Imobilidade: uma ação essencial dos anestésicos inalatórios

Inmovilidad: una acción esencial de los anestésicos inhalatorios

Resumos

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Immobility is an essential component of general anesthesia and should be looked for and maintained throughout anesthesia. Anesthetic potency, called Minimum Alveolar Concentration (MAC), results from the inhibition of movement response to noxious stimulation. However, although spinal cord is recognized as the primary mediator of surgical immobility, cellular and subcelular mechanisms of action of inhaled anesthetics to produce immobility are not yet totally known. Considering major research advances on mechanisms of action of inhaled anesthetics and resulting wide variety of information, this review aimed at critically evaluating clinical and experimental studies performed to identify sites of action and mechanisms of inhaled anesthetics to promote immobility in response to noxious stimulations. CONTENTS: Complex mechanisms of action of inhaled anesthetics on central nervous system may be divided into three levels: macroscopic, microscopic, and molecular. Macroscopically, behavioral studies have shown spinal cord to be the primary anesthetic site of action to promote immobility in response to noxious stimulations. At cellular level, excitability of motor neurons, nociceptive neurons and synaptic transmission are involved in the anesthetic action. At molecular level, several receptors are affected by inhaled anesthetics, but only a few may directly mediate anesthetic action, among them: glycine, glutamate AMPA and 5-HT2A receptors, in addition to voltage-gated sodium channels. CONCLUSIONS: Inhaled anesthetics-induced immobility is primarily mediated by an action on the spinal cord, as a consequence of anesthetic action upon motor neurons excitability and upon nociceptive neurons of the spinal cord dorsal horn. Actions on specific receptors have an effect on their synaptic transmission.

ANESTHESIA, General; MONITORING

ARTIGO DE REVISÃO

Imobilidade: uma ação essencial dos anestésicos inalatórios^*

Inmovilidad: una acción esencial de los anestésicos inhalatorios

Leonardo Teixeira Domingues Duarte, TSA^I; Renato Ângelo Saraiva, TSA^II

^IAnestesiologista da Rede Sarah de Hospitais do Aparelho Locomotor

^IICoordenador de Anestesiologia da Rede Sarah de Hospitais do Aparelho Locomotor

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A imobilidade é uma característica essencial da anestesia geral e que deve ser buscada e mantida durante todo o ato anestésico. A potência anestésica, chamada Concentração Alveolar Mínima (CAM), é a expressão da inibição dos movimentos em resposta a estímulos nociceptivos. Entretanto, apesar da medula espinhal ser reconhecida como principal mediadora da imobilidade cirúrgica, os mecanismos celulares e subcelulares da ação dos anestésicos inalatórios para produzirem imobilidade não são, ainda, totalmente conhecidos. Tendo em vista o grande avanço na pesquisa dos mecanismos de ação dos anestésicos inalatórios e a resultante grande quantidade de informações, essa revisão tem como objetivo avaliar criticamente os estudos clínicos e experimentais realizados para identificação dos mecanismos e locais de ação dos anestésicos inalatórios para produção de imobilidade em resposta a estímulos nociceptivos.

CONTEÚDO: Os mecanismos de ação dos anestésicos inalatórios no SNC podem ser divididos em três níveis: macroscópico, microscópico e molecular. No aspecto macroscópico, estudos comportamentais mostraram ser a medula espinhal o principal local da ação anestésica para promover imobilidade em resposta à estimulação dolorosa. No nível celular, a excitabilidade dos motoneurônios, neurônios nociceptivos e a transmissão sináptica estão, todos, envolvidos na ação dos anestésicos inalatórios. Sob o ponto de vista molecular, diversos receptores são afetados pelos anestésicos, mas poucos devem mediar diretamente a ação anestésica. Entre estes, destacam-se os receptores de glicina, NMDA de glutamato, 5-HT_2A, e canais de sódio voltagem-dependentes.

CONCLUSÕES: A imobilidade produzida pelos anestésicos inalatórios é mediada, principalmente, através de uma ação sobre a medula espinhal. Esse efeito ocorre pela ação anestésica sobre a excitabilidade dos neurônios motores espinhais, mas também sobre neurônios e interneurônios nociceptivos do corno posterior da medula. A ação sobre os receptores específicos exerce efeito sobre a transmissão sináptica desses neurônios.

Unitermos: ANESTESIA, Geral: inalatória; MONITORIZAÇÃO: profundidade anestésica

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La inmovilidad es una característica esencial de la anestesia general que debe ser buscada y mantenida durante todo el acto anestésico. La potencia anestésica, llamada Concentración Alveolar Mínima (CAM), es la expresión de la inhibición de los movimientos en respuesta a estímulos nociceptivos. Mientras, a pesar de la médula espinal ser reconocida como principal mediadora de la inmovilidad quirúrgica, los mecanismos celulares y subcelulares de la acción de los anestésicos inhalatorios para que produzcan inmovilidad no son, aún, totalmente conocidos. Considerando el grande avance en la pesquisa de los mecanismos de acción de los anestésicos inhalatorios y el resultado de grande cantidad de informaciones, esa revisión tiene como objetivo evaluar críticamente los estudios clínicos y experimentales realizados para identificación de los mecanismos y locales de acción de los anestésicos inhalatorios para producir inmovilidad como respuesta a estímulos nociceptivos.

CONTENIDO: Los mecanismos de acción de los anestésicos inhalatorios en el SNC pueden ser divididos en tres niveles: macroscópico, microscópico y molecular. En el aspecto macroscópico, estudios comportamentales mostraron que la médula espinal es el principal local de la acción anestésica para promover inmovilidad en respuesta a la estimulación dolorosa. A nivel celular, la excitabilidad de los motoneuronios, neuronas nociceptivas y la transmisión sináptica están, todos, envueltos en la acción de los anestésicos inhalatorios. Bajo el punto de vista molecular, diversos receptores son afectados por los anestésicos, pero pocos deben mediar directamente la acción anestésica. Entre éstos, se destacan los receptores de glicina, NMDA de glutamato, 5-HT2A, y canales de sodio voltaje-dependientes.

CONCLUSIONES: La inmovilidad producida por los anestésicos inhalatorios es mediada, principalmente, a través de una acción sobre la médula espinal. Ese efecto ocurre por la acción anestésica sobre la excitabilidad de las neuronas motoras espinales, pero también sobre neuronas e interneuronas nociceptivas del cuerno posterior de la médula. La acción sobre receptores específicos ejerce efecto sobre la transmisión sináptica de esas neuronas.

INTRODUÇÃO

A anestesia geral é uma intervenção farmacológica usada para prevenir efeitos adversos psicológicos e somáticos do trauma cirúrgico e também para criar condições convenientes para cirurgia ¹. É geralmente definida como a tríade de inconsciência, amnésia e imobilidade em resposta à estimulação nociceptiva ².

Apesar de a anestesia geral ter um uso amplamente difundido, os mecanismos e locais da ação anestésica permanecem desconhecidos. Entretanto, o conhecimento sobre como os anestésicos inalatórios alteram, reversivelmente, a função do Sistema Nervoso Central (SNC) evoluiu significativamente nas duas últimas décadas, através de estudos neurofisiológicos in vivo e in vitro, e da aplicação de engenharia genética.

A observação, na década passada, de que a ocorrência de movimentos durante estimulação dolorosa não podia ser antecipada a partir da monitorização da atividade eletroencefalográfica inspirou a hipótese de que a atividade elétrica cortical não controla as respostas motoras ^3,4. Além disso, a descoberta de drogas capazes de suprimir o aprendizado e a memória sem produzirem imobilidade ^5,6 é mais uma evidência de que os componentes da anestesia resultam da ação sobre locais diferentes do SNC ^7,8. A compilação de estudos realizados no início da década de 90, usando diferentes métodos de pesquisa em espécies animais, mostrou claramente que a medula espinhal (ME), apesar de sofrer influências modulatórias supra-espinhais ^9,10, é o principal local no SNC da ação dos anestésicos inalatórios para geração de imobilidade ^11-13.

Pesquisas sobre os mecanismos da anestesia na ME resultaram na identificação de diversas estruturas, celulares e subcelulares, que poderiam ser potenciais alvos da ação anestésica. Os diferentes efeitos clínicos dos anestésicos provavelmente se devem a ações sobre um pequeno número de alvos moleculares específicos, contrariando o clássico ponto de vista de que todos os anestésicos gerais agem de forma inespecífica.

O corno posterior da ME é um local provável da ação anestésica tendo em vista que a atividade das células do corno posterior em resposta aos estímulos nocivos é deprimida pelos anestésicos voláteis ^14-23. Entretanto, esse não é o único local de ação dos anestésicos inalatórios na ME envolvido na supressão da resposta motora. A depressão da transmissão sináptica ²⁴ e a diminuição da excitabilidade do motoneurônio espinhal ^25-28 também são responsáveis pelo efeito dos anestésicos inalatórios na ME.

Técnicas de engenharia genética foram desenvolvidas permitindo o estudo de receptores específicos, seja no corno posterior da ME, seja no motoneurônio alfa, na busca de mecanismos moleculares específicos dos anestésicos inalatórios para produção da imobilidade. Embora muitos receptores tenham sido implicados inicialmente na gênese da imobilidade, hoje se sabe que poucos estão envolvidos diretamente ²⁹.

O conhecimento dos mecanismos de ação dos anestésicos inalatórios é um campo fascinante e que está em constante evolução, com novas descobertas a cada dia, mas que, ao mesmo tempo, mantém-se, em parte, desconhecido. Os mecanismos pelos quais os anestésicos inalatórios produzem imobilidade, impedindo a ocorrência de movimentos em resposta à estimulação cirúrgica, permanecem igualmente desconhecidos, especialmente no que tange aos alvos celulares e moleculares da ação anestésica. Esses alvos são numerosos e sua importância relativa não é conhecida. O objetivo dessa revisão da literatura é apresentar estudos clínicos e experimentais realizados para determinação dos locais e mecanismos de ação dos anestésicos inalatórios para produção de imobilidade nos aspectos macroscópico, microscópico e molecular.

DEFINIÇÃO CLÍNICA DE ANESTESIA GERAL

A anestesia geral pode ser definida de diferentes formas, mas, sob um ponto de vista prático, é um estado fisiológico farmacologicamente induzido que inclui como componentes principais: inconsciência, amnésia e imobilidade em resposta à estimulação nociva. Antognini e col. ² excluem explicitamente a analgesia como necessidade absoluta durante a anestesia geral já que pacientes anestesiados estão inconscientes e, por isso, não podem perceber a dor. Todavia, a analgesia torna-se um componente essencial da anestesia nos raros casos em que o paciente deve recuperar a consciência durante a cirurgia e tem a lembrança desta experiência.

O termo anestésico geral deve ser aplicado apenas àquelas drogas capazes de produzir anestesia geral. Os termos - "completo" e "total" - podem ser usados para denotar que essas drogas podem produzir todos os componentes essenciais da anestesia geral, e serem usadas como a única droga para anestesia cirúrgica. Os anestésicos "incompletos" ou "não-imobilizantes" são drogas com características físico-químicas semelhantes aos anestésicos gerais, mas que não possuem ação imobilizadora ⁶.

Dessa forma, a imobilidade, definida como a ausência de movimentos propositais em resposta à estimulação nociceptiva da cirurgia, é um componente essencial da anestesia geral produzido pela ação dos anestésicos gerais no SNC ⁸.

RELAÇÃO ENTRE IMOBILIDADE E CAM

A CAM descreve a concentração alveolar do anestésico necessária para evitar o movimento em resposta a um estímulo nocivo padrão em 50% dos indivíduos ³⁰. Em equilíbrio, as pressões parciais de um gás são as mesmas em todos os compartimentos corporais. Como o efeito do anestésico depende da sua concentração no local de ação, Eger e col. ³⁰ usaram concentrações alveolares em sua definição de CAM, assumindo que refletem um equilíbrio entre os pulmões e o sangue.

O desenvolvimento de uma referência da potência anestésica, definida como a CAM do anestésico inalatório, facilitou a comparação entre anestésicos inalatórios e serviu como padrão das concentrações anestésicas relevantes em mecanismos propostos de anestesia. Como a CAM é definida como a perda da resposta motora, essa ação anestésica tem sido, algumas vezes, confundida com antinocicepção ou analgesia. Todavia, antinocicepção e imobilidade, provavelmente, diferem uma da outra.

Os reflexos nociceptivos desenvolveram-se como um mecanismo protetor de retirada do corpo, ou parte dele, a partir de um estímulo nocivo. Esses reflexos estão envolvidos também na iniciação de respostas comportamentais mais complexas para escapar ou enfrentar o ambiente hostil. Todas essas respostas motoras são abolidas pelos anestésicos inalatórios para promover imobilidade.

Nociceptores periféricos são ativados pelo estímulo nocivo e transmitem impulsos a neurônios de segunda ordem no corno posterior da ME. Os neurônios de segunda ordem podem fazer sinapse direta ou indiretamente com motoneurônios via interneurônios de ordens maiores. A ativação dos motoneurônios causa a contração muscular que, a depender da intensidade e do padrão da estimulação, resulta em um reflexo nociceptivo (Figura 1).

Revista Brasileira de Anestesiologia, 2005; 55: 1: 100 - 117

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Leonardo Teixeira Domingues Duarte; Renato Ângelo Saraiva

Por mais de um século, dois conceitos dominaram o pensamento sobre os mecanismos da anestesia - a hipótese unitária e a teoria de Meyer-Overton ³¹. A hipótese unitária defendia que todos os anestésicos agem através de um mecanismo comum. Campagna e col. ³¹ destacaram, em sua revisão, a correlação descrita por Meyer e Overton entre a potência dos anestésicos e sua solubilidade em óleo de oliva. Essas duas idéias levaram à teoria de que os anestésicos voláteis agem de forma inespecífica sobre componentes lipídicos das células. A maioria dos pesquisadores abandonou essa teoria, tendo em vista que os anestésicos causam apenas pequenas perturbações nos lipídeos, e estas alterações da membrana também podem ser reproduzidas por pequenas mudanças na temperatura que não afetam o comportamento em animais ³².

Bem antes dos estudos de Meyer e Overton, a atividade motora de vários animais já havia sido usada para estudar anestesia. Os conhecimentos sobre o estado anestésico foram obtidos a partir da observação do comportamento motor reflexo desses animais ²⁹. De forma semelhante, o conceito de Eger e col. ³⁰ sobre a Concentração Alveolar Mínima (CAM) utiliza um reflexo motor como medida da anestesia geral.

EVOLUÇÃO DO CONHECIMENTO DOS MECANISMOS DE AÇÃO DOS ANESTÉSICOS INALATÓRIOS

O conhecimento sobre como os anestésicos inalatórios agem no SNC para produzir imobilidade evoluiu muito nas duas últimas décadas. Entretanto, apesar do uso difundido e seguro dos anestésicos inalatórios, os mecanismos e os locais exatos da ação anestésica permanecem desconhecidos. As tentativas de definir um mecanismo de ação único para diferentes tipos de drogas com potência anestésica falharam de forma que, atualmente, admite-se que efeitos agente-específicos baseiam suas ações sobre áreas neuronais específicas.

Estudos comportamentais revelaram uma variedade de exceções à teoria de Meyer-Overton e à hipótese unitária ⁶. Os chamados não-imobilizantes, alcanos halogenados voláteis, com semelhança estrutural aos anestésicos voláteis, segundo a teoria de Meyer-Overton, seriam anestésicos potentes. Entretanto, esses compostos não possuem ação imobilizadora e ainda podem causar convulsões ⁶. Pelo fato de os não-imobilizantes voláteis produzirem amnésia em animais ⁵, é provável que a imobilidade e a amnésia sejam mediadas por mecanismos separados ⁸.

Com o conhecimento de que a amnésia representa um efeito anestésico sobre estruturas encefálicas, novos estudos concentraram-se na hipótese de que a ME seria o local de ação preferencial dos anestésicos inalatórios para produção de imobilidade ³³.

A MEDULA ESPINHAL COMO LOCAL MEDIADOR PRIMÁRIO DA IMOBILIDADE

Por muito tempo assumiu-se que a imobilidade, como outros componentes da anestesia, era devida à ação anestésica no encéfalo ³⁴. Inicialmente, existiu o conceito de que as respostas motoras eram controladas por grandes neurônios motores no córtex motor e de que a imobilidade refletia a ação anestésica sobre o córtex cerebral. Todavia, no início da década de 90, estudos mostraram que a ME é um importante local de ação anestésica, sendo o principal local no SNC para determinação da CAM dos anestésicos inalatórios. Rampil e col. demonstraram que a CAM permaneceu inalterada após descerebração pré-colicular ¹² e transecção hipotérmica da ME em ratos (uma técnica que previne arreflexia e choque medular) ¹¹. Antognini e Schwartz ¹³ usaram um modelo em cabras para investigar o papel relativo do encéfalo e da medula espinhal nas ações anestésicas. Devido à peculiaridade da circulação encefálica das cabras e através de uma unidade de circulação extracorpórea, o encéfalo pode ser perfundido seletivamente in situ, separado da circulação normal, permitindo a administração preferencial de anestésicos voláteis ao encéfalo e tronco cerebral ou à ME ³⁵. A CAM do isoflurano, encontrada nas cabras com a circulação nativa intacta, foi de 1,2% ¹³. Entretanto, enquanto a concentração do anestésico na ME era mantida baixa (0,2% a 0,3%), a concentração de isoflurano no encéfalo necessária para supressão do movimento foi de cerca de 3% ¹³. Esses resultados indicam que é necessária uma ação dos anestésicos inalatórios primariamente sobre a ME para produzir imobilidade e que apenas pequeno componente dessa imobilidade resulta de efeitos encefálicos.

Em outro estudo, também utilizando um modelo de administração diferencial de isoflurano ao encéfalo e à ME de cabras, quando a concentração de isoflurano no encéfalo foi reduzida para 0,3%, as necessidades de isoflurano na ME diminuíram (CAM de 0,8%) ⁹. Esse resultado confirma o achado de que a medula espinhal é o principal local do SNC para a ação imobilizadora dos anestésicos inalatórios. Ao contrário do estudo de Antognini e Schwartz ¹³, em que foi necessário grande aumento da concentração de isoflurano no encéfalo, quando da administração de apenas 0,3% de isoflurano à ME, houve uma redução proporcionalmente menor na CAM do isoflurano com a administração de uma concentração semelhante de isoflurano ao encéfalo. Por outro lado, esse estudo sugere também que, apesar de a medula ser o principal local de ação para suprimir os movimentos, o encéfalo pode influenciar as necessidades anestésicas, exercendo um efeito inibitório descendente sobre a ME.

Outro estudo interessante mostrou o papel do encéfalo em afetar o equilíbrio excitatório e inibitório na ME. Nesse estudo, a administração seletiva ao encéfalo de altas concentrações de isoflurano (6% a 10%) provocou a ocorrência de movimentos espontâneos ¹⁰. Provavelmente, o encéfalo afeta o equilíbrio excitatório e inibitório na ME, e as vias excitatórias e inibitórias descendentes podem ter diferentes sensibilidades aos anestésicos.

Existem, ainda, outras evidências do papel mediador da ME sobre a imobilidade produzida pelos anestésicos voláteis. Estudos mostram que a avaliação da profundidade da anestesia, através de monitores da atividade encefálica, seja cortical através do EEG e do BIS ^3,4,36, seja subcortical através do potencial evocado auditivo ^36,37, falhou em prever a resposta motora à estimulação nociceptiva. Esses estudos vêm confirmar que o papel do encéfalo na imobilidade é pequeno e que a ME é o principal local de ação anestésica para supressão das respostas somáticas a estímulos dolorosos. Outras evidências surgiram com a descoberta dos agentes não-imobilizadores que são capazes de produzir amnésia, um efeito sabidamente encefálico dos anestésicos, sem causarem imobilidade ^5-8.

INFLUÊNCIA DA MEDULA ESPINHAL SOBRE O ENCÉFALO

Enquanto estudos demonstram a importância da medula espinhal para a resposta motora, o encéfalo é certamente o local de ação dos anestésicos inalatórios na geração de amnésia e inconsciência durante a anestesia geral. Todavia, a ação anestésica na ME pode afetar indiretamente os componentes "encefálicos" da anestesia geral. É provável que, enquanto sinais descendentes modificam a ação imobilizadora dos anestésicos inalatórios na ME, sinais ascendentes originários da ME também afetem as ações hipnóticas dos anestésicos nos centros supra-espinhais.

As anestesias subaracnóidea e peridural diminuem a quantidade de sedativos necessários para alcançar determinado nível de sedação, provavelmente, por bloquearem os impulsos aferentes ao encéfalo reajustando o ponto de despertar ³⁸. O estímulo doloroso durante a anestesia, outrora adequada, resulta em aumento da atividade neuronal na formação reticular e dessincronização do EEG, o que indica um desvio em direção ao despertar ³⁹. Os anestésicos voláteis bloqueiam impulsos nociceptivos na medula espinhal, diminuindo a transmissão ascendente da informação dolorosa que estimularia o despertar ^14,40-42. O resultado final é um efeito sobre o estado de alerta do paciente que afeta o nível de consciência e amnésia durante a anestesia.

A formação reticular, o tálamo e o córtex são estruturas importantes para a consciência. Quando o isoflurano é administrado seletivamente ao encéfalo, a aplicação de um estímulo nocivo aumenta a atividade neuronal na formação reticular e no tálamo, e causa dessincronização do EEG. Por outro lado, a administração seletiva do anestésico à ME lentifica os sinais eletroencefalográficos corticais, enquanto a redução gradual da concentração de isoflurano na medula associa-se a um aumento das respostas de neurônios da formação reticular à estimulação dolorosa ⁴². Esses resultados reafirmam o papel da medula espinhal na regulação da atividade supra-espinhal ao modular os estímulos ascendentes nociceptivos.

ALVOS CELULARES DA AÇÃO ANESTÉSICA NA PRODUÇÃO DE IMOBILIDADE

Os axônios periféricos e a junção neuromuscular provavelmente não estão envolvidos na ação dos anestésicos inalatórios para produzir imobilidade ^43,44. A condução axonal dos potenciais de ação parece não ser afetada pelos anestésicos inalatórios em concentrações próximas à CAM. Concentrações supraclínicas são necessárias para produzir tais efeitos, quando comparadas àquelas necessárias para afetar a transmissão sináptica ⁴⁵. Em 1967, de Jong e Nace ⁴⁶ estudaram os efeitos do éter, metoxiflurano, halotano e óxido nitroso sobre o potencial de ação do ramo safeno após estimulação elétrica do nervo femoral. Esses anestésicos, em concentrações clínicas, não afetaram significativamente a condução do nervo periférico, nem a geração de impulsos em receptores cutâneos.

As latências de reflexos medulares e a contração muscular não se alteraram após exposição ao isoflurano, sugerindo que esse agente não deprime a condução axonal, nem a transmissão neuromuscular ^27,28,44,47. Todavia, alguns anestésicos parecem, in vitro, causar sensibilização de nociceptores cutâneos ligados a fibras Ad e C ⁴⁸. Esses efeitos excitatórios sobre nociceptores periféricos, entretanto, não explicam a ação supressora dos anestésicos inalatórios sobre neurônios do SNC. Em um estudo em cães, no qual os autores determinaram a CAM do isoflurano aplicando o estímulo nocivo na cauda do animal, a perfusão isolada das patas traseiras e da cauda, permitindo a redução seletiva da concentração anestésica, demonstrou que a CAM é independente da ação periférica do isoflurano ⁴⁹.

Existem fortes evidências sobre a presença de múltiplos alvos na medula espinhal. Os componentes medulares que podem contribuir para a imobilidade incluem as terminações centrais de neurônios aferentes sensitivos primários, vários tipos de interneurônios e os corpos celulares e segmentos proximais dos axônios dos motoneurônios.

O corno posterior da medula é um local provável de ação anestésica, tendo em vista que está envolvido na transmissão e modulação da informação nociceptiva. Através de uma preparação em caprinos na qual a circulação e, então, o suprimento anestésico ao encéfalo e à ME foi separado ³⁵, o isoflurano, quando administrado seletivamente à medula, apresentou efeito depressor direto sobre as respostas nociceptivas dos neurônios da coluna dorsal da ME ²⁰. Por outro lado, essa ação não ocorreu quando o anestésico foi administrado seletivamente à circulação encefálica ²⁰. Demonstrou-se, experimentalmente, que os anestésicos inalatórios suprimem a transmissão dos impulsos e deprimem a atividade neuronal do corno posterior da ME em resposta à estimulação nociva ^15-19.

Existem diversos estudos in vivo demonstrando uma ação depressora dos anestésicos inalatórios sobre interneurônios da coluna dorsal da ME ^20-23. Entretanto, a supressão das respostas nociceptivas é incompleta. Antognini e col. ²¹ estudaram o efeito depressor do isoflurano sobre as respostas dos neurônios do corno posterior da medula espinhal durante a administração do anestésico em uma estreita faixa de concentrações acima e abaixo da CAM (0,9 a 1,1 CAM). Os autores observaram que o aumento da concentração de isoflurano de 0,9 para 1,1 CAM, apesar de produzir imobilidade, resultou em uma depressão modesta (15%) nas respostas evocadas das células do corno posterior da ME. Não está claro, por isso, se uma mudança de tão pequena ordem na atividade celular do corno posterior da medula espinhal justifica todo o efeito de imobilidade produzido pelo anestésico. Dessa forma, o mais provável é que a imobilidade esteja ligada à supressão da atividade de outros locais, além daquela sobre neurônios do corno posterior da ME. Mecanismos possíveis são a ação direta sobre motoneurônios do corno anterior da ME e influências modulatórias supra-espinhais. O efeito modulatório supra-espinhal foi sugerido em modelo com cabras no qual, durante administração de baixa concentração de isoflurano à ME, a diminuição progressiva das concentrações encefálicas de isoflurano causou aumento das respostas nociceptivas no corno posterior da ME ⁵⁰.

Estudos recentes sugerem que a imobilidade cirúrgica é produzida pela supressão anestésica dos neurônios motores da medula espinhal ^25-28. O efeito anestésico sobre a via motora pode ser estudado através de métodos eletrofisiológicos como o potencial evocado motor ⁴⁷, o reflexo de Hoffmann (reflexo H) ^27,28,51 e a onda F ^{25-28,47,52,53}.

O potencial evocado motor é produzido pela estimulação magnética transcraniana sobre o córtex motor e captado por eletrodos colocados no músculo onde será avaliada a atividade motora. Assim, o potencial evocado motor avalia a integridade funcional de toda a via motora.

A excitabilidade dos neurônios motores espinhais pode ser avaliada de forma não invasiva através da pesquisa do reflexo de Hoffmann (reflexo H) e da onda F. O reflexo H é um reflexo monossináptico produzido pela estimulação elétrica de um nervo periférico misto ⁵⁴. O reflexo é mediado por fibras calibrosas sensitivas (Ia) e motoras (Aa) e contém, caracteristicamente, uma onda H amplificada centralmente, maior que a onda M associada ^54,55. Clinicamente, o reflexo H é usado para avaliar a integridade tanto das fibras sensitivas quanto das motoras. O reflexo é afetado pela excitabilidade do grupo de neurônios motores espinhais e pela responsividade dos neurônios sensitivos, sofrendo, então, modulação supra-espinhal ⁵⁵. Uma alteração do reflexo H é inespecífica já que a anestesia geral pode suprimir o reflexo através da diminuição da excitabilidade do motoneurônio, da responsividade do neurônio sensitivo ou da transmissão sináptica.

As ondas F são sinais eletromiográficos evocados recorrentes ⁵⁶. Ao contrário do reflexo H, a onda F não é um reflexo. É um potencial muscular tardio evocado por um estímulo elétrico supramáximo de um nervo periférico. As vias aferente e eferente consistem do mesmo neurônio motor alfa. A onda F representa a invasão antidrômica de motoneurônios centrais que se despolarizam desencadeando impulsos ortodrômicos após o período refratário absoluto ^56,57 (Figura 2). Além de representar a excitabilidade intrínseca do motoneurônio espinhal, a onda F reflete também as influências excitatórias e inibitórias sobre o motoneurônio.

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A amplitude da onda F se relaciona com o tamanho e número de unidades motoras ativadas, ou seja, reflete a excitabilidade dos neurônios motores ⁵⁸. A persistência da onda F indica a excitabilidade antidrômica de um grupo de motoneurônios ⁵⁷. Assim, a supressão da amplitude e da persistência da onda F sugere uma redução da excitabilidade dos neurônios motores.

Os anestésicos inalatórios deprimem o reflexo H e a amplitude da onda F em concentrações que inibem o movimento em resposta ao estímulo nocivo ^{25-28,47,52,53}. A depressão da onda F produzida pelos anestésicos voláteis é dose-dependente e se correlaciona intimamente com a supressão dos movimentos em resposta à estimulação nociceptiva (CAM) ^25-28,52 (Figura 3). Em ratos, a supressão da onda F pelo isoflurano e óxido nitroso correlacionou-se com a depressão da resposta motora ao pinçamento da cauda do animal ⁵². Em humanos, o isoflurano, com ou sem óxido nitroso, diminuiu a amplitude das ondas H e F, e a persistência da onda F ²⁷. Esses achados sugerem que a imobilidade induzida pelos anestésicos pode ser devida, pelo menos em parte, à redução da excitabilidade dos neurônios motores. Entretanto, foram identificadas diferenças entre os agentes quanto aos efeitos sobre a onda F. O enflurano produziu depressão significativamente maior que o sevoflurano, o desflurano e o halotano, em concentrações acima de 1 CAM ²⁶.

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Não está claro, entretanto, se a depressão da excitabilidade do neurônio motor se deve a uma ação direta do anestésico inalatório na medula espinhal ou se há, também, um efeito encefálico indireto que é transmitido à medula. Resultados de alguns estudos mostram que a depressão da onda F parece representar uma ação direta sobre o neurônio motor espinhal com pequeno ou nenhum componente supra-espinhal indireto ⁵³. O potencial evocado motor é praticamente abolido com a administração de baixa concentração de isoflurano (0,5%) ⁴⁷. Entretanto, nessa concentração de isoflurano, as ondas F permanecem presentes, apesar de deprimidas ⁴⁷. Tal fato sugere que a excitabilidade do neurônio motor espinhal não é dependente da ação de neurônios motores superiores. A depressão quase total da onda F com concentração medular de 0,8%, independente da concentração encefálica, também sugere que o efeito anestésico sobre a excitabilidade do motoneurônio não resulta de ação supra-espinhal indireta ⁵³. Entretanto, estudo anterior mostrou que o córtex pode modular a excitabilidade do motoneurônio espinhal através de efeitos pós-sinápticos ⁵⁹. Além disso, é improvável que a supressão da excitabilidade do neurônio motor espinhal seja o único mecanismo envolvido na produção de imobilidade, uma vez que a administração seletiva à ME de concentrações de isoflurano abaixo da CAM (0,8%) praticamente abole a onda F, mas ainda permite a ocorrência de movimento ⁵³. A combinação de 0,3% de isoflurano no encéfalo e 0,8% na medula é suficiente para prevenir o movimento em resposta a estímulos nocivos em 50% dos animais (CAM) ⁹. Essa baixa concentração de isoflurano no encéfalo, hipoteticamente, teria efeito mais pronunciado sobre a excitação supra-espinhal descendente do que sobre a inibição favorecendo, assim, a imobilidade.

AÇÕES MOLECULARES DOS ANESTÉSICOS INALATÓRIOS NA PRODUÇÃO DE IMOBILIDADE

Provavelmente, uma grande variedade de sistemas neurotransmissores é afetada pelos anestésicos inalatórios, mas permanece obscuro como essas ações se traduzem em anestesia. Por isso, é muito difícil associar os efeitos dos anestésicos inalatórios sobre canais iônicos específicos a efeitos comportamentais da anestesia. Estudos em que foram avaliados os efeitos pré e pós-sinápticos dos anestésicos inalatórios demonstraram ações tanto sobre a liberação de neurotransmissores quanto sobre a função dos respectivos receptores ⁶⁰.

Estudos in vitro e in vivo demonstraram que um grande número de canais iônicos que modulam a atividade elétrica das células está associado às ações comportamentais e fisiológicas dos anestésicos ⁶¹. Nas sinapses, os canais iônicos podem influenciar a liberação pré-sináptica de neurotransmissores e alterar a excitabilidade pós-sináptica. Alguns desses canais são sensíveis a concentrações clinicamente efetivas de vários anestésicos inalatórios, indicando que são alvos possíveis da ação anestésica ⁶¹.

Estudos genéticos observam o efeito de mutações no receptor (seja de eliminação, seja de alteração) sobre a CAM. O estudo farmacológico analisa o efeito de agonistas e antagonistas de canais iônicos específicos sobre a CAM. Estudos farmacológicos complementam o conhecimento obtido em estudos genéticos. Revelam a importância de canais iônicos, candidatos a mediarem a CAM. Quando diferentes mutações e drogas mostram o mesmo padrão de resposta, a consistência dos resultados reforça as conclusões sobre a relevância do receptor estudado.

A comparação dos efeitos de anestésicos e fármacos não-imobilizantes também pode ser usada para testar a importância de um determinado canal iônico. Apesar do anestésico 1-cloro-1,2,2-trifluorociclobutano (chamado F3) e do não-imobilizante F6 serem estruturalmente semelhante, e terem lipossolubilidades compatíveis com uma capacidade anestésica, apenas o F3 afeta a função dos receptores GABA_A, de glicina, AMPA, kainato, e 5-HT₃, indicando que esses receptores podem estar envolvidos na imobilidade produzida pelos anestésicos inalatórios ⁶². Em contraste, tanto F3 quanto F6 são capazes de inibir receptores nicotínicos e vários receptores metabotrópicos de forma que esses receptores não devem estar envolvidos na imobilidade mediada pelos anestésicos ⁶³.

A compilação de estudos farmacológicos e genéticos, in vivo e in vitro, permitiu avaliar o papel de diferentes neurotransmissores, canais iônicos e receptores metabotrópicos. A partir dessa avaliação, e à luz do conhecimento atual, pode-se classificar essas áreas moleculares segundo sua relevância como mediadores diretos da imobilidade.

Mediador Relevante da Imobilidade

A avaliação conjunta dos resultados de estudos in vitro e in vivo confere aos receptores de glicina um papel de relevância na mediação da imobilidade produzida pelos anestésicos inalatórios.

Os receptores de glicina são importantes na neurotransmissão inibitória na ME. Tornam-se grandes candidatos a mediadores da CAM devido à sua localização espinhal e à potencialização pelos anestésicos inalatórios ⁶⁴.

O halotano, isoflurano e enflurano prolongam a duração da corrente glicinérgica pós-sináptica em concentrações clinicamente relevantes, mas não aumentam sua amplitude ⁶⁵. Em preparações intactas, os anestésicos não produzem um aumento absoluto da inibição. Assim, para a transmissão glicinérgica, os anestésicos afetam o tempo e não a magnitude da inibição, aumentando o período no qual ela é efetiva.

O efeito in vitro dos anestésicos inalatórios sobre o receptor de glicina se correlaciona com resultados de estudos in vivo em que a administração de antagonistas da glicina aumentou a CAM dos anestésicos inalatórios. Em animais, a administração venosa e subaracnóidea de estricnina aumenta a CAM ^66,67. A correlação entre esse efeito sobre a CAM e os resultados encontrados in vitro indica que o receptor de glicina é responsável por parte do efeito imobilizador dos anestésicos voláteis ⁶⁷.

Mediadores Possivelmente Relevantes

Alguns neurotransmissores e receptores exercem possivelmente um papel relevante na mediação da imobilidade. Apesar de o conhecimento recente apontar para um efeito direto sobre essas moléculas, a existência de alguns resultados contraditórios não nos permite afirmar que os anestésicos inalatórios realmente atuam diretamente sobre esses sistemas neurotransmissores e canais iônicos para produzir imobilidade.

O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no SNC de mamíferos. Em preparações de partes da medula espinhal, os anestésicos voláteis deprimem correntes excitatórias evocadas pela aplicação de glutamato em neurônios motores ⁶⁸. Além disso, os anestésicos voláteis deprimem as correntes geradas por receptores AMPA e NMDA, através de ações independentes dos receptores GABA_A e glicina, sugerindo que a inibição da atividade motora eferente resulte tanto da depressão da excitação quanto do aumento da inibição ⁶⁸.

Vários resultados sugerem potencial importância dos receptores NMDA como mediadores do efeito imobilizante dos anestésicos inalatórios.

In vitro, o éter, o clorofórmio, o metoxiflurano, o halotano, o enflurano e o isoflurano diminuem a atividade do receptor NMDA ⁶⁹. Receptores NMDA recombinantes também são deprimidos por concentrações clinicamente relevantes de isoflurano, sevoflurano e desflurano de forma reversível e dose-dependente ⁷⁰.

Entretanto, alguns estudos sugeriram um possível efeito supra-espinhal sobre a atividade dos receptores NMDA medulares. Masaki e col. ⁷¹ notaram a redução da CAM do sevoflurano após aplicação intraventricular de D-AP5 (um antagonista NMDA), enquanto Ishizaki e col. ⁷² encontraram uma redução máxima de 30% na CAM do isoflurano em ratos após administração subaracnóidea de AP5, MK-801, CPP e 7CKA (antagonistas NMDA). Esses resultados sugeriram, então, um efeito predominantemente supra-espinhal dos anestésicos inalatórios sobre receptores NMDA. Por outro lado, a administração de MK-801 em ratos diminui a CAM do isoflurano. A redução da CAM se correlacionou primariamente com as concentrações do antagonista na medula espinhal, e não com as concentrações no encéfalo, como um todo, ou no córtex. Esse resultado é consistente com um papel mediador do receptor NMDA da medula espinhal na produção de imobilidade ⁷³.

Outro achado foi a persistência da somação temporal durante anestesia com isoflurano. Ao contrário, a somação temporal é eliminada pelo bloqueio NMDA ⁷⁴ e anestesia com xenônio, indicando diferentes mecanismos de ação entre os anestésicos.

Dados recentes mostraram que a inibição de canais de sódio pré-sinápticos pode bloquear a liberação de neurotransmissores, particularmente do glutamato ⁷⁵. Vários anestésicos voláteis inibem canais de sódio pré-sinápticos ^76,77, enquanto os não-imobilizantes não são capazes de fazê-lo ⁷⁸. Com isso, os canais de sódio podem ser alvos de relevância da ação anestésica.

Os receptores 5-HT_2A participam da nocicepção. Anestésicos inalatórios podem bloquear in vitro o efeito do 5-HT sobre receptores 5-HT_2A em concentrações próximas a 1 CAM ⁶³. Doherty e col. ⁷⁹ encontraram que o antagonista R51703 diminui a CAM do halotano em cães. De forma semelhante, Zhang e col. ⁷⁵ encontraram reduções máximas de 60% na CAM do isoflurano em ratos. Estes dados são consistentes com a hipótese de que receptores 5-HT_2A podem mediar diretamente uma pequena parte da capacidade dos anestésicos inalatórios produzirem imobilidade. Todavia, existe o achado in vitro de que o receptor 5-HT_2A é igualmente afetado pelo halotano e pelo não-imobilizante F6 ⁶³.

Mediadores Possivelmente Irrelevantes

Os canais de potássio são candidatos plausíveis a mediadores da imobilidade por serem numerosos, devido a sua diversidade, e por aumentarem a condutância ao potássio diminuindo a excitabilidade do sistema nervoso. Entretanto, nenhuma evidência atual demonstra que os canais de potássio sejam os mediadores da imobilidade. A administração venosa do ativador riluzole tem o mesmo efeito sobre a CAM que a administração subaracnóidea. Por outro lado, o grande número e diversidade impedem uma conclusão definitiva sobre o papel desses canais.

Os receptores AMPA de glutamato atuam no componente rápido da transmissão pós-sináptica excitatória. São, por isso, alvos plausíveis da ação dos anestésicos inalatórios. De fato, antagonistas competitivos administrados pelas vias venosa ⁸⁰ ou subaracnóidea ⁸¹ diminuem grandemente a CAM do halotano e do isoflurano. Estudos eletrofisiológicos in vitro demonstraram que anestésicos inalatórios deprimem as correntes excitatórias pós-sinápticas mediadas pelos receptores AMPA ⁶⁸.

Entretanto, ratos modificados geneticamente forneceram importantes informações sobre o papel da inibição dos receptores AMPA para as ações dos anestésicos inalatórios. Ratos sem a subunidade GluR2 mostram maior sensibilidade ao halotano, sevoflurano e isoflurano que ratos sem a modificação genética quanto aos efeitos de perda do reflexo de endireitamento e de antinocicepção, mas não para a imobilidade (CAM) ⁸². Concentrações clínicas de halotano e isoflurano inibiram minimamente os receptores AMPA na produção de imobilidade, tanto em ratos sem a modificação genética quanto em ratos deficientes da subunidade GluR2 ⁸². Assim, estudos usando ratos deficientes da subunidade GluR2 suportam o postulado de que diferentes circuitos neuronais são os mediadores da CAM, da antinocicepção e do reflexo de endireitamento. Apesar de dados in vivo sugerirem que a ausência da subunidade GluR2 não afeta a CAM, não pode ser excluída a possibilidade de outras subunidades dos receptores AMPA contribuírem para a CAM.

Mediadores Provavelmente Irrelevantes

Alguns sistemas neurotransmissores provavelmente não exercem papel direto no efeito imobilizante dos anestésicos inalatórios. Resultados inconsistentes entre estudos in vivo e in vitro tornam improvável um papel desses sistemas neurotransmissores nos mecanismos de ação anestésica para produzir imobilidade.

Os receptores GABA_A são os receptores inibitórios mais abundantes no encéfalo. Os anestésicos inalatórios, em concentrações usadas clinicamente, aumentam, in vitro, a sensibilidade do receptor ao GABA e prolongam a corrente inibitória após ligação do neurotransmissor. O resultado final é o aumento da inibição da excitabilidade pós-sináptica contribuindo para as ações depressoras anestésicas ⁸³. Na medula espinhal intacta, o bloqueio dos receptores GABA_A diminui o efeito depressor dos anestésicos ⁸⁴.

Entretanto, a modulação apenas dos receptores GABA_A não é suficiente para explicar cada efeito de todos os anestésicos inalatórios. Apesar de muitos anestésicos inalatórios aumentarem a ação in vitro do GABA e estudos em ratos com receptores GABA_A manipulados geneticamente indicarem que estes receptores podem ter um papel mediador da imobilidade, resultados de estudos in vivo não indicam que esses receptores sejam responsáveis pela imobilidade produzida pelos anestésicos inalatórios.

O xenônio e o óxido nitroso praticamente não aumentam as ações do GABA in vitro ⁸⁵. Ao contrário, esses gases inibem receptores NMDA de glutamato e receptores nicotínicos de acetilcolina sugerindo que canais excitatórios constituem uma via alternativa para anestesia. Em ratos, a infusão de picrotoxina, um antagonista não-competitivo do GABA_A aumentou a dose imobilizante da cetamina e do isoflurano até um efeito-teto de 60% ⁸⁶. Como a cetamina não age sobre receptores GABA_A, este achado provavelmente resultou do antagonismo do efeito da liberação natural de GABA. Ao contrário, a picrotoxina aumentou a ED₅₀ do propofol em cerca de 400%, sem efeito-teto, refletindo um antagonismo direto. Estes achados sugerem que o efeito imobilizante do isoflurano não é mediado diretamente por receptores GABA_A. Conclusões semelhantes surgiram após administração de picrotoxina em ratos inalando isoflurano, xenônio ou ciclopropano. A CAM aumentou igualmente para os três anestésicos indicando que os receptores GABA_A não são mais importantes para a ação imobilizante do isoflurano do que para anestésicos com mínimos efeitos sobre receptores GABA_A.

Apesar de receptores GABA_A serem mediadores improváveis da imobilidade, uma conclusão definitiva requer o desenvolvimento de ratos manipulados geneticamente cujos receptores GABA_A respondam normalmente ao GABA, mas não sejam potencializados pelos anestésicos inalatórios ²⁹.

O receptor 5-HT₃ apresenta considerável homologia aos receptores GABA_A, glicina, e colinérgicos nicotínicos. Por isso, alguns anestésicos inalatórios potencializam a resposta do receptor 5-HT₃ ⁸⁷. Este efeito pró-excitatório encontrado in vitro sugere que o receptor 5-HT₃ não interfere na imobilidade. Confirmando essa conclusão, estudos em ratos demonstraram que o bloqueio dos receptores 5-HT₃ pela administração sistêmica ou subaracnóidea de ondansetron não afeta a CAM do isoflurano ⁸⁸.

Os receptores de acetilcolina também são afetados pelos anestésicos voláteis. Todavia, apesar de poderem afetar profundamente a transmissão neuronal, o bloqueio dos receptores nicotínicos e muscarínicos não modificou a potência anestésica, tanto in vivo quanto in vitro, de forma que não devem ter importância na produção de imobilidade ^89,90. A administração, em ratos, de um antagonista nicotínico (mecamilamina) não diminuiu as respostas motoras após estimulação nociceptiva ^89,90. De forma semelhante, a administração do agonista nicotina também não alterou a CAM do isoflurano ⁸⁹. Por fim, não-imobilizantes também inibem receptores nicotínicos de acetilcolina, sugerindo que estes receptores não são responsáveis pela imobilidade produzida pelos anestésicos inalatórios.

Os receptores opióides também não têm importância direta na ação imobilizante dos anestésicos inalatórios tendo em vista que os anestésicos inalatórios não aumentam os opióides endógenos no líquor e a administração de grandes doses de naloxona em ratos não tem efeito sobre a CAM do halotano ⁹¹ e do óxido nitroso ⁹².

Apesar da administração de agonistas a₂-adrenérgicos diminuir a CAM de anestésicos inalatórios em animais ⁹³ e em humanos ⁹⁴, é provável que os receptores a₂-adrenérgicos sejam irrelevantes para a determinação da CAM. A depleção de receptores a₂-adrenérgicos não altera a CAM do halotano em ratos ⁹⁵ e a administração de ioimbina e atipamezol (bloqueadores a-adrenérgicos) aumenta a CAM do isoflurano apenas cerca de 10%, atingindo um efeito-teto que não indica um papel direto desses receptores na mediação da imobilidade ⁹⁶.

CONCLUSÃO

Não existe atualmente nenhum critério objetivo para quantificar todos os componentes clínicos dos anestésicos gerais modernos, tais como imobilidade, hipnose e supressão das respostas hemodinâmicas ao estímulo nocivo. A concentração de cada droga deve ser titulada e as diferentes variáveis funcionais monitoradas independentemente e simultaneamente para garantir que os objetivos terapêuticos da anestesia sejam atingidos.

Se os mecanismos e locais de ação para supressão do movimento fossem conhecidos, e um anestésico específico fosse desenvolvido, concentrações significativamente menores seriam necessárias para produzir outros componentes da anestesia (amnésia e inconsciência) tendo em vista que a dose anestésica necessária para produzi-los é significativamente menor que aquela necessária para suprimir o movimento.

Os conhecimentos dos mecanismos pelos quais os anestésicos inalatórios agem para produzir imobilidade aumentaram bastante nas últimas duas décadas. Sabe-se hoje que a ME é o principal local de ação dos anestésicos no SNC para promover imobilidade durante a anestesia geral. Não há, entretanto, um alvo único da ação anestésica. Tanto neurônios nociceptivos medulares quanto os motoneurônios são afetados, de diferentes formas, pelos anestésicos voláteis. Da mesma forma, diversos receptores - metabotrópicos e acoplados a canais iônicos - têm sua função modificada pelos anestésicos inalatórios. Entretanto, nem todos estão envolvidos diretamente na ação imobilizante dos anestésicos inalatórios.

Investigações moleculares, neurofisiológicas e comportamentais suportam um papel para os receptores de glicina, receptores 5-HT_2A e receptores NMDA. Entretanto, o bloqueio de canais de sódio voltagem-dependentes pelos anestésicos inalatórios e o aumento da função dos canais de potássio não podem ser excluídos como mecanismos possíveis. Ao contrário, outros membros da superfamília de canais iônicos mediados por ligante (GABA_A, colinérgicos nicotínicos e 5-HT₃) provavelmente não interferem na imobilidade produzida pelos anestésicos inalatórios apesar das evidências de que receptores GABA_A são responsáveis pela imobilidade produzida por alguns anestésicos venosos.

Apresentado em 23 de abril de 2004

Aceito para publicação em 13 de outubro de 2004

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Recebido do Rede Sarah de Hospitais do Aparelho Locomotor, Brasília, DF

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  01 Mar 2005
• Data do Fascículo
  Fev 2005

Histórico

• Aceito
  13 Out 2004
• Recebido
  23 Abr 2003