Efeitos hemodinâmicos e renais da injeção de doses elevadas de clonidina no espaço peridural do cão

Efectos hemodinámicos y renales de la inyección de dosis elevadas de clonidina en el espacio peridural del perro

Resumos

BACKGROUND AND OBJECTIVES: There are no studies reporting renal effects promoted by high epidural clonidine doses. This study aimed at evaluating hemodynamic and renal effects of high epidural clonidine doses in dogs. METHODS: This double-blind randomized study involved 20 animals anesthetized with sodium thiopental and fentanyl, which were distributed in two groups: Group 1 or placebo (n = 10), receiving 0.2 mL.kg-1 saline, and Group 2 or clonidine (n = 10), receiving 0.2 mL.kg-1 of a solution with 50 µg.mL-1 clonidine in the epidural space. The following hemodynamic parameters were evaluated: heart rate (HR): beat.min-1; mean blood pressure (MBP): mmHg; pulmonary capillary wedge pressure (PCWP): mmHg; cardiac output (CO): L.min-1; and systolic volume (SV): mL. The following renal function parameters were also evaluated: renal blood flow (RBF) mL.min-1; renal vascular resistance (RVR): mmHg.mL-1; urinary minute volume (UMV): mL.min-1; creatinine clearance (C Cr): mL.min-1; para-aminohippurate clearance (C PAH): mL.min-1; filtration fraction (FF); sodium clearance (C NA): mL.min-1; potassium clearance (C K): mL.min-1; sodium fractional excretion (FE NA): %; sodium urinary excretion (U NA V): µEq.min-1; potassium urinary excretion (U K V): µEq.min-1. Experiment consisted of three 20-minute moments. Data were collected at 10 minutes of each moment and diuresis was measured in the beginning and end of each moment. At the end of M1, clonidine or saline were epidurally injected. After 20 minutes data were repeated in M2 and M3. RESULTS: Epidural 10 µg.kg-1 clonidine in dogs has promoted significant changes with decreased heart rate and cardiac output and increased sodium para-aminophurate clearance/cardiac output ratio. CONCLUSIONS: In our conditions and doses, clonidine has not promoted renal function changes, but has decreased hemodynamic parameters (heart rate and cardiac output).

ANIMALS; ANESTHETIC TECHNIQUES, Regional; DRUGS; RENAL SYSTEM

ARTIGO CIENTÍFICO

Efeitos hemodinâmicos e renais da injeção de doses elevadas de clonidina no espaço peridural do cão^*

Efectos hemodinámicos y renales de la inyección de dosis elevadas de clonidina en el espacio peridural del perro

Nilson Camargo Roso^I; Pedro Thadeu Galvão Vianna, TSA^II; Yara Marcondes Machado Castiglia, TSA^II; José Reinaldo Cerqueira Braz, TSA^II

IPós-Graduando do Programa de Pós-Graduação em Anestesiologia da FMB-UNESP

IIProfessor Titular do Departamento de Anestesiologia da FMB-UNESP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Não existem estudos que relatem as repercussões renais determinadas pela injeção de doses elevadas de clonidina no espaço peridural. O objetivo do estudo foi avaliar os efeitos hemodinâmicos e renais determinados pela injeção de doses elevadas de clonidina no espaço peridural do cão.

MÉTODO: Vinte animais anestesiados com tiopental sódico e fentanil foram distribuídos aleatoriamente e de forma duplamente encoberta em dois grupos: Grupo 1 ou placebo (n = 10), que recebeu 0,2 mL.kg^-1 de solução fisiológica, e Grupo 2 ou clonidina (n = 10), que recebeu 0,2 mL.kg^-1 de uma solução contendo 50 µg.mL^-1 de clonidina, no espaço peridural. Foram avaliados os seguintes parâmetros hemodinâmicos: freqüência cardíaca (FC): bat.min^-1; pressão arterial média (PAM): mmHg; pressão da artéria pulmonar ocluida (PAOP): mmHg; débito cardíaco (DC): L.min^-1; volume sistólico (VS): mL; também, os seguintes parâmetros da função renal foram avaliados: fluxo sangüíneo renal (FSR): mL.min^-1; resistência vascular renal (RVR): mmHg.mL^-1.min; volume urinário minuto (VUM): mL.min^-1; depuração de creatinina (D_Cr): mL.min^-1; depuração de para-aminohipurato (D_PAH): mL.min^-1; fração de filtração (FF); depuração de sódio (D_Na): mL.min^-1; depuração de potássio (D_K): mL.min^-1; excreção fracionária de sódio (EF_Na): %; excreção urinária de sódio (U_NaV): µEq.min^-1; excreção urinária de potássio (U_KV): µEq.min^-1. O experimento consistiu em três momentos de 20 minutos cada. Os dados foram coletados aos 10 minutos de cada momento e a diurese, no início e no final de cada momento. Ao término de M1, a clonidina ou a solução fisiológica foi administrada no espaço peridural. Após período de 20 minutos iniciou-se M2 e, em seguida, M3.

