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Revista Brasileira de Anestesiologia

Print version ISSN 0034-7094

Rev. Bras. Anestesiol. vol.55 no.1 Campinas Jan./Feb. 2005

http://dx.doi.org/10.1590/S0034-70942005000100015 

ARTIGO ESPECIAL

 

Uma breve história do ópio e dos opióides*

 

Una historia breve del opio y de los opioides

 

 

Danilo Freire Duarte, TSA

Livre Docente de Farmacologia - UFSC; Professor Titular de Anestesiologia - UFSC (inativo)

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Desde tempos imemoriais, o ópio e os seus derivados, além de exercerem ponderável influência sobre o comportamento dos seres humanos, têm sido empregados como sedativo e como analgésico. A partir do século XIX, com o isolamento dos alcalóides do ópio e as facilidades para o emprego dessas substâncias por via parenteral, houve aumento do interesse pelo uso criterioso dos opióides na área médica e da análise das conseqüências sociais de seu uso abusivo. Justifica-se, pelo exposto, uma revisão histórica do ópio e dos seus derivados.
CONTEÚDO: A evolução dos conhecimentos sobre o ópio, produto natural extraído do Papaver somniferum, e sobre os opióides, substâncias naturais, semi-sintéticas e sintéticas extraídas do ópio, bem como as principais referências a essas substâncias desde a Antigüidade foram avaliadas. Foi enfatizado o progresso obtido a partir dos trabalhos de Setürner que resultaram no isolamento da morfina. As investigações conduzidas por outros autores na busca de substâncias sintéticas que apresentassem vantagens sobre os produtos naturais foram mencionadas. A importância da descoberta dos receptores opióides e de seus ligantes endógenos foi sublinhada.
CONCLUSÕES: No alvorecer do terceiro milênio, a despeito das pesquisas realizadas com drogas analgésicas de outros grupos farmacológicos, os opióides continuam sendo os analgésicos mais potentes, embora sua eficácia seja contestada em certos tipos de dor. Os atuais conhecimentos de Farmacologia Clínica permitem selecionar o opióide a ser administrado, considerando a doença e as condições do paciente, na busca da melhor relação custo-benefício.

Unitermos: ANALGÉSICOS: opióides; ANESTESIOLOGIA, História


RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: Desde tiempos inmemoriales, el opio y sus derivados, junto con ejerceren ponderable influencia sobre el comportamiento de los seres humanos, han sido empleados como sedante y como analgésico. Desde el siglo XIX, con el aislamiento de los alcaloides del opio y las facilidades para el empleo de esas substancias por vía parenteral, hubo aumento del interés por el uso criterioso de los opioides en la área médica y del análisis de las consecuencias sociales de su uso abusivo. Se justifica, por lo expuesto, una revisión histórica del opio y de sus derivados.
CONTENIDO: La evolución de los conocimientos sobre el opio, producto natural extraído del Papaver somniferum, y sobre los opioides, substancias naturales, semi-sintéticas y sintéticas extraídas del opio, bien como las principales referencias a esas substancias desde la Antiguedad fueron evaluadas. Fue enfatizado el progreso logrado desde los trabajos de Setürner que resultaron en el aislamiento de la morfina. Las averiguaciones acarreadas por otros autores en la busca de substancias sintéticas que presentasen ventajas sobre los productos naturales fueron mencionadas. La importancia del hallazgo de los receptores opioides y de sus ligantes endógenos fue subrayada.
CONCLUSIONES: En el amanecer del tercer milenio, a despecho de las pesquisas realizadas con drogas analgésicas de otros grupos farmacológicos, los opioides continúan siendo los analgésicos más potentes, aunque su eficacia sea contestada en ciertos tipos de dolor. Los actuales conocimientos de Farmacología Clínica permiten seleccionar el opioide a ser administrado, considerando la enfermedad y las condiciones del paciente, en la busca de la mejor relación costo-beneficio.


 

 

INTRODUÇÃO

A nomenclatura dos derivados do ópio tem sido alterada com o decorrer dos anos. Já foram denominados narcóticos, hipnoanalgésicos, e narcoanalgésicos, termos considerados impróprios por incluírem outras substâncias que provocam sono 1,2. Também já foram denominados opiáceos, de início uma designação genérica, e depois restrita aos derivados naturais do ópio 1. O termo opióide foi proposto por Acheson para designar as drogas com ação semelhante à da morfina, porém com estrutura química diferente 3. Contudo, o conceito de opióide evoluiu e passou a incluir todas as substâncias naturais, semi-sintéticas ou sintéticas que reagem com os receptores opióides, quer como agonista quer como antagonista 3.

O ópio, substância original desse grupo farmacológico, é extraído da papoula, nome popular do Papaver somniferum, uma das muitas espécies da família das Papaveráceas, que se caracteriza por apresentar folhas solitárias e frutos capsulados. O Papaver somniferum provavelmente evoluiu de uma espécie silvestre nativa da Ásia Menor, ou de uma espécie denominada Papaver setegirum, que crescia nas terras em torno do Mediterrâneo 4. Das várias espécies de papoula conhecidas, somente o Papaver somniferum e o Papaver bracteatum produzem ópio em quantidade significativa. Contudo, esta última é destituída de expressão comercial 4.

O conhecimento do ópio remonta talvez à pré-história ou, pelo menos, aos períodos históricos muito distantes. Sementes e cápsulas de papoula foram encontradas em uma vila da era Neolítica, situada na Suíça 4. De qualquer forma, a evidência mais antiga do cultivo da papoula data de 5.000 anos e foi deixada pelos Sumérios A papoula é descrita em um ideograma desse povo como "planta da alegria" 5.

Numa tumba egípcia do Séc XV a.C., foram descobertos resquícios de ópio. Aproximadamente na mesma época havia plantações de ópio ao redor de Tebas, justificando que o produto de origem egípcia fosse conhecido como "ópio tebaico", e que um alcalóide descoberto séculos mais tarde recebesse o nome de Tebaína 4. O Papiro de Ebers (1552 a.C.) descreve uma mistura de substâncias, entre as quais o ópio, que era empregada com eficiência para a sedação de crianças 5. Era assim que a Deusa Ísis sedava seu filho Hórus 6.

O ópio e, provavelmente, suas propriedades hipnóticas eram conhecidos na Grécia antiga. Em escavações arqueológicas na ilha de Samos foram encontrados bottons de barro e de marfim, datados do século VII a.C., que representavam a cápsula da papoula. Também no túmulo real da cidade de Micenas foi encontrado um broche com a mesma representação 7.

Consta que Deméter, divindade grega, conhecia as propriedades sedativas e hipnóticas do ópio, tanto assim que, desesperada com o estupro de sua filha Perséfone, ingeriu essa substância para dormir e, assim, esquecer o seu sofrimento 8. Diz-se, também, que essa Deusa fez Triptólemo, Rei de Elêusis, e seu discípulo na arte do cultivo da terra, ingerir papoula para poder conciliar o sono 8. É muito provável que o ópio tenha sido incluído nas celebrações do culto a essa divindade grega 4. O Nepente, mencionado na Odisséia como a droga do esquecimento, é reconhecido por muitos como ópio 4. Embora Teofrasto, filósofo grego que substituiu Aristóteles na direção do Liceu, duvidasse da existência do Nepente, atribuindo a sua descrição a Homero como um arroubo de imaginação poética,  Dioscórides admitiu tratar-se de uma mistura de suco de papoula com meimendro. Kriticos e Papadaki discutiram as diversas hipóteses sobre a natureza do Nepente e concluíram que é ou contém ópio na sua composição 8.

Hipócrates não atribuía ao ópio propriedades mágicas como parece ter ocorrido aos sacerdotes das Asclepíades 4. Considerado o pai da Medicina, ele prescrevia o "mecônio" (provavelmente um suco de papoula) como purgativo, como narcótico e para a cura da leucorréia 4,9. Prioreschi e col. utilizaram um método estatístico desenvolvido na Universidade de Omaha, para determinar se os médicos da Antigüidade usavam algumas drogas em função da sua eficácia ou por outras razões e concluíram que no tempo de Hipócrates as propriedades analgésicas do ópio eram desconhecidas 10.

O ópio é uma denominação de origem grega que significa suco. Daí deriva a denominação hebraica ophion que aparece no Talmude 9. Na Bíblia, segundo alguns estudiosos do assunto, há referências ao ópio com a denominação de rôsh 9. Contudo, pelo menos em uma das traduções portuguesas da Bíblia, há menção à "água de fel" (Jer VIII-14 e Jer IX-15) 11. No dicionário bíblico de Buckland e col. 12, "água de fel" é descrita como produto de uma planta conhecida como dormideira, nome popular dado à papoula. É curioso assinalar que essa substância foi utilizada sem nenhuma conotação prazerosa. Ao contrário, foi dada pelo Senhor como um castigo pela apostasia do povo de Israel. Lê-se em Jeremias (Jer IX-15) Isto diz o Senhor dos Exércitos, o Deus de Israel: "alimentarei este povo com absinto e dar-lhe-ei a beber água de fel" 11.

No século III a.C., Teofrasto referiu-se ao látex obtido da cápsula da papoula como ópio e denominou mecônio o suco obtido com o esmagamento dessa planta 4. O método de incisar a cápsula da papoula para obter o exsudato, que havia sido utilizado pelos Assírios, perdeu-se no tempo até ser redescoberto por Scribonio, médico do Imperador Cláudio, no ano 40 da nossa era, tendo sido descrito na sua "Compositiones Medicamentorum" 4,9. Cerca de 40 anos mais tarde, Dioscórides descreveu um xarope obtido da papoula, que denominou Dia-kodium, e concluiu que o extrato da planta é menos ativo do que o suco extraído da cápsula 9.

O processo de obtenção do ópio não sofreu grandes variações no decorrer dos séculos. De um modo geral, a descrição feita por Cohen 5, Wright 13, e Tallmadge 14 ainda é obedecida. Em resumo, o processo é iniciado duas semanas após a queda das folhas, quando as cápsulas que contêm as sementes endurecem. Ao anoitecer, a cápsula é escarificada com incisões rasas permitindo fluir o látex. Deixa-se então que ele se adense, graças à evaporação, na própria superfície da cápsula, do que resulta uma goma marrom que é removida, na manhã seguinte, com um instrumento de ferro com a forma de uma pá de pedreiro pequena. Essa goma é então transformada em pó.

O ópio teve grande importância na civilização romana, simbolizando o sono e a morte 4. Agripina, a última esposa do Imperador Cláudio, adicionou essa droga ao vinho que ofereceu a Britânico, seu enteado, para permitir que Nero, seu próprio filho, herdasse o trono 4. Plínio, o velho, descreveu a semente da papoula como um hipnótico, e Virgílio, poeta romano, tanto na Eneida quanto nas Geórgicas, confere ao ópio as mesmas propriedades 4,13. Celso, médico romano que viveu no primeiro século da era Cristã, recomendava o uso do ópio para o alívio da dor, e foi autor de várias formulações que continham essa substância como o principal ingrediente 14. Na época, o ópio era também conhecido como lacrima papaveris 14. Galeno, no século II d.C., foi um entusiasta das virtudes do ópio, cujo uso se tornou muito popular em Roma. Nos últimos anos do império, a exemplo do que já havia acontecido na Grécia, a papoula foi cunhada em uma das faces das moedas em uso 8. Galeno, que foi a expressão máxima da Medicina romana, percebeu os riscos do uso exagerado do ópio através do caso do Imperador Antonino, de quem era médico e que, ao que tudo indica, foi vítima de dependência da droga 13. Parece certo que, a partir dos romanos, a propriedade analgésica do ópio passou a ser reconhecida.

Após a queda de Roma, no século V d.C., a Europa Ocidental mergulhou em indubitável estagnação intelectual que se estendeu pelo menos até o século XII. Todavia, durante esse período, mais precisamente entre os séculos IX e XVI, floresceu a Civilização Islâmica na qual foi reativado o estudo de várias artes e ciências, entre as quais a Medicina 15. O conhecimento sobre as drogas utilizadas pelos gregos e romanos foi recuperado através dos trabalhos de Dioscórides 6. O ópio, que era denominado pelos árabes af-yun 9, era para Avicena, um expoente da Medicina Islâmica, o mais poderoso dos analgésicos e indicado para o tratamento de diarréias e de doenças oculares 5,15. Essa substância foi administrada tanto por via oral quanto por via retal no tratamento de otalgias e de artralgias, principalmente gota 15. A toxicidade do ópio foi bem conhecida por Avicena 16 que, segundo alguns autores, abusava dessa substância, tendo provavelmente morrido em conseqüência de sobredose 4. No século IX, surgiram, entre os médicos árabes, referências à spongia somnifera, uma mistura de ópio, mandrágora, cicuta e hiosciano, destinada a promover anestesia para procedimentos cirúrgicos, por inalação. Posteriormente, a spongia somnifera foi usada em Palermo, com a mesma finalidade 6. No período de ouro da Civilização Islâmica, os árabes dominaram o comércio no Oceano Índico e introduziram o ópio na Índia e posteriormente na China, onde recebeu o nome de o-fu-yung. Durante cerca de 1.000 anos os chineses empregaram o ópio, basicamente para o controle da diarréia.

Coube a Paracelso, médico suíço que viveu entre 1493 e 1541, portanto no alvorecer da Renascença, o mérito de reintroduzir o uso médico do ópio na Europa Ocidental 6. Paracelso foi tão entusiasta dessa droga que a carregava sempre consigo e a denominou "pedra da imortalidade" 9. O termo láudano é usado na literatura médica do século XVII como designativo de um medicamento de eficácia comprovada, e muitos médicos famosos tinham um láudano com o seu nome. Há dúvidas se o láudano de Paracelso continha ópio 17. Já o láudano de Sydenham foi a principal preparação líquida contendo ópio, usada na Inglaterra no século XVII e teve grande aceitação na Europa e nas Américas até o início do século XX 18. Sydenham, não menos entusiasta do ópio do que Paracelso, declarou: "Entre os remédios oferecidos por Deus Todo Poderoso para aliviar o sofrimento do homem nenhum é tão universal e tão eficaz quanto o ópio" 6. O láudano de Sydenham continha ópio, vinho de cereja, açafrão, cravo e canela 17. Ainda no século XVII surgiram outras preparações das quais pode-se destacar o Pó de Dover que consistia em uma mistura de ópio, sal, tártaro, alcaçuz e ipecacuanha, e o Paregórico da autoria de Le Mort, professor da Universidade de Leyden entre 1702 e 1718. Uma fórmula modificada, com a denominação de Elixir Paregórico contendo ópio, mel, cânfora, anis e vinho, foi publicada na Farmacopéia de Londres de 1721 9. Na mesma época, uma outra preparação conhecida como Láudano de Rousseau esteve em voga na Europa Continental 9. Contudo, os efeitos adversos do ópio ficaram cada vez mais conhecidos, preocupando o próprio Sydenham cujo entusiasmo pela droga era notório.

Em 1700, John Jones, um médico londrino, publicou um livro denominado Mysteries of Opium Reveal'd provavelmente a primeira publicação especificamente sobre o ópio. No livro, o autor alertava para os riscos do emprego excessivo dessa droga, admitindo que os efeitos adversos observados pudessem ser conseqüentes a resíduos não eliminados durante o processo de preparação 4. Dois outros livros foram escritos nesse século a propósito do ópio. George Young publicou o Treatise on Opium em 1750 e Samuel Crumpe publicou o Inquiry into the Nature and Properties of Opium em 1793 4. Ambos mencionavam o problema da dependência e, mais superficialmente, os sintomas da abstinência. Nenhum dos dois, contudo, sugeriu qualquer restrição para o uso do ópio, quer como medicamento, quer como fonte de prazer.

O século XIX foi rico em acontecimentos no que concerne à história dos opióides. Logo no seu início, ocorreram acirradas discussões sobre o modus operandi do ópio. O assunto foi revisto por Haller Jr. 19 e, segundo ele, William Collen, em 1808, no Treatise on the Materia Medica admite que o ópio suspende o fluxo de mensagens dos nervos para o encéfalo e vice-versa, causando, em conseqüência, "a abolição de toda a sensibilidade dolorosa e de qualquer outra irritação oriunda de qualquer parte do sistema". Também observou que, embora o ópio fosse um sedativo, em alguns indivíduos ele poderia exibir um efeito excitante inicial. Outros autores, ao contrário, proclamavam que o ópio atuava como uma droga excitante em todos os casos, aumentado o vigor físico e clareando a mente. Apesar do desconhecimento do mecanismo de ação do ópio, essa droga tornou-se um grande suporte terapêutico da era Vitoriana 19.

Pode-se dizer que o fato mais importante do início do século XIX foi a descoberta da morfina, obtida por Friedrich Sertürner, um alemão, assistente de farmacêutico, que trabalhou no isolamento de princípios ativos do ópio. Sertürner iniciou os seus trabalhos em 1803 e publicou os primeiros resultados em 1806 no Journal of Pharmacies quando relatou a descoberta de um ácido que denominou de ácido mecônico 4,9. Experimentos em cães, no entanto, revelaram que esse ácido era farmacologicamente inativo 18. Posteriormente, ele identificou uma substância cristalina, insolúvel em água, que denominou principium somniferum por se mostrar farmacologicamente ativa, quando administrada em animais. Tratava-se de uma substância orgânica com propriedades alcalinas, identificada como um alcalóide. O próprio Sertürner substituiu essa denominação por morphium em homenagem ao Deus grego do sono e, em 1816, apresentou detalhes da investigação química e farmacológica dessa droga 9. Em um editorial, publicado numa revista francesa que traduziu os trabalhos de Sertürner, Gay Lussac propôs a substituição de morphium por morfina, denominação que ficou consagrada 18. Alguns anos depois de ter iniciado as investigações sobre os princípios ativos do ópio, Sertürner resolveu realizar uma auto-experiência com morfina. Baseado nos sintomas que se sucederam, quando sob o efeito dessa droga, escreveu: "Considero meu dever chamar a atenção para os efeitos terríveis dessa nova substância a fim de que uma calamidade possa ser evitada" 4. Dessa forma, a morfina, primeiro alcalóide extraído do ópio, teve os seus riscos proclamados pelo seu próprio descobridor.

Sabe-se hoje que um quarto do peso do pó de ópio é constituído por pelo menos 25 alcalóides 5 que foram classificados em dois grupos distintos, por razões de ordem química e farmacológica. O grupo mais importante é representado pelos derivados do fenantreno, que exercem suas ações, primariamente, sobre o Sistema Nervoso Central (SNC). A morfina, protótipo desse grupo, representa 10% dos alcalóides do ópio. A codeína (metil-morfina) foi isolada por Robiquet, em 1832, e a tebaína (dimetil-morfina) foi isolada por Pelletier e Thibouméry, em 1835. A codeína e a tebaína representam, respectivamente, 0,5% e 0,2% dos alcalóides do ópio 2,9,20,21. Os derivados da benzil-isoquinolina, segundo grupo dos alcalóides do ópio, exercem, basicamente, ação espasmolítica, e têm como principal representante a papaverina que representa 1% dos alcalóides do ópio 20. Por volta de 1820, a morfina se tornou comercialmente disponível na Europa e na América do Norte, e a sua popularidade como analgésico cresceu rapidamente 4.

Depois que foi estabelecida a estrutura química dos derivados naturais do ópio, vários derivados semi-sintéticos foram obtidos por modificações relativamente simples na molécula da morfina e da tebaína. Destacam-se a diidromorfinona (Dilaudid®, a acetil-morfina (dionina), a 6-metil-diidromorfinona (Metopon®), a l-14-hidroximorfinona (oximorfam ou numorfam) e a diacetilmorfina (heroína) 2. O preparado designado Pantopom® contém os alcalóides puros do ópio na proporção relativa em que se encontram no produto natural 21.

No século XIX foi consolidada a administração de drogas por via subcutânea. No dia 4 de outubro de 1836 foi submetida à Academia de Medicina de Paris uma comunicação de G. V. Lafargue, médico de St. Emilion, na qual ele descreve a inoculação de uma pasta de morfina, sob a epiderme, utilizando uma lanceta de vacinação. Observou uma auréola avermelhada no ponto da inoculação, que aumentou de tamanho, alcançando o diâmetro máximo em torno de uma hora 22. Dessa forma, Lafargue descreveu, então sem conhecimento da causa, uma reação histaminóide à morfina. No dia 3 de junho de 1845, o médico irlandês Fancis Rynd foi o primeiro a introduzir morfina por via subcutânea, em estado líquido. Rynd injetou uma solução de acetato de morfina diluída em creozoto, através de um instrumento que ele idealizou. Esse fato ocorreu no Meath Hospital, em Dublin, em uma paciente de 50 anos, portadora de neuralgia do trigêmeo. A injeção foi realizada no trajeto dos nervos temporal, malar e bucal, e , segundo Rynd, o alívio da dor foi praticamente instantâneo 22. A primeira administração subcutânea de morfina, utilizando uma agulha oca e uma seringa, foi realizada por Wood, em 1853. Sua intenção foi injetar a substância no trajeto de um nervo para obter efeito local. Contudo, segundo suas próprias palavras, "O efeito do narcótico aplicado dessa maneira não fica confinado ao local da aplicação, mas, através da circulação venosa, a substância chega ao cérebro e produz efeitos remotos" 22. Apesar do uso freqüente da morfina subcutânea em Edimburgo, o método era pouco conhecido em Londres, até que Charles Hunter, um jovem cirurgião londrino do St George Hospital, publicou em 1858 "o tratamento por injeção local de narcótico na região afetada". Coube a Hunter concluir que a administração de morfina em ponto distante da área dolorosa promovia um efeito similar ao da injeção em torno dessa área e que o fato se devia à absorção sistêmica da droga 22. Graças à comunicação de Béhier à Academia de Medicina de Paris, em 1859, o método de administração subcutânea de morfina se difundiu no continente europeu 22.

A crença de que o ópio não acarretava prejuízo individual ou coletivo começou a ruir em 1830, e, em 1860, essa droga se tornou problema médico e social, em função dos dados estatísticos de mortalidade. Segundo esses dados um terço de todos os envenenamentos fatais foram devidos a casos de sobredose de ópio, quer tomado como fonte de prazer, quer com intenções suicidas 4. Três poetas famosos, Shelley, Baudelaire e Edgar Allan Poe, eram dependentes de ópio e tentaram suicídio com essa droga. No século XIX, outros personagens ilustres puderam ser incluídos na lista de dependentes, entre os quais os poetas George Grabbe e Francis Thompson, o escritor De Quincey, e o novelista Wilkie Collins 13. De Quincey, nascido em 1785, segundo seu próprio depoimento, tomou ópio pela primeira vez em 1804, quando estudante do Worcester College, em Oxford, por recomendação de um colega, para a cura de uma dor de dente. Assim ele descreveu suas primeiras sensações:

"Dentro de uma hora, oh céus! Que extraordinária mudança!

Que ressurgimento das mais inatingíveis profundezas do espírito! Que revelação do meu mundo interior. O fato de as minhas dores terem desaparecido pareceu-me então uma insignificância. Esse efeito negativo foi consumido no abismo de um prazer divinal subitamente revelado. Aqui estava a panacéia para todo e qualquer sofrimento humano; aqui estava o segredo da felicidade."

Em 1821, ele escreveu uma autobiografia intitulada Confessions of an English Opium Eater que causou um grande impacto na opinião pública 4.

A chamada guerra do ópio, ocorrida na primeira metade do século XIX, motivou a conscientização, pelo menos nas classes mais esclarecidas, dos problemas gerados pelo abuso dessa droga 4. O hábito de fumar ópio foi introduzido na China no século XVII 5. Contudo, somente na segunda metade do século XVIII a importação do ópio pela China foi expandida, inicialmente pelos portugueses, depois pelos franceses e finalmente pelos ingleses, quando a quantidade importada por esse país foi estimada em 10.000 toneladas, movimentando 20.000.000 de libras esterlinas 9,13. Obviamente, o hábito de fumar ópio foi estimulado, de forma inescrupulosa, pelos interessados num comércio tão compensador. Era natural, no entanto, que o Governo Chinês se preocupasse com os efeitos resultantes dessa importação exagerada, fato que culminou com o edito publicado em 1800, que proibia a importação de ópio. Como parte do controle proposto, foi destruído um depósito de ópio pertencente à Companhia das Índias Ocidentais. Esse ato precipitou a "guerra do ópio" entre a Inglaterra e a China, sendo esta última derrotada. Com a celebração do Tratado de Nanquin, Hong-Kong foi cedido à Inglaterra e alguns portos foram abertos ao comércio europeu e norte-americano. Em 1858, ainda como conseqüência do Tratado de Nanquin, o comércio do ópio foi legalmente admitido 9.

O incentivo ao uso do ópio na China por parte do Governo Inglês provocou reações na própria Inglaterra, onde foi criada a Society for the Suppresion of Opium Trade, sob a Presidência do Conde Shaftesbury. Essa sociedade promoveu várias reuniões com o objetivo de protestar contra o incentivo ao perigoso hábito de fumar ópio 13.

Na segunda metade do século XIX, a disponibilidade da morfina e a possibilidade de administrá-la por via subcutânea condicionou o aumento de sua utilização, até porque admitia-se, na época, que quando administrado por essa via, o alcalóide causava menos inconveniente do que quando ingerido 4.

A guerra civil americana criou uma grande oportunidade para o emprego maciço tanto do ópio por via oral quanto da morfina por via subcutânea nos soldados feridos em combate e, como conseqüência, houve registro de diversos casos de dependência física, gerando um problema social para os Estados Unidos 6. Os soldados britânicos que lutaram na guerra da Criméia também utilizaram morfina injetável para ajudá-los a suportar as terríveis condições dos campos de batalha. O mesmo sucedeu com os soldados prussianos na guerra de 1870 entre a França e a Alemanha 4.

Todavia, os conceitos de tolerância, dependência psíquica e física, bem como os de vício, somente no século XX passaram a ser amplamente discutidos. Em tese foram aceitas as seguintes definições 23: tolerância é um estado de responsividade diminuído ao efeito de uma droga, tornando-se necessário, como um corolário, o emprego de doses crescentes para a manutenção do mesmo efeito. Dependência psíquica é o estado no qual uma droga promove uma satisfação capaz de propiciar o uso periódico ou continuado dessa droga, em busca da mesma sensação de prazer. Dependência física é um estado de adaptação que se manifesta pelo aparecimento de transtornos físicos, qualificados como "síndrome de abstinência" quando se interrompe o uso da droga 23. O vício foi definido por um Comitê da Organização Mundial de Saúde como "um estado de intoxicação periódico ou crônico, prejudicial ao indivíduo e à sociedade, produzido pelo uso repetido de uma droga. Tem como características: necessidade absoluta de continuar a utilizar a droga (compulsão) e de obtê-la por qualquer meio e, ainda, tolerância, dependência psíquica e, às vezes, dependência física. Esse Comitê não configura a obrigatoriedade do último atributo, enquanto o Comitê de Adição a Drogas do Ministério da Saúde do Reino Unido enfatiza a presença obrigatória da dependência física, com o aparecimento da síndrome de abstinência, quando da supressão da droga 24. É interessante assinalar que algumas dessas características já haviam sido apontadas por Charles Towns, médico de Nova York, provavelmente o primeiro a descrever o fenômeno de vício 5.

Na passagem do século XIX para o século XX, deve ser mencionado o "paradoxo da heroína". Foi proclamado que essa substância podia substituir a morfina, com vantagens, já que aliviava os sintomas da síndrome de abstinência causada pela morfina e, portanto, não devia promover os inconvenientes a ela atribuídos. Essa cegueira persistiu por 12 anos, até ser constatado que a heroína é um dos alcalóides que mais rapidamente promove dependência 5.

Apesar da decepção causada pela heroína, a procura de opióides que se mostrassem vantajosos em relação à morfina continuou, e, em 1939, surgiu a meperidina, o primeiro opióide inteiramente sintético, iniciando a série de derivados da fenilpiperidina 25. Vários outros representantes dessa série foram sintetizados, devendo ser esclarecido que um deles, o difenoxilato, foi desenvolvido como agente para reduzir a hipermotilidade intestinal 25. A estrutura da meperidina, droga padrão da série, difere da estrutura da morfina, sendo possível, no entanto, identificar algumas características comuns. O mesmo pode ser dito em relação à metadona, sintetizada na Alemanha durante a segunda Guerra Mundial, e protótipo da série do difenil-heptano 25. A série dos morfinanos e dos benzomorfanos, representados, respectivamente, pelo levorfanol e pela pentazocina, tem estrutura química mais próxima à da morfina 25.

Em 1956 foi lançada a dextromoramida, e em 1957 a fenoperidina, analgésicos potentes que estimularam as investigações de Janssen e col. sobre novos derivados da fenilpiperidina 26. O fentanil, primeiro desses novos opióides, tornou-se disponível a partir de 1960. Entre 1974 e 1976, foram desenvolvidos os seguintes análogos do fentanil: carfentanil (1974), sufentanil (1974), lofentanil (1975), alfentanil (1976) 26. Nos primeiros anos da década de 90, foi disponibilizado para uso clínico o remifentanil, que difere dos demais por ser um éster, o que possibilita a biotransformação por clivagem enzimática, gerando metabólitos inativos 27. Todos esses novos derivados da fenilpiperidina são agonistas de receptores µ e destinados, preferentemente, à prática anestesiológica e à analgesia e sedação de pacientes internados em UTI.

Todos os efeitos dos opióides, inclusive os adversos, são conseqüentes a complexas interações entre essas drogas e receptores específicos, identificados ao longo do sistema ascendente de transmissão da dor e do sistema descendente inibitório 28.

O conceito de receptores de opióides vinha sendo discutido por pesquisadores há muitos anos, com base na estereoespecificidade, comum às drogas desse grupo farmacológico, e na possibilidade de serem conseguidos antagonistas específicos, mediante pequenas alterações químicas na estrutura do agonista 29. Contudo, somente em 1971, Goldstein e col., na Universidade de Stanford, foram pioneiros na tentativa de identificá-los 30. Esses autores constataram que a ligação estereoespecífica do levorfanol, em encéfalos de camundongos, representava apenas 2% do total da droga utilizada e limitava-se a certas frações do substrato contendo membranas. Admitiram, em decorrência, que a ligação estereoespecífica deveria corresponder à realizada com receptores opióides 30. Em 1973, Snyder e col., Simon e col. e Terenius e col., os dois primeiros, nos Estados Unidos e o terceiro, na Suécia, confirmaram a existência de receptores de opióides, em pesquisas independentes 31.

Vários tipos e subtipos de receptores foram sugeridos, sendo aceitos por todos os estudiosos do assunto os receptores mu (µ), delta (d) e kapa (k)

Os antagonistas de opióides surgiram em 1915, quando foi demonstrado o efeito da N-alilcodeína sobre a depressão respiratória, causada pelo seu congênere. Ganharam importância clínica na metade do século XX, ao se buscar um antídoto para a superdose de drogas agonistas e, mais especificamente, para reverter a depressão respiratória gerada por essas drogas. Idealmente, os antagonistas não deveriam exercer qualquer atividade agonista. Contudo, as primeiras substâncias desse grupo utilizadas em clínica, a N-alilmorfina (nalorfina) e o levalorfam são antagonistas competitivos do receptor µ e agonistas do receptor k 20. Os primeiros trabalhos clínicos com a nalorfina foram conduzidos por Eckenhoff e col. entre 1951 e 1953 32,33. A naloxona e a naltrexona, alil derivados da oximorfona, são considerados antagonistas puros e interagem com os três tipos de receptores opióides 20. Os primeiros trabalhos com a naloxona foram realizados no início da década de 60, inicialmente em animais e logo depois em seres humanos 34. O nalmefene é um antagonista puro dos receptores µ surgido mais recentemente, e outras substâncias que antagonizam de forma seletiva os outros receptores de opióides estão sendo desenvolvidas 20. Também devem ser mencionados os anti-opióides, substâncias que se fixam aos receptores e exercem efeitos celulares e comportamentais opostos aos dos opióides. Elas são representadas pelo neuropeptídio FF, a nociceptina e os peptídios derivados do MIF (fator inibidor de melanócitos) 35.

É indubitável que os conhecimentos adquiridos sobre os receptores opióides representaram um grande progresso e induziram à descoberta dos ligantes endógenos, já que era extremamente improvável a presença de receptores sem a existência paralela de substâncias endógenas que a eles se vinculassem. Essas substâncias foram descobertas a partir das pesquisas de Hughes, publicadas em 1975 36, nas quais ele isolou, no encéfalo de diversas espécies animais, uma substância com propriedades similares às da morfina. Posteriormente, foi confirmado que os morfinomiméticos endógenos são representados por três famílias de peptídeos, cada uma originada de um gene diferente: as encefalinas, as endorfinas e as dinorfinas 1,29. O papel fisiológico dos ligantes endógenos ainda não está inteiramente esclarecido. Eles parecem exercer funções de neuromediadores, de neurotransmissores e, em alguns casos, de neuro-hormônios 28.

Um outro progresso a ser contabilizado no século XX foi a possibilidade de administrar opióides por outras vias além da oral, da subcutânea e da muscular. Destacam-se a via espinhal, a transdérmica, as submucosas (nasal e sublingual) e a intra-articular.

A administração de opióides por via espinhal, quer no espaço subaracnóideo quer no espaço peridural, teve suporte nos trabalhos experimentais em ratos, nos quais ficou demonstrado intensa analgesia pela injeção de opióides no espaço subaracnóideo, através de um cateter permanentemente inserido 37, e também na identificação de receptores de opióides na substância gelatinosa da medula espinhal, principalmente nas lâminas 1, 2 e 5 de Rexed 38. Os primeiros trabalhos relatando resultados favoráveis em pacientes humanos, portadores de dores crônicas, foram publicados em 1979 por Wang e col. 39 e por Behar e col. 40, utilizando, respectivamente, a via subaracnóidea e a via peridural. Rapidamente o emprego dessas vias ganhou aceitação não só para o controle da dor crônica como também para o da dor aguda pós-operatória 38.

A via transdérmica é obtida graças a um dispositivo especial no qual o analgésico entra em contato com a pele através de um adesivo com microporos. O principal inconveniente é que quando ocorre depressão respiratória, essa se prolonga por várias horas após a remoção do sistema 41.

A via submucosa, seja por administração nasal seja por administração oral, tem sido utilizada, principalmente, em Pediatria 18. Mais recentemente, a administração intra-articular de opióide como droga única ou associada a um anestésico local, também vem sendo utilizada com sucesso 18,42, tendo como suporte a existência de receptores de opióides, provavelmente do tipo µ e d, em tecidos inflamados, e que podem ser ativados por ligantes endógenos, em situações experimentais 43.

Não pode deixar de ser mencionado o método denominado "analgesia controlada pelo paciente", que foi empregado pela primeira vez, com a administração de opióides, em 1967. Desde então esse método vem sendo utilizado com opióides e misturas de opióides e anestésicos locais por diversas vias 18.

Nestes primeiros anos do terceiro milênio os opióides têm mantido a sua posição como o grupo farmacológico que confere analgesia mais potente. Há, no entanto, algumas indagações:

Essas drogas são igualmente potentes, como analgésicos, para qualquer tipo de doença? Numa revisão recente, Mc Quay constata que esse tópico é controvertido 44. Há consenso que as dores nociceptivas são sensíveis a opióides. Contudo, em relação às dores de origem neuropáticas, as opiniões são discordantes. De qualquer forma, nesse tipo de dor, fármacos de outros grupos farmacológicos já estão sendo empregados com algum sucesso, e drogas específicas para doenças neuropáticas estão sendo desenvolvidas a partir de bloqueadores dos canais de cálcio 45.

É possível dissociar o efeito analgésico dos opióides dos efeitos indesejáveis? Deve ser considerado que os opióides com maior potência analgésica são agonistas de receptores µ, cuja ativação é também responsável pela depressão respiratória 1. Os agonistas de receptores k respondem, também, por depressão respiratória e, em um percentual elevado, por disforias 44. Seria possível identificar subtipos de um desses receptores que, quando ativados, respondessem unicamente pela analgesia? É uma perspectiva. No momento, a estratégia para limitar os efeitos indesejáveis é a "rotatividade dos opióides", ou seja, o uso alternativo de duas ou mais drogas desse grupo de fármacos 28,45.

O vício representa um risco elevado para os pacientes com dores crônicas que recebem opióides por tempo prolongado? Há indícios, levantados pela literatura médica, de que só muito raramente a administração de opióides, em doses adequadas, é responsável pelo fenômeno do vício em pacientes vitimados por dores crônicas 28,45. Todavia, se isso ocorrer num paciente canceroso, com expectativa de sobrevida limitada, esse não seria um bom preço a pagar?

No terceiro milênio, os conhecimentos já adquiridos de farmacologia clínica permitem selecionar o opióide a ser administrado, nos casos em que essa droga é indicada, buscando obter o máximo de analgesia com o mínimo de efeitos colaterais. Essa relação custo-benefício se tornará ainda mais efetiva quando as pesquisas que, certamente, devem estar sendo realizadas conduzirem a uma maior identificação de subtipos de receptores, a um maior esclarecimento da interação opióide-receptor e à síntese de novos opióides com ação mais seletiva ou mesmo específica.

 

REFERÊNCIAS

01. Gozzani JL - Opióides e antagonistas. Rev Bras Anestesiol, 1994;44:65-73.        [ Links ]

02. Corbett CE - Hipnoanalgésicos, em: Charles E Corbett, Elementos de Farmacodinâmica, 2ªEd, São Paulo, Livraria Editora Artes Médicas, 1966;217-234.         [ Links ]

03. Martin WR - Pharmacology of opioids. Pharmacol Ver, 1983;35:283-303.        [ Links ]

04. Booth M - Opium - a History, New York, St Martin's Griffin, 1998.        [ Links ]

05. Cohen MM - The history of opium and opiates. Tex Med, 1969;65:76-85.        [ Links ]

06. Baraka A - Historical aspects of opium. Middle East J Anesthesiol, 2000;15:423-436.        [ Links ]

07. Kritikos PG - The history of opium in antiquity. J Am Pharm Assoc, 1968;8:446-447.        [ Links ]

08. Kritikos PG, Papadaki SP - The history of poppy and opium and their expansion in antiquity in the Eastern Mediterranean Area. Bull. Narcotics, 1967;19:5-10.        [ Links ]

09. Macht DI - The history of opium and some of its preparation and alkaloids. JAMA, 1915;64:477-461.        [ Links ]

10. Prioreschi P, Heaney RP, Brehm F - A quantitative assessment of ancient therapeutics: poppy and pain in Hippocratic Corpus. Med Hypothese, 1998;51:325-331.        [ Links ]

11. Bíblia Sagrada, São Paulo, Edições Paulinas, 1953.        [ Links ]

12. Buckland AR, Williams L - Dicionário Bíblico Universal, 1ªEd, Lisboa, Livraria Evangélica, 1929;261.        [ Links ]

13. Wright DA - The history of opium. Med Biol Illus, 1968;18:62-70.        [ Links ]

14. Tallmadge CK - Some anesthetics of antiquity. J Hist Med Allied Sci, 1946;1:515-520.        [ Links ]

15. Al-Mazroa AA, Abdel Halim RE - Anesthesia 1000 years ago, Royal Society of Medicine International Congress and Symposium Series, 1989;134:46-47.        [ Links ]

16. Amaral JLG - Anestesiologia: a evolução de uma especialidade. Compacta, 1995;1:3-15.        [ Links ]

17. Sigerist HE - Laudanum in the Works of Paracelsus. Bull Hist Med, 1941;9:530-544.        [ Links ]

18. Hamilton GR, Baskett TF - In the arms of Morpheus the development of morphine for postoperative pain relief. Can J Anaesth, 2000;47:367-374.        [ Links ]

19. Haller Jr JS - Opium usage in nineteenth century therapeutics. Bull N Y Acad Med, 1989;65:591-607.        [ Links ]

20. Gutstein HB, Akil H - Opioid Analgesics, em: Hardman JG, Limbird LL - Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed, New York, Mc Graw-Hill. 2001;569-619.        [ Links ]

21. Rocha e Silva M - Fundamentos da Farmacologia e suas Aplicações em Terapêutica 2ªEd, São Paulo, Edart, 1969;2:95-115.        [ Links ]

22. Howard-Jones N - A critical study and the origins and early development of hypodermic medication. J Hist Med Allied Sci, 1947;2:201-249.        [ Links ]

23. Basile AC, Sertie JAA, DeLucia R - Farmacodependência, em: DLucia R, Valle LBS, Oliveira Filho RM et al - Farmacologia Integrada, SP, Livraria Ateneu Editora, 1991;2:157-170.        [ Links ]

24. Seevers MH - Medical perspectives on habituation and addiction. JAMA, 1962;181:92-98.        [ Links ]

25. Murphree HB - Analgésicos Narcóticos: Analgésicos Sintéticos, em: DiPalma JR, Drill-Farmacologia Médica, México, La Prensa Médica Mexicana, 1969;291-299.        [ Links ]

26. Janssen PA - Potent new analgesics tailor-made for different purposes. Acta Anaesthesiol Scand, 1982;26:262-268.        [ Links ]

27. Nora FS, Fortis EAF - Remifentanil: porque precisamos de outros opióides? Rev Bras Anestesiol, 2001;51:146-159.        [ Links ]

28. Inturrisi CE - Clinical pharmacology of opioids for pain. Clin J Pain, 2002;18:(Suppl4):S3-S13.        [ Links ]

29. Simon EJ, Hiller JM, Edelman I - Stereospecific binding of the potent narcotic analgesic (3H)Etorphine to rat-brain homogenate. Proc Natl Acad Sci USA,1973;70:1947-1949.        [ Links ]

30. Goldstein A, Lowney LI, Pal BK - Steriospecific and nonspecific interactions of the morphine congener levorphanol in subcellular fractions of mouse brain. Proc Natl Acad Sci USA, 1971;68:1742-1747.        [ Links ]

31. Finck AD - Opioid receptor and endorphins: significance for Anesthesiology, Refresher Courses in Anesthesiology, 1979;7:103-114.        [ Links ]

32. Eckenhoff JE, Elder JD, King BD - The effect of N-allyl normorphine in treatment of opiate overdose, Am J Med Sci, 1951;222:115.        [ Links ]

33. Eckenhoff JE, Hoffman GL, Dripps RD - N-allylmorphine: an antagonist to the opiates. Anesthesiology, 1952;13:242-251.        [ Links ]

34. Foldes FF, Lunn JN, Moore J et al - N-Allylnoroxy-morphone: a new potent narcotic antagonist, Am J Med Sci, 1963;245:23-30.        [ Links ]

35. Muller A, Koch B, René F et al - Mécanismes de la tolérance et de la dépendance aux opiodes. Ann Fr Anesth Réanim, 1999;18:866-895.        [ Links ]

36. Hughes J - Isolation of an endogenous compound from the brain with pharmacological properties similar to morphine. Brain Res, 1975;88:395-308.        [ Links ]

37. Yaksh TL, Rudy TA - Analgesia mediated by a direct spinal action of narcotics. Science, 1976;192:1357-1358.        [ Links ]

38. Bromage PR - Intraspinal narcotics: state of the art. Refresher Courses in Anesthesiology, 1982;10:27-36.        [ Links ]

39. Wang JK, Nauss LA, Thomas JE - Pain relief by intrathecally applied morphine in man. Anesthesiology, 1979;50:149-151.        [ Links ]

40. Behar M, Magora F, Olshwang D et al - Epidural morphine in treatment of pain. Lancet, 1979;1:527-529.        [ Links ]

41. Nociti JR - Opiáceos: benefícios e riscos na Anestesiologia, na dor e nos cuidados intensivos. Rev Bras Anestesiol, 1993;43:277-282.        [ Links ]

42. Lopes MB, Sousa LR, Porsani DF et al - Associação bupivacaína e morfina intra-articular para analgesia pós-operatória em cirurgia artroscópica de joelho. Rev Bras Anestesiol, 1999.49:165-168.        [ Links ]

43. Stein C, Gramsch C, Herz A - Intrinsic mechanism of antinociception in inflammation: local opioid receptors and beta-endorphin. J Neurosci, 1990;10:1292-1298.        [ Links ]

44. Mc Quay HJ - Opioid use in chronic pain, Acta Anaesthesiol Scand, 1977;17:(Suppl):175-183.        [ Links ]

45. Holdcroft A, Power I - Recent developments: management of pain. BMJ, 2003;326:635-637.        [ Links ]

 

 

Endereço para correspondência
Dr. Danilo Freire Duarte
Rua Armínio Tavares, 67/802
88015-250 Florianópolis, SC
E-mail: dfduarte@uol.com.br

Apresentado em 04 de maio de 2004
Aceito para publicação em 13 de outubro de 2004

 

 

* Recebido da Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis, SC