora e simpaticomimética. Atualmente, os efeitos psíquicos provocados por ela ainda se constituem em grande empecilho ao seu uso clínico abrangente ⁴².

Esse fármaco pode ser usado para pacientes com distúrbios do sistema respiratório ou do cardiovascular, exceto em miocardiopatia isquêmica. Pode ser usado em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica e hiperreatividade brônquica ⁴³. Possui efeito depressor miocárdico, quando há depleção dos estoques de catecolaminas em pacientes com hipovolemia ⁴⁴.

Como a cetamina preserva a freqüência cardíaca e a pressão atrial direita através de seus efeitos sobre o sistema nervoso simpático, foi usada para indução anestésica em pacientes com tamponamento cardíaco, pericardite restritiva e com doença cardíaca congênita com propensão a desvio do fluxo sangüíneo da direita para a esquerda ⁴⁵.

A combinação da cetamina com diazepam ou midazolam é usada em infusão contínua para promover anestesia em pacientes com doença valvar ou isquemia miocárdica ⁴⁶.

Nas crianças, as reações psicomiméticas ocorrem com menor intensidade e freqüência que nos adultos ⁴⁷ e a cetamina foi usada para radioterapia, estudos radiológicos, tratamentos dentários ⁴⁸ e cateterismo cardíaco. Quando a resistência vascular pulmonar é elevada, a cetamina pode agravar esta situação ⁴⁹.

As doses recomendadas para indução anestésica são de 0,5 a 2 mg.kg^-1 em bolus e 30 a 90 µg.kg^-1min^-1 para manutenção. Por via muscular, é usada dose de 4 a 6 mg.kg^-1.

A administração de 3 a 10 mg.kg^-1 de cetamina por via oral produz efeito sedativo em 20 a 45 minutos. Comparando três doses diferentes de cetamina racêmica como agente único por via oral, 8 mg.kg^-1 foi considerada mais efetiva para crianças, porém a recuperação foi lenta ⁵⁰. A associação de barbitúrico ou benzodiazepínico com antissialagogo reduz a dose de cetamina necessária ²⁵. Parece não haver diferença entre o uso isolado de cetamina racêmica e sua associação a midazolam em relação ao tempo de recuperação pós-anestésica de crianças submetidas à anestesia geral com sevoflurano ⁵¹.

O uso de S(+) cetamina por via retal como medicação pré-anestésica de crianças foi menos efetivo e produziu maior incidência de efeitos colaterais que com midazolam ⁵².

Tanto em adultos como em crianças, a cetamina foi associada à anestesia regional, sendo que a dose de 0,5 mg.kg^-1 de cetamina com 0,15 mg.kg^-1 de diazepam por via venosa não produziu tantos efeitos colaterais ⁵³.

CETAMINA E SENSIBILIZAÇÃO CENTRAL

Apesar de a cetamina estar em uso clínico há mais de 30 anos, somente na década de 1990 foi descoberta sua propriedade de bloquear a sensibilização central induzida por estímulos nociceptivos ^54,55.

A princípio, foi pensado que os efeitos analgésicos promovidos pela cetamina fossem mediados por sua interação com receptores opióides, porém o uso de doses subanestésicas ³⁸ e a não reversão da analgesia por naloxona, um antagonista opióide ⁵⁶, tornaram improvável essa hipótese.

Quando usada em pequena dose, a cetamina inibe de forma competitiva e não-competitiva os canais iônicos dos receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) da membrana pós-sináptica dos neurônios do corno dorsal da medula espinhal. Neste local, há dois pontos de ligação para a cetamina: um dentro do canal do receptor (que irá diminuir o tempo de abertura do canal) e outro na porção hidrofóbica do receptor (que irá diminuir a freqüência de abertura do canal) ^28,42,57,58.

A dose de cetamina é considerada baixa quando menor que 2 mg.kg^-1 em bolus por via muscular, menor que 1 mg.kg^-1 em bolus por vias venosa ou peridural ou em infusão contínua de < 20 µg.kg^-1.min^{-1 22,28,39,59-62}.

A atividade repetitiva de fibras amielínicas C desencadeia a sensibilização central, caracterizada por ativação neuronal espontânea aumentada, redução de limiar ou aumento na responsividade a impulsos aferentes, descargas prolongadas após estímulos repetidos e expansão dos campos receptivos periféricos de neurônios do corno dorsal ^63,64.

Com impulsos aferentes em freqüência ou intensidade suficientes, há liberação de neuropeptídeos (substância P, neurocinina A, somatostatina e peptídeo geneticamente relacionado à calcitonina) e de aminoácidos excitatórios (glutamato e aspartato). Essas substâncias geram respectivamente, potenciais pós-sinápticos excitatórios lentos (produzidos pelas fibras amielínicas C) e rápidos (produzidos pelas fibras A s de baixo limiar de excitabilidade) ⁵⁷.

Os potenciais pós-sinápticos excitatórios rápidos geram correntes iônicas de curta duração para dentro da célula e são mediados pela ação do glutamato via receptores AMPA (ácido alfa-amino-3-hidróxi-5-metil-4-isoxasolpropiônico), ligados a canal iônico de sódio e receptores metabotrópicos, ligados à proteína-G e fosfolipase-C da membrana, que e são conhecidos como receptores não-NMDA (N-metil-D-aspartato).

Os potenciais pós-sinápticos excitatórios lentos são gerados, em grande parte, através da ação do glutamato sobre receptores NMDA e da ação da substância-P e da neurocinina-A (taquicininas) sobre os receptores neurocinina-1 (NK₁) e neurocinina-2 (NK₂) respectivamente, os quais são acoplados à proteína G e localizados no corno dorsal da medula espinhal ^57,65-68.

Como a duração dos potenciais lentos é longa, ocorre acúmulo durante estímulos repetitivos das fibras aferentes, produzindo despolarização pós-sináptica prolongada, que leva a aumento progressivo da freqüência de disparo. Este é um fenômeno conhecido como wind up, e associa-se à ativação dos receptores NMDA. Para que esta ativação ocorra, deve haver ligação do glutamato a esses receptores e a ação moduladora de taquicininas, levando a um desbloqueio do canal por deslocamento do magnésio de seu interior (efeito voltagem-dependente) com conseqüente entrada de cálcio no neurônio. Com isso, o receptor NMDA fica ativado e o resultado é a amplificação e prolongamento das respostas, implicadas na hiperalgesia ^57,69,70.

As taquicininas são importantes na potencialização das alterações mediadas através de receptores NMDA. A ligação das taquicininas aos receptores provoca aumento de diacilglicerol (DAG) e formação de inositol 1,4,5-trifosfato (IP₃). Na presença de fosfatidilserina e de cálcio, o DAG causa ativação de proteinocinase C (PKC), com fosforilação de proteínas. A fosforilação de receptores NMDA provoca modificação da ligação do íon magnésio, facilitando a entrada de cálcio na célula. Ocorre ativação maior da proteinocinase-C com aumento do cálcio intracelular. O IP₃ pode causar liberação de cálcio das vesículas intracelulares, com mais ativação de PKC. Esse aumento de cálcio dentro da célula através de um mecanismo voltagem-dependente e também relacionado a receptores de neurocininas ^70,71, provoca ativação da enzima óxido nítrico-sintetase (NOS) e a estimulação da transcrição de protoncogenes (genes reguladores do processo transcricional de DNA). A NOS gera óxido nítrico (NO) que, agindo como segundo mensageiro via GMPc, ativa as proteinocinases, que são responsáveis pela fosforilação e ativação de canais iônicos. O NO difunde-se de maneira retrógrada para o terminal pré-sináptico, onde estimula mais liberação de glutamato ^71,72.

Os protoncogenes c-fos e c-jun são expressos no corno dorsal da medula espinhal após estímulos dolorosos conduzidos pelas fibras A d e C, produzindo a proteína da transcrição (Fos). Esta atua sobre os genes pré-prodinorfina e pré-proencefalina, gerando dinorfina e encefalina. A encefalina produz efeitos antinociceptivos, reduzindo a neuroplasticidade e a hiperalgesia, enquanto a dinorfina produz excitação neuronal direta (causando hiperalgesia) e antinocicepção (por um mecanismo de retroalimentação negativa).

Os protoncogenes também ativam a transcrição de RNA mensageiro controlador da síntese de proteínas, como receptores do glutamato (aumentando sua densidade na membrana e tornando o neurônio mais sensível a esse neurotransmissor), canais iônicos (aumentando a sua excitabilidade) e enzimas como fosforilases e proteinocinases. Essas mudanças são duradouras e eventualmente permanentes, tornando esses neurônios hipersensíveis por longos períodos ^70,73. Desta forma, a cetamina pode ser importante na modulação da sensibilização central. Sua administração antes do estímulo doloroso teria, então, efeito preemptivo. ^63,69,73-76.

CETAMINA E DOR PÓS-OPERATÓRIA

Desde a descoberta da propriedade da cetamina em reduzir a sensibilização central através de seu efeito antagonista dos receptores NMDA, muitos trabalhos experimentais e clínicos com essa medicação para o alívio da dor pós-operatória têm sido realizados. É difícil a interpretação da maioria desses estudos devido a problemas no método ou na análise estatística das informações ²⁸. Os estudos utilizaram diferentes vias de administração e a cetamina em baixa dose como agente único ou associado a outros analgésicos.

ESTUDOS EXPERIMENTAIS

A cetamina tem sido testada em animais e voluntários humanos através de diferentes métodos.

A mistura racêmica de cetamina por via venosa reduz a estimulação central provocada pela formalina em gatos com medula espinhal seccionada no tronco encefálico, obtendo-se melhores resultados quando administrada antes da injeção da formalina ⁸¹. Usando estímulos viscerais em ratos, um estudo mostrou efeitos antinociceptivos da cetamina racêmica em doses de 4 mg.kg^-1 por via peridural e 10 mg.kg^-1 por via venosa ⁷⁷. Alguns autores ^78,79 verificaram que ocorre redução acentuada da intensidade da dor neuropática induzida em ratos com o uso de cetamina racêmica por via subaracnóidea. Também em ratos, a cetamina racêmica diminui a hiperalgesia periférica provocada por estímulo térmico ⁸⁰.

Em voluntários submetidos a queimaduras, a cetamina racêmica reduz a sensibilização central tanto pela via venosa ^82,83 como pela via subcutânea ⁸⁴. Esse efeito não foi observado por via oral ⁸⁵.

A cetamina venosa diminui a intensidade da dor aguda causada por estimulação elétrica experimental ^86,87. Ocorreu elevação do limiar da dor de voluntários submetidos à estimulação de fibras nervosas A d de polpa dental após uso venoso de cetamina, não sendo observada diferença analgésica entre os enantiômeros S(+) e R(-) ⁸⁸.

Após injeção subaracnóidea de S(+) cetamina, foi observada atenuação de hiperalgesia provocada por injeção de carragenina na pata traseira de ratos ⁸⁹. Com a mesma via de administração, a S(+) cetamina promoveu efeito analgésico em ratos submetidos a estímulos térmicos ⁹⁰. A S(+) cetamina também potencializou o efeito analgésico da morfina e da dexmedetomidina ⁹¹, bem como da endomorfina-1 ⁹² por via subaracnóidea em ratos submetidos a estímulos térmicos.

Por via venosa, a S(+) cetamina promoveu inibição mais duradoura da hiperalgesia secundária em voluntários submetidos a estimulação elétrica ⁹³. Também reverteu a hiperalgesia que ocorre após interrupção da infusão de remifentanil ⁹⁴.

ESTUDOS CLÍNICOS

Diferentes vias de administração foram usadas para estudos clínicos realizados com a cetamina racêmica ou seu componente levogiro, em baixas doses, isolados ou associados com outras medicações analgésicas.

A eficácia analgésica da cetamina racêmica por via oral foi avaliada em crianças submetidas a cirurgia de laceração de lábio ^95,96, porém não foi observado efeito analgésico adequado no pós-operatório.

Por via muscular, foram avaliadas doses de cetamina que variaram de 0,1 mg.kg^{-1 97} a 1 mg.kg^{-1 98}. A cetamina tem sido usada em injeção única em bolus ^20,99-101 ou conforme a solicitação dos pacientes ⁹⁸ submetidos a diversos procedimentos cirúrgicos. Os estudos realizados com a cetamina, tanto como agente único ^28,101 como em combinação com opióide ¹⁰², demonstraram efeito analgésico. Os resultados indicaram que 0,5 a 1 mg.kg^-1 de cetamina racêmica, em bolus isolado, foi efetiva e com potência analgésica até duas vezes maior que a da meperidina, porém menor que a da morfina ¹⁰¹. Ocorre alívio rápido da dor (cerca de 5 minutos) e a duração é de 30 minutos ⁹⁹ a 2horas ¹⁰². Administrada antes de amigdalectomia em crianças, a cetamina promoveu aumento do efeito analgésico da associação de morfina e paracetamol, com redução do consumo de analgésico complementar e deglutição satisfatória no período pós-operatório ⁹⁷. A cetamina associada a um opióide proporciona analgesia mais prolongada que com uso isolado de um dos medicamentos ¹⁰⁰. Em baixas doses, a cetamina não provoca efeitos hemodinâmicos ou depressores respiratórios, sendo também infreqüente ocorrer efeito psicomimético ou sedação.

A cetamina administrada por via subcutânea, em baixa dose (1,7 µg.kg^-1), após cirurgia abdominal, não provocou efeitos colaterais e promoveu analgesia pós-operatória equivalente à infusão de 2 mg.h^-1 de morfina ¹⁰³. Contudo, a cetamina por essa via de administração, pode provocar importante reação inflamatória no local da injeção ¹⁰⁴.

Por via venosa, a cetamina tem sido usada através de injeção única em bolus ^37,105, injeção em bolus seguida de infusão contínua ^{39,62,106-108}, infusão contínua isolada ou associada a opióide ou benzodiazepínico ^62,109-112 e por analgesia controlada pelo paciente (ACP) ^113-117.

A eficácia analgésica da cetamina racêmica por via venosa depende da dose usada na infusão, da dose inicial e da associação a opióides. A cetamina produziu alívio efetivo da dor e de curta duração quando usada em bolus único em dose maior que 300 µg.kg^{-1 37}. Não teve efeito sobre a dor pós-operatória ou consumo de morfina quando administrada em doses menores que 4 µg.kg^-1.min^{-1 109}, observando-se efeito anti-hiperalgésico com 1 a 6 µg.kg^-1.min^{-1 107,110}.

Vários trabalhos mostraram que a cetamina em baixas doses foi segura, sendo potente adjuvante dos opióides tanto na qualidade do alívio da dor quanto na redução da quantidade de opióide consumida no período pós-operatório ^{39,62,100,113,118-120}. Após testar várias combinações de morfina e cetamina racêmica em analgesia controlada pelo paciente (ACP) venosa, um estudo verificou que a relação de 1:1 dessa solução promove melhor efeito analgésico e menos efeitos colaterais em pacientes submetidos a cirurgias espinhais ou de quadril ¹¹⁷. Entretanto, outros estudos não conseguiram demonstrar esse benefício em outros tipos de procedimento cirúrgico ^121-123, com uso de R(-) cetamina ¹²⁴ ou outras doses de cetamina racêmica utilizadas ^112,114.

Em crianças, não foi evidenciada potencialização do efeito de opióides com cetamina racêmica por via venosa em apendicectomias ¹¹⁵, de maneira semelhante a outra pesquisa após amigdalectomia ¹²⁵, contrapondo-se ao resultado positivo citado ⁹⁷.

Devido ao baixo índice terapêutico da cetamina por via venosa, é interessante seu uso associado a outros agentes para tratamento da dor pós-cirúrgica, segundo alguns autores ^42,126.

Por via espinhal, a cetamina racêmica pode ser usada isolada ou associada a anestésicos locais ou opióides. Após injeção, a cetamina é rapidamente absorvida do espaço peridural para a circulação sistêmica com biodisponibilidade de 77% ± 22%.

Por via peridural sacral, a cetamina racêmica promoveu analgesia pós-operatória adequada em crianças submetidas a orquipexia ⁶⁰ ou herniorrafia inguinal ¹²⁷. Quando administrada isolada por via peridural lombar em adultos, a cetamina não promoveu analgesia pós-operatória efetiva ^28,128, a menos que usada em dose elevada ¹²⁹. Por outro lado, produziu melhor alívio da dor quando administrada em baixa dose juntamente com a morfina ou anestésico local por via peridural ^130-135. Sandler e col. ¹³⁶, em editorial, chamaram atenção para o uso promissor da mistura racêmica de cetamina associada a outros agentes analgésicos por via peridural. O uso de cetamina em doses subanestésicas por via peridural promoveu efeito analgésico satisfatório em pacientes submetidos a artroplastias de quadril ou joelho ^130,131. Esse efeito não foi observado em outro trabalho ¹³⁷. Tan e col. ¹³⁸ obtiveram analgesia pós-operatória efetiva em pacientes submetidos a cirurgias abdominais baixas, com uso de cetamina associada a morfina através de ACP por via peridural. Também em cirurgias abdominais altas, os resultados foram favoráveis com associação de cetamina e morfina por via peridural, havendo redução do consumo intra-operatório de opióides ^134,139,140. Em histerectomias, ocorreu controle satisfatório da dor pós-operatória com cetamina por via peridural administrada antes da incisão ¹³³.

A cetamina racêmica e seu derivado levogiro, mesmo sem conservante, podem estar associados a neurotoxicidade espinhal, portanto não devem ser injetados por via subaracnóidea, especialmente em grandes doses ^{130,136,141-143}, apesar de o clorobutanol (conservante) ser considerado o grande responsável ^144,145. Há evidências de que a infusão contínua de cetamina por via subaracnóidea está relacionada com achados histopatológicos de vacuolização da medula espinhal ^146,147. Por outro lado, existem trabalhos que utilizaram a cetamina racêmica ⁶⁰ ou a S(+)cetamina ^{21,61,148,149} por via peridural sacral em crianças ou peridural lombar em adultos ^120,130 e não relataram neurotoxicidade, sendo especialmente recomendada a cetamina sem conservantes ¹⁵⁰.

Recentemente têm sido publicados trabalhos clínicos com S(+) cetamina. Marhofer e col. ⁶¹ relataram que 1 mg.kg^-1 de levocetamina promoveu analgesia intra e pós-operatória equivalente a bupivacaína a 0,25% com adrenalina, no mesmo volume e por via peridural sacral, em crianças submetidas a herniorrafia inguinal. Também estudando esse tipo de cirurgia em crianças, Koinig e col. ²¹ observaram que a S(+) cetamina por via peridural sacral apresentou analgesia intra e pós-operatória mais efetiva que por via intramuscular, apesar dos níveis séricos de cetamina terem sido menores depois da administração sacral, o que sugeriu um efeito analgésico local.

A S(+)-cetamina por via peridural sacral prolonga a duração da analgesia da bupivacaína a 0,125%, em crianças submetidas a cirurgias de pequeno porte ¹⁵¹. Para procedimentos cirúrgicos pediátricos semelhantes, a S(+)-cetamina proporcionou analgesia mais prolongada que associação de clonidina com ropivacaína em anestesia peridural sacral ¹⁵², observando-se melhores resultados com a associação dos dois medicamentos ao anestésico local ¹⁴⁸.

O uso de dose subanestésica de S(+)-cetamina antes da incisão juntamente com a ropivacaína por via peridural promoveu melhor efeito analgésico que com anestésico local isolado, em pacientes submetidos a artroplastia total de joelho ¹⁵³. Por outro lado, não foi demonstrada analgesia duradoura ou potencialização do efeito de opióides no período pós-operatório quando foi usada levocetamina por via venosa antes da incisão em pacientes submetidos a correção de lesão de ligamento cruzado anterior ²², porém esses autores usaram remifentanil de maneira contínua no intra-operatório, o que poderia ter inibido a neuroplasticidade central em ambos os grupos estudados. Além disso, o remifentanil pode provocar hiperalgesia e tolerância aguda no período pós-operatório imediato, interferindo, assim, com o efeito preemptivo da S(+)-cetamina ^154,155.

CONCLUSÃO

Devido a diferenças em conceitos utilizados de analgesia preemptiva, doses de cetamina utilizadas, tempos de administração em relação à incisão cirúrgica, tipos de procedimentos cirúrgicos e análise estatística, é difícil avaliar e comprovar a eficácia clínica da cetamina em reduzir a sensibilização central após estímulo cirúrgico. Apesar de a S(+)-cetamina ser mais potente que a racêmica, existem poucos trabalhos que fundamentam sua superioridade no bloqueio da sensibilização central. Desse modo, é necessário aguardar maior número de estudos para avaliar-se a importância da cetamina na analgesia preemptiva.

Apresentado em 13 de outubro de 2003

Aceito para publicação em 11 de fevereiro de 2004

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Recebido da Disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva de Universidade Federal do Estado de São Paulo, Escola Paulista de Medicina (UNIFESP EPM), São Paulo, SP

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  30 Nov 2004
• Data do Fascículo
  Out 2004

Histórico

• Aceito
  11 Fev 2004
• Recebido
  13 Out 2003