RESULTADOS: A clonidina na dose de 10 µg.kg^-1 no espaço peridural do cão promoveu alterações significativas, com diminuições da freqüência cardíaca e do débito cardíaco e aumento da relação depuração de para-aminohipurato de sódio/débito cardíaco.

CONCLUSÕES: Nas condições realizadas e nas doses empregadas, pode-se concluir que a clonidina não promoveu alteração da função renal, mas diminuiu valores hemodinâmicos (freqüência e débito cardíaco).

Unitermos: ANIMAIS: cães; DROGAS: clonidina; SISTEMA RENAL: função; TÉCNICAS ANESTÉSICAS, Regional: peridural

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: No existen estudios que relaten las repercusiones renales determinadas por la inyección de dosis elevadas de clonidina en el espacio peridural. La finalidad del estudio fue evaluar los efectos hemodinámicos y renales determinados por la inyección de dosis elevadas de clonidina en el espacio peridural del perro.

MÉTODO: Veinte animales anestesiados con tiopental sódico y fentanil fueron distribuidos eventualmente y de forma doblemente encubierta en dos grupos: Grupo 1 ó placebo (n = 10), que recibió 0,2 mL.kg^-1 de solución fisiológica, y Grupo 2 ó clonidina (n = 10), que recibió 0,2 mL.kg^-1 de una solución conteniendo 50 µg.mL^-1 de clonidina, en el espacio peridural. Fueron evaluados los siguientes parámetros hemodinámicos: frecuencia cardiaca (FC): lat.min^-1; presión arterial media (PAM): mmHg; presión de la arteria pulmonar ocluida (PAOP): mmHg; débito cardíaco (DC): L.min^-1; volumen sistólico (VS): mL; también, los siguientes parámetros de la función renal fueron evaluados: flujo sanguíneo renal (FSR): mL.min^-1; resistencia vascular renal (RVR): mmHg.mL^-1.min; volumen urinario minuto (VUM): mL.min^-1; depuración de creatinina (DCr): mL.min^-1; depuración de para-aminohipurato (DPAH): mL.min^-1; fracción de filtración (FF); depuración de sodio (DNa): mL.min^-1; depuración de potasio (DK): mL.min^-1; excreción fraccionaria de sodio (EFNa): %; excreción urinaria de sodio (UNaV): µEq.min^-1; excreción urinaria de potasio (UKV): µEq.min^-1. El experimento consistió en tres momentos de 20 minutos cada uno. Los datos fueron colectados a los 10 minutos de cada momento y la diuresis, en el inicio y al final de cada momento. Al término de M1, la clonidina o la solución fisiológica fue administrada en el espacio peridural. Después de un período de 20 minutos en M2 y en seguida en el M3.

RESULTADOS: La clonidina en la dosis de 10 µg.kg^-1 en el espacio peridural del perro promovió alteraciones significativas, con disminuciones de la frecuencia cardiaca y del débito cardíaco y aumento de la relación depuración de para-aminohipurato de sodio/débito cardíaco.

CONCLUSIONES: En las condiciones realizadas y en las dosis empleadas, se puede concluir que la clonidina no promovió alteración de la función renal, pero disminuyó valores hemodinámicos (frecuencia y débitos cardíacos).

INTRODUÇÃO

A clonidina, quando administrada por via peridural, demonstra ações clinicamente significativas ¹. É rapidamente absorvida, alcançando pico de concentração plasmática no sangue arterial em 10 minutos e no sangue venoso entre 30 e 45 minutos. A analgesia obtida pela clonidina através da sua administração no espaço peridural é decