Tratamento famacológico da neuralgia do trigêmeo: revisão sistemática e metanálise

Tratamiento famacológico de la neuralgia del trigémino: revisión sistemática y metanálisis

Resumos

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Trigeminal neuralgia is a syndrome of chronic pain, characterized by paroxysms of excruciating pain which dramatically affect patients' quality of life. Systemic drug therapy is the first line treatment for this disease. This study aimed at evaluating efficacy, safety and tolerability of several pharmacologic treatments offered to trigeminal neuralgia patients, trying to supply evidences for clinical practice recommendations and to identify the needs for further research. METHODS: Randomized controlled clinical trials on the analgesic effects of drugs prescribed for trigeminal neuralgia were evaluated. All of them were published until July 2003. Statistical analysis was accomplished with the support of Review Manager 4.2.2 software (Cochrane Collaboration, 2003). RESULTS: Metanalisys results suggest that carbamazepine is more efficient than placebo. In three controlled studies comparing lamotrigine, topiramate and 0.5% proparacaine hydrochloride, only lamotrigine was superior to placebo. Dextromethorphan was compared to low-dose lorazepam, with increased pain with dextromethorphan. Three studies have compared carbamazepine to tizanidine, tocainide and pimozide, and only pimozide was superior to carbamazepine. CONCLUSIONS: Carbamazepine is still the drug of choice for treating trigeminal neuralgia, being lamotrigine and pimozide indicated for cases refractory to conventional therapy. In addition, further studies are needed to determine future therapeutic options.

PAIN; PAIN; THERAPEUTIC

ARTIGO DE REVISÃO

Tratamento famacológico da neuralgia do trigêmeo: revisão sistemática e metanálise^*

Tratamiento famacológico de la neuralgia del trigémino: revisión sistemática y metanálisis

Túlio César Azevedo Alves, TSA^I; Giselli Santos Azevedo^II; Emannuela Santiago de Carvalho^II

^IProfessor Titular do Departamento de Farmacologia da Escola Bahiana de Medicina e Saúde Publica (EBMSP), Responsável pelo CET/SBA da AOSID, Coordenador do Curso de Pós-Graduação em Terapia Antálgica e Cuidados Paliativos da EBMSP

^IIGraduanda do 5º ano de Medicina da Escola Bahiana de Medicina e Saúde Publica

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A neuralgia do trigêmeo é uma síndrome de dor crônica, caracterizada por paroxismos de dor excruciante que afeta de maneira dramática a qualidade de vida dos pacientes acometidos. A terapia medicamentosa sistêmica é considerada o tratamento de primeira linha para esta doença. Este estudo teve como objetivo avaliar a eficácia, a segurança e a tolerabilidade dos diversos tratamentos farmacológicos oferecidos aos pacientes com neuralgia do trigêmeo, visando fornecer evidências para as recomendações da prática clínica e identificar as necessidades de pesquisas adicionais.

MÉTODO: Foram analisados ensaios clínicos aleatórios e controlados, publicados até julho de 2003, sobre o efeito analgésico das drogas prescritas no tratamento da neuralgia do trigêmeo. A análise estatística foi realizada com o auxilio do programa Review Manager 4.2.2 (Colaboração Cochrane, 2003).

RESULTADOS: Os resultados da metanálise sugerem que a carbamazepina é mais eficaz que o placebo. Em três estudos controlados comparando a lamotrigina, o topiramato e o cloridrato de proparacaína ao placebo, somente a lamotrigina mostrou-se superior a ele. O dextrometafano foi comparado ao lorazepam em baixas doses, havendo aumento da dor com o uso daquele fármaco. Três estudos compararam a carbamazepina com a tizanidina, a tocainida e a pimozida, mostrando-se apenas a pimozida superior à carbamazepina.

CONCLUSÕES: A carbamazepina continua como droga de escolha para o tratamento da neuralgia do trigêmeo, estando a lamotrigina e a pimozida indicadas em casos refratários à terapia convencional. Além disso, estudos adicionais são necessários para o estabelecimento de futuras opções terapêuticas.

Unitermos: DOR, Crônica: neuralgia do trigêmeo; TERAPÊUTICA, Farmacológica

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La neuralgia del trigémino es una síndrome de dolor crónico, caracterizada por paroxismos de dolor excruciante que afecta de manera dramática la calidad de vida de los pacientes acometidos. La terapia medicamentosa sistémica es considerada como el tratamiento de primera línea para esta enfermedad. El objetivo de este estudio fue de evaluar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de los diversos tratamientos farmacológicos ofrecidos a los pacientes con neuralgia del trigémino, con la finalidad de suministrar evidencias para las recomendaciones de la práctica clínica e identificar las necesidades de pesquisas adicionales.

MÉTODO: Fueron analizados ensayos clínicos aleatorios y controlados, publicados hasta julio de 2003, sobre el efecto analgésico de las drogas prescritas en el tratamiento de la neuralgia del trigémino. El análisis estadístico fue realizado con el auxilio del programa Review Manager 4.2.2 (Colaboración Cochrane, 2003).

RESULTADOS: Los resultados de la metanálisis sugieren que la carbamazepina es más eficaz que el placebo. En tres estudios controlados comparando la lamotrigina, el topiramato y el cloridrato de proparacaína al placebo, solamente la lamotrigina se mostró superior a él. El dextrometafano fue comparado al lorazepam en dosis bajas, habiendo aumento del dolor con el uso de aquel fármaco. Tres estudios compararon la carbamazepina con la tizanidina, la tocainida y la pimozida, mostrándose apenas la pimozida superior a la carbamazepina.

CONCLUSIONES: La carbamazepina continúa como droga de elección para el tratamiento de la neuralgia del trigémino, estando la lamotrigina y la pimozida indicadas en casos refractarios a la terapia convencional. Además, estudios adicionales son necesarios para que se establezcan futuras opciones terapéuticas.

INTRODUÇÃO

A neuralgia do trigêmeo (NT) é uma síndrome de dor crônica, caracterizada por paroxismos de dor excruciante nos lábios, gengivas, bochechas, queixo e muito raramente na região inervada pela divisão oftálmica do quinto par craniano. A dor da neuralgia do trigêmeo afeta de maneira dramática a qualidade de vida dos pacientes acometidos ^1,2. A incidência é de três a cinco casos por ano por 100.000 pessoas, aumentando com a idade ³, sendo mais alta acima dos 80 anos ⁴ e atingindo, principalmente, mulheres, numa relação de 3:2 ^5,6.

Muitas teorias foram propostas para explicar a fisiopatologia da NT, mas, até o momento, nenhuma delas explica todos os aspectos clínicos desta condição. Baseado em observações clínicas ^3,7 foi sugerido que a NT seja causada pela compressão do nervo trigêmeo por vasos (principalmente por artérias, mas ocasionalmente por veias) ou tumores. Como resultado da pressão sobre o nervo neste ponto, a mielina é perdida e isto leva à despolarização anormal e à reverberação, resultando em impulsos ectópicos, os quais se manifestam sob a forma de dor.

A ocorrência relativamente rara da NT, a ausência de testes laboratorial e anátomo-patológicos objetivos e o amplo espectro de síndromes de dor facial tornam o diagnóstico difícil para não-especialistas ³. Até o momento, o diagnóstico da NT depende estritamente da história clínica pelo preenchimento dos critérios da IHS - International Headache Society (Quadro I) - e da IASP - International Association for the Study of Pain ⁷.

Revista Brasileira de Anestesiologia, 2004; 54: 6: 836-949

Tratamento famacológico da neuralgia do trigêmeo: revisão sistemática e metanálise

Túlio César Azevedo Alves; Giselli Santos Azevedo; Emannuela Santiago de Carvalho

A terapia medicamentosa é considerada o tratamento de primeira linha para a NT. O anticonvulsivante carbamazepina tem sido usado desde 1960 por sua eficácia em aproximadamente 60% a 80% dos pacientes. Entretanto, os efeitos colaterais e a eventual perda de eficácia têm estimulado a pesquisa de outros fármacos. Apesar de um grande número deles já ter sido utilizado nesse tratamento, apenas o baclofeno, a pimozida e a lamotrigina foram alvos de ensaios clínicos controlados ³.

O tratamento cirúrgico somente deve ser considerado, quando o paciente não responde ou venha a tornar-se refratário à medicação sistêmica ^1,3,8. Nestas situações, várias modalidades são preconizadas, incluindo procedimentos no gânglio de Gasser (termocoagulação por radiofreqüência, compressão isquêmica por balão e gangliólise com glicerol) ou procedimentos periféricos ⁹. Na avaliação risco-benefício do tratamento medicamentoso comparado ao cirúrgico, os resultados geralmente estão a favor do primeiro ¹⁰.

O objetivo desta revisão sistemática foi avaliar a eficácia, a segurança e a tolerabilidade dos diversos tratamentos farmacológicos oferecidos aos pacientes com neuralgia do trigêmeo, visando fornecer evidências para as recomendações da prática clínica e identificar as necessidades de pesquisas adicionais.

MÉTODO

Trata-se de uma revisão sistemática da literatura, através de ensaios clínicos aleatórios, sobre a eficácia, a segurança e a tolerabilidade dos diversos tratamentos farmacológicos oferecidos aos pacientes com NT.

Os estudos incluídos nesta revisão deveriam discorrer sobre o efeito analgésico das drogas prescritas no tratamento da NT e ser ensaios clínicos aleatórios e controlados, publicados até julho de 2003. Os pacientes incluídos nos estudos deveriam ter diagnóstico de neuralgia do trigêmeo típica, ativa, segundo critérios usuais, independente de sexo, idade e realização prévia de procedimentos cirúrgicos para tratamento da mesma ou do uso concomitante de qualquer tipo de tratamento farmacológico. Os ensaios clínicos deveriam incluir em um dos grupos de intervenção fármacos com efeito analgésico que poderiam ser comparados ao placebo ou ao tratamento ativo.

Foram avaliados os seguintes aspectos no tratamento farmacológico da NT:

1. Eficácia do tratamento: número de pacientes por grupo de tratamento que apresentou ausência de dor/dor leve através de escala de intensidade da dor; número de pacientes por grupo de tratamento que apresentou resposta "excelente/boa/moderada", através da avaliação global do tratamento ou alívio da dor; número de pacientes por grupo de tratamento que apresentou redução maior que 50% no escore de dor, através de escala de intensidade da dor ou escala neuropática.

2. Segurança do tratamento: número de pacientes por grupo de tratamento que apresentou efeitos adversos.

3. Tolerabilidade ao tratamento: número de pacientes por grupo de tratamento que o abandonou devido a efeitos adversos.

Processo de Busca dos Estudos

Os estudos relevantes para esta revisão foram identificados através da busca eletrônica realizada no período de julho de 2003 nas seguintes bases de dados: MedLINE (via Ovid e via PubMed) (1966-julho de 2003), Registros de Ensaios Clínicos Controlados da Colaboração Cochrane (2003, 2ª Edição), Lilacs (1982-julho de 2003), Biological Abstracts (1998-julho de 2003) e Web of Science (1945-julho de 2003).

A busca foi limitada aos idiomas inglês, espanhol e português, utilizando as seguintes palavras-chaves: "trigeminal neuralgia", "tic douloureux", "neuralgia do trigêmeo", "neuralgia del trigémino", "treatment", "tratamento" e "tratamiento".

Após a pesquisa eletrônica, as referências bibliográficas dos estudos considerados relevantes, além dos estudos de metanálise e de revisão encontrados, foram revisadas, cuidadosamente, no sentido de encontrar artigos não localizados na referida pesquisa.

Processo de Seleção dos Estudos

Utilizando-se da estratégia de busca mencionada, três revisores independentes avaliaram os resumos identificados. Os estudos potencialmente relevantes foram então obtidos na íntegra. A seguir, os mesmos três revisores, trabalhando independentemente, decidiram quais deles preenchiam os critérios de inclusão. Os desacordos existentes em todas as etapas foram resolvidos por consenso. Em cada estudo investigado, uma ficha de extração de dados foi utilizada e esses dados foram obtidos de forma independente, por, pelo menos, dois revisores.

Avaliação da Qualidade dos Estudos

Foram incluídos nesta revisão artigos qualificados como A ou B, segundo os critérios de avaliação do sigilo da alocação do Manual da Colaboração Cochrane ¹¹, de acordo com o qual um artigo pode ser classificado nas categorias A, B, C ou D. Artigos classificados como A têm o processo de alocação adequadamente relatado; como B não têm o processo descrito, mas é mencionado no texto que o estudo é aleatório; como C têm o processo de alocação inadequadamente relatado e como D não são aleatórios.

A escala de qualidade de Jadad e col., 1996 ¹², foi também utilizada para avaliar a qualidade do método dos estudos incluídos. A escala é baseada em três questões: 1ª) O estudo foi aleatório? (sim = 1, não = 0). Se "sim", o método de alocação aleatória foi adequado? (sim = +1, não = -1, método não relatado = 0); 2ª) O estudo foi duplamente encoberto? (sim = 1, não = 0). Se "sim", o método para encobrir foi apropriado? (sim = +1, não = -1, método não relatado = 0); 3ª) Havia descrição dos abandonos e perdas? (sim = 1, não = 0). Neste sistema o escore total obtido varia de 0 a 5. Estudos com 3 pontos ou mais são considerados de alta qualidade e, aqueles com 2 pontos ou menos, de baixa qualidade.

A classificação dos estudos foi realizada por, pelo menos, dois revisores de forma independente e os desacordos existentes resolvidos por consenso.

Análise Estatística

Os cálculos estatísticos, quando possíveis, foram realizados utilizando o programa Review Manager 4.2.2 (Colaboração Cochrane, 2003). Como todas as medidas de desfecho avaliadas eram dicotômicas, foi calculado o Odds Ratio (OR) com a incerteza do resultado expressa pela estimativa do intervalo de confiança de 95% em torno desta medida. Os estudos individuais foram agrupados utilizando-se o método de efeitos fixos. O grau de homogeneidade entre os estudos foi avaliado através do teste de c² (Qui-quadrado) com p > 0,05 indicando homogeneidade estatística dos dados.

RESULTADOS

Foram identificadas, inicialmente, 1.294 citações bibliográficas. Entre as referências e resumos avaliados, 34 trabalhos foram classificados como potencialmente relevantes. Estes foram então solicitados e, após análise independente dos revisores, apenas os 13 artigos descritos preencheram os critérios de inclusão. A média do escore de qualidade foi 4 (variando de 3 a 5). Os motivos de exclusão dos demais trabalhos foram: ensaio clínico não aleatório ^13-24, provavelmente não aleatório ^25-27, dor neuropática não especificada ^28,29, e estudos não disponíveis no Brasil ou sequer selecionados em revisões recentes sobre o assunto ^30-33.

Dos artigos incluídos nesta revisão, seis compararam a carbamazepina ao placebo ^34-39(Tabela I), os demais compararam a lamotrigina, a tocainida, o topiramato, o dextrometafano, a pimozida, o cloridrato de proparacaína e a tizanidina ao placebo ou ao tratamento ativo (Tabela II). O artigo referente à tizanidina, apesar de não estar disponível no Brasil, foi citado nas últimas revisões sobre o assunto, sendo então incluído neste estudo.

Revista Brasileira de Anestesiologia, 2004; 54: 6: 836-949

Tratamento famacológico da neuralgia do trigêmeo: revisão sistemática e metanálise

Túlio César Azevedo Alves; Giselli Santos Azevedo; Emannuela Santiago de Carvalho

Revista Brasileira de Anestesiologia, 2004; 54: 6: 836-949

Tratamento famacológico da neuralgia do trigêmeo: revisão sistemática e metanálise

Túlio César Azevedo Alves; Giselli Santos Azevedo; Emannuela Santiago de Carvalho

Grau de Analgesia

Seis estudos compararam a carbamazepina ao placebo. No estudo de Campbell e col. ³⁴, foi observada melhora de 58% na intensidade da dor com a carbamazepina comparada a 26% com placebo (p < 0,01). Além disso, houve uma melhora de 68% na redução de paroxismos de dor com a carbamazepina versus 26% com o placebo, e 68% de melhora no disparo da dor por estímulos inócuos com a carbamazepina versus 40% com o placebo (p = 0,05). Dos nove pacientes estudados por Rockliff e col. ³⁵, apenas um afirmou ser a carbamazepina e o placebo igualmente eficazes. Os oito pacientes restantes apontaram a carbamazepina como mais eficaz (p < 0,05), sendo o alívio da dor obtido entre quatro e 24 horas após a administração da droga e a recorrência, 24 a 48 horas após a sua suspensão. Em um outro estudo, todos os 10 pacientes foram capazes de identificar o agente ativo (carbamazepina) baseado no alívio da dor, e nenhum paciente respondeu ao placebo (p < 0,002) ³⁶. No estudo de Killian e col. ³⁷, 19 dos 27 (70%) pacientes apresentaram uma resposta completa ou muito boa à droga, incluindo três remissões completas e quatro parciais, com desaparecimento ou diminuição da dor 24 a 72 horas após o início do tratamento. Além disso, a resposta ao placebo foi mínima ou ausente. Dos pacientes estudados por Nicol ³⁸, 15 do grupo carbamazepina (n = 20) e 12 do grupo placebo seguido da carbamazepina (n = 17), um total de 73%, apresentaram resposta clínica excelente ou boa comparado a seis do grupo placebo (n = 7). O estudo de Sturmam e col. ³⁹ demonstrou sucesso no alívio da dor em 39 dos 54 pacientes (72,2%) com a carbamazepina.

Apenas quatro estudos ^35-37,39 dispunham de dados suficientes para comparação do efeito analgésico entre a carbamazepina e o placebo através de uma metanálise. Os estudos incluídos resultaram no total de 100 pacientes em ambos os grupos (teste e controle). A carbamazepina mostrou-se superior ao placebo, com diferença estatisticamente significativa (Tabela III).

Revista Brasileira de Anestesiologia, 2004; 54: 6: 836-949

Tratamento famacológico da neuralgia do trigêmeo: revisão sistemática e metanálise

Túlio César Azevedo Alves; Giselli Santos Azevedo; Emannuela Santiago de Carvalho

Em três estudos placebo controlados envolvendo a lamotrigina, o topiramato e o cloridrato de proparacaína, somente a lamotrigina mostrou-se superior ao placebo. Dos 13 pacientes tratados com lamotrigina, 10 apresentaram melhora da dor, com melhora importante em sete pacientes. No grupo placebo, oito dos 14 pacientes melhoraram e apenas um apresentou melhora importante. Nenhum paciente sob lamotrigina apresentou piora da dor versus quatro sob placebo, havendo um abandono por dor incontrolável (p < 0,025) ¹⁰. Já no estudo de Gilron e col. ⁴⁰, os pacientes tratados com o topiramato mostraram 31% a 64% de redução da dor no estudo principal (p = 0,04), porém não houve diferença estatística significativa no estudo confirmatório. No estudo de Kondziolka e col. ⁴¹, o cloridrato de proparacaína não mostrou diferença significativa quando comparado ao placebo em nenhum dos parâmetros analisados (melhora, controle e freqüência da dor).

Em um estudo placebo ativo controlado, o dextrometafano foi comparado ao lorazepam em baixas doses, havendo aumento da dor em média 37% com o uso de dextrometafano (IC 95%, 10% de redução para 84% de aumento, p = 0,36). Além disso, os resultados da avaliação do alívio global da dor foram ausência de alívio e alívio moderado para o dextrometafano, e alívio moderado e pouco alívio para o placebo, respectivamente para cada paciente, havendo um abandono por exacerbação da dor com o uso desta droga ⁴².

Três estudos controlados por tratamento ativo compararam a carbamazepina com a tizanidina ⁴³, a tocainida ⁴⁴ e a pimozida ⁴⁵. A carbamazepina produziu melhores resultados do que a tizanidina, porém ocorreram dois abandonos por dor intolerável (apud Wiffen e col. ⁴⁶). Um resultado positivo, indicando o efeito analgésico da tocainida, foi observado em todos os pacientes, contudo não foi encontrada diferença significativa entre as duas drogas. A pimozida produziu melhores resultados do que a carbamazepina, com redução no escore de dor de 78,4% ±3,1% do valor basal versus 49,7% ± 19,3% com a carbamazepina (na visita 10, onde ambas as drogas provocaram melhora máxima, p < 0,001). Todos os pacientes tratados com a pimozida obtiveram melhora, enquanto o tratamento com a carbamazepina trouxe melhora em 14 (58%) pacientes.

Efeitos Adversos e Abandonos dos Estudos

No estudo de Campbell e col. ³⁴, 50% dos pacientes do grupo carbamazepina apresentaram efeitos colaterais versus 24% do grupo placebo, havendo um abandono do estudo por eritema cutâneo. Nicol ³⁸ observou uma alta incidência de sonolência, vertigem e desconforto estomacal em seus pacientes, ocorrendo dois abandonos (um por prurido generalizado e outro por erupção eritematosa generalizada). Já no trabalho de Sturman e col. ³⁹, 28 dos 54 pacientes do grupo carbamazepina apresentaram efeitos adversos, sendo três pacientes obrigados a descontinuar o tratamento, dois por eritema cutâneo e um por plaquetopenia.

Os efeitos adversos ocorreram em sete dos 13 pacientes com a lamotrigina versus sete dos 14 com o placebo, sendo os principais: vertigem, constipação, náuseas e sonolência. Não houve abandonos por efeitos adversos ¹⁰. Contrariamente, todos pacientes referiram efeitos adversos com o uso do topiramato, incluindo náuseas, diarréia, irritabilidade, fadiga, sedação e diminuição da função cognitiva, não havendo abandonos ⁴⁰. Já Kondziolka e col. ⁴¹ negaram a ocorrência de morbidade associada ao uso da droga ou do placebo, e abandono por efeitos adversos.

O dextrometafano desencadeou efeitos colaterais (déficit cognitivo, vertigem e ataxia) em todos os dois pacientes, porém estes não descontinuaram o tratamento ⁴². Entretanto, não foram relatados efeitos adversos e abandonos relacionados ao uso da tizanidina (apud Wiffen e col. ⁴⁶).

Efeitos adversos ocorreram em três dos 10 pacientes tratados com a tocainida, sendo que um destes abandonou o tratamento por desenvolver eritema cutâneo ⁴⁴. Quarenta de 48 (83,3%) pacientes apresentaram efeitos adversos com a pimozida (incluindo lentidão física e mental, tremor nas mãos e manifestações semelhantes à doença de Parkinson) versus 21 dos 48 pacientes com a carbamazepina, não havendo abandono por efeitos adversos. Foram encontrados sérios efeitos tóxicos com a carbamazepina relacionados a elementos celulares do sangue (1), anormalidades na função hepática (1), desenvolvimento insidioso de lentidão física e mental (18) e secreção inadequada de vasopressina (1)⁴⁵.

DISCUSSÃO

O planejamento de um ensaio clínico para a neuralgia do trigêmeo é dificultado pela baixa incidência desta condição, dificuldade no diagnóstico, possibilidade de remissões espontâneas, necessidade de pacientes com doença ativa e incapacidade de se usar um grupo controle apenas sob placebo pela intensidade da dor. Além disso, a seleção dos desfechos mensurados também apresenta limitações, pois os métodos consagrados para avaliar a intensidade e o alívio da dor podem ter sua aplicação limitada pela natureza paroxística e episódica da neuralgia do trigêmeo ³.

Como costuma ocorrer em metanálises, os resultados do presente estudo dependem, entre outros fatores, da qualidade dos estudos primários. Desta forma, foram considerados os critérios de avaliação da qualidade metodológica do Manual da Colaboração Cochrane, baseado na relação entre potencial de viés e ocultação de alocação, como um parâmetro fidedigno para extrapolação em relação à qualidade dos estudos a serem incluídos. A escolha por ensaios clínicos duplamente encobertos e aleatórios foi realizada a fim de reduzir o risco de vieses (viés de aferição e viés de seleção, respectivamente), controlando erros sistemáticos. Além disso, vieses de confusão também podem ser controlados por técnicas estatísticas e pela aleatorização.

O pequeno número de pacientes incluídos em ensaios clínicos pode gerar falha em predizer desfechos. Isto já foi evidenciado no estudo de Moore e col., em 1998, quando foi demonstrado que somente é possível determinar a eficácia de um tratamento através de ensaios clínicos maiores. Uma metanálise, neste caso, poderia reunir um bom número de pacientes para determinar a utilidade de uma droga específica ⁴⁷. Uma revisão sistemática também é indicada neste caso, ou quando estes resultados são discordantes ou não conclusivos.

A dor é uma experiência pessoal, o que torna difícil defini-la e mensurá-la. Não há uma forma objetiva de medir a dor, isto é, uma forma de medi-la diretamente. Sendo assim, um parâmetro essencial é o grau de alívio associado à determinada droga ⁴⁷. A maioria dos estudos em analgesia inclui graduações da intensidade e/ou alívio da dor, e os métodos mais comumente usados são escalas categóricas e de analogia visual. Escalas numéricas verbais e avaliação global da eficácia são também usadas ⁷.

Uma limitação para o presente estudo foi a divergência entre os métodos utilizados para avaliar analgesia nos ensaios clínicos. A fim de evitar uma heterogeneidade dos dados, um alívio da dor de mais de 50% foi considerado como clinicamente relevante, embora nem sempre esse alívio pudesse ser extraído dos resultados dos estudos diretamente.

Quatro estudos ^30-33 não foram encontrados disponíveis no Brasil após exaustivas buscas, porém estes não foram incluídos ou sequer selecionados em revisões recentes sobre o assunto ^46-50.

A carbamazepina foi avaliada em seis ensaios clínicos aleatórios, entretanto apenas quatro ^35-37,39 permitiram a sumarização dos resultados através de uma metanálise. O estudo de Campbell e col. ³⁴ foi excluído da análise pela impossibilidade de determinar o número de pacientes que obtiveram efeito analgésico através dos resultados apresentados e o de Nicol ³⁸, por comprometer a homogeneidade dos cálculos. Neste estudo o placebo mostrou-se superior à carbamazepina, porém sem significância estatística. Além disso, o valor deste estudo era relativo em função da pequena amostra de pacientes, não desviando o Odds Ratio a favor do placebo. Sendo assim, os resultados da metanálise demonstraram que a carbamazepina é superior ao placebo.

A boa resposta analgésica encontrada com a carbamazepina foi uma unanimidade entre os estudos, porém, apesar dos bons resultados, deve-se atentar que nem todos os pacientes irão responder à droga, assim como ocorre com outros fármacos no tratamento de uma doença específica, e que, mesmo com pacientes inicialmente bem controlados, pode haver falha no tratamento. Contudo, é difícil negar sua eficácia no tratamento da neuralgia do trigêmeo.

Para Sturman e col. ³⁹, o maior efeito clínico da droga é o pronto alívio da dor, usualmente em 24 horas. Segundo Rockliff e col. ³⁵ esta rápida ação já indicaria os pacientes responsivos ou não ao tratamento. Esta resposta é considerada tão específica, que nos casos onde não há uma resposta imediata a uma dose plena da droga, o diagnóstico deve ser questionado. Contrariamente, McQuay e col. ⁴⁸ questionaram que este dado deve ser adequadamente qualificado, já que apenas um em cada dois pacientes respondeu ao tratamento.

O estudo de Killian e col. ³⁷ sugere o uso da droga para o diagnóstico diferencial entre a neuralgia do trigêmeo e outras neuralgias faciais, o que é sustentado por Sturman e col. ³⁹.

Ensaios clínicos cruzados são interessantes para dor crônica, pelo número reduzido de pacientes necessários para o estudo de grupos homogêneos com síndromes raras, porém neste tipo de desenho deve-se assumir que a dor subjacente não mudará do primeiro para o segundo período de tratamento, e atentar para o efeito de carreamento ⁷. Sendo assim, o estudo de Campbell e col. ³⁴ apresenta os resultados obtidos no ensaio clínico cruzado e os do primeiro período deste, como um ensaio clínico tradicional (grupos paralelos), a fim de tornar os resultados mais claros. Segundo os autores este artifício livraria o estudo das ambigüidades que poderiam aparecer na interpretação dos resultados de um ensaio clínico cruzado. Contudo, os resultados encontrados tanto na análise do ensaio cruzado como na consideração de um ensaio tradicional apontam a carbamazepina como sendo superior ao placebo quanto ao alívio da dor. Estes dados foram mais proeminentes no grupo que começou utilizando a droga e não o placebo, mas os autores afirmam que este fato não se relaciona aos diferentes graus iniciais de intensidade da dor, já que os grupos eram homogêneos neste aspecto.

Os efeitos colaterais são dose-dependentes, o que muitas vezes compromete o alívio completo da dor, já que a dose tolerada pode não alcançar a dose terapêutica para cada caso. Pacientes mantidos em terapêutica prolongada devem ser cuidadosamente supervisionados pelo perigo de reações hematológicas e cutâneas, indicando a necessidade de exames regulares como provas de função hepática e renal, e contagem de células sangüíneas. Um cuidado maior deve ser dirigido aos pacientes idosos, pois nestes os efeitos adversos foram mais proeminentes e persistentes. Deve-se lembrar que é nesta faixa etária que a neuralgia do trigêmeo tem sua maior prevalência.

Além disso, o uso prolongado desta droga ainda é pouco estudado. Nesta revisão apenas dois estudos ^35,37 apresentaram seguimento (variando entre 3 e 10 meses). A pequena duração dos estudos deve ser considerada, já que os benefícios de uma droga quando avaliados por semanas ou meses devem ser interpretados com cuidado devido à possibilidade de períodos de remissão coincidentes, que, como abordado por Sturman e col. ³⁹, podem comprometer os resultados do estudo.

Sendo assim, alguns autores chegaram a sugerir que a condição ideal para o uso desta droga seria no paciente com uma intensa, mas breve exacerbação dos sintomas (que podem ser controlados até que a remissão ocorra), porém esta não representa a situação da maioria dos pacientes.

Para os demais fármacos não foi realizada metanálise, pelo fato de não ter sido identificado mais de um estudo aleatório e controlado utilizando-os.

Apesar da boa resposta analgésica obtida com a lamotrigina, neste estudo, a droga é utilizada como terapia adjuvante. Os autores sugerem que, apesar de este fármaco ser efetivo para o tratamento da neuralgia do trigêmeo refratária, deve-se levar em consideração a falta de estudos que avaliam o uso da droga a longo prazo e seu limite para uso como monoterapia em casos de dor intensa, já que deve ser introduzida gradualmente. Os pacientes não satisfeitos com a terapia corrente e que responderem bem à introdução da lamotrigina poderiam fazer uma gradual retirada da droga original até se conseguir estabelecer uma monoterapia. Em estudos que avaliaram o uso da droga em epilepsia não foram observadas interações com outras drogas, beneficiando aqueles pacientes em uso de uma variedade de medicações, especialmente idosos. Além disso, os efeitos adversos são reduzidos com a introdução gradual deste fármaco.

Os resultados do estudo com a tocainida apontam-na como uma alternativa terapêutica no tratamento da neuralgia do trigêmeo, porém após a realização do estudo, os autores foram informados de sérios efeitos colaterais hematológicos, inclusive com mortes de alguns pacientes, o que sugere o uso clínico restrito da droga, mesmo como analgésico. Os autores sugerem a aplicação da droga para testes diagnósticos, uso por curtos períodos sob controle ou quando todas as alternativas terapêuticas com menores riscos tenham falhado.

O estudo principal com o topiramato sugeriu forte resposta analgésica, porém o estudo confirmatório não demonstrou um efeito analgésico significativo, o que leva a interpretar os resultados com mais cautela. Além disso, o estudo envolve um número reduzido de pacientes, o que compromete a extrapolação dos resultados. Chama atenção ainda, a ocorrência de efeitos adversos em todos os pacientes, o que implica uma administração mais cuidadosa da medicação.

O dextrometafano também foi utilizado em um estudo com um número reduzido de pacientes, sendo que todos apresentaram mais dor durante o uso da droga. O dextrometafano não mostrou redução na intensidade da dor diária, ou na freqüência, intensidade e duração dos paroxismos. Os autores relataram que em um estudo analisando a concentração cerebral de dextrometafano (numa aplicação pré-operatória de 1.400 mg/dia em pacientes neurocirúrgicos) encontrou-se uma concentração tecidual que apenas se aproximou da dose que promove neuroproteção em modelos animais; no caso, bem acima da dose utilizada no estudo. Assim, acreditam que a dose do estudo, 340 a 400 mg, teria promovido apenas um bloqueio limitado dos receptores NMDA, o que poderia justificar a falta de eficácia nas neuralgias faciais.

Os resultados para redução do escore de dor com a pimozida quando comparados aos da carbamazepina foram significativos, porém seu uso desencadeou uma grande incidência de efeitos adversos (83,3%), o que sugere mais cuidado na administração desta droga. Os resultados do estudo apontam-na como uma terapêutica eficaz nos casos de neuralgia do trigêmeo grave e refratária a outras terapias, contudo a droga não é indicada como primeira opção de tratamento devido a seus efeitos colaterais.

A aplicação ocular única de cloridrato de proparacaína a 0,5% não trouxe melhora no quadro de neuralgia do trigêmeo quando comparada ao placebo. Outros trabalhos já haviam demonstrado um alívio temporário da dor nesta doença com a aplicação de lidocaína. Sendo assim, os autores se propuseram a avaliar a possibilidade de uma aplicação de duas gotas de anestésico (proparacaína) para promover uma analgesia prolongada e significante, sugerindo que a supressão das zonas de gatilho na córnea poderia influenciar na dor, afetando apenas a primeira divisão do nervo trigêmeo. Essa hipótese rejeitaria uma ação central da droga. Os autores explicaram a falta de benefício do uso da proparacaína por ela não ter promovido ação farmacológica persistente. Os autores questionam se, pelo fato de os pacientes terem um tempo de doença de aproximadamente seis anos, e muitos já terem passado por um tratamento cirúrgico, poderia ter havido influência sobre os resultados e se um grupo "menos refratário" poderia ter melhor desfecho. Contrariamente, no estudo há pacientes com menos de um ano de doença, e estes tiveram resultados semelhantes aos dos pacientes descritos.

A gabapentina é considerada a droga anticonvulsivante com a melhor evidência de eficácia em dor neuropática ⁵⁰, existindo observações de que pode aliviar a dor da NT ⁴⁸. No entanto, essas observações são fundamentadas apenas em séries de casos e estudos não-controlados, que não preenchem os critérios de inclusão desta revisão.

CONCLUSÕES

O presente estudo mostra que a carbamazepina continua como droga de escolha para o tratamento da neuralgia do trigêmeo. A lamotrigina e a pimozida são recomendadas como fármacos de segunda escolha, indicadas em casos refratários. O dextrometafano, o cloridrato de proparacaína, o topiramato e a tocainida não tiveram resultados analgésicos satisfatórios. Até o momento não existem estudos aleatórios, duplamente encobertos e controlados que fundamentem o uso da gabapentina na NT.

Sendo assim, essa revisão aponta para a necessidade do desenvolvimento de ensaios clínicos de alta qualidade relativos à eficácia, segurança e tolerabilidade das diversas drogas utilizadas no tratamento da NT. Além disso, deve-se considerar uma apresentação simplificada dos resultados em dados binários, a fim de facilitar a interpretação destes.

Estudos adicionais são necessários para determinar a melhor combinação entre características individuais do paciente (idade, sexo, duração dos sintomas, subtipo clínico) e o melhor tratamento a ser estabelecido. Adicionalmente, a avaliação da eficácia de outras drogas é necessária para o estabelecimento de futuras opções terapêuticas.

Apresentado em 05 de janeiro de 2004

Aceito para publicação em 27 de abril de 2004

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Endereço para correspondência

Dr. Túlio César Azevedo Alves

Depto de Farmacologia da Escola Bahiana de Medicina e Saúde Publica

Rua Frei Henrique, nº 08 Nazaré

40050-420 Salvador, BA

*

Recebido do Departamento de Farmacologia da Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública (EBMSP), Salvador, BA

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  26 Jan 2005
• Data do Fascículo
  Dez 2004

Histórico

• Aceito
  27 Abr 2004
• Recebido
  05 Jan 2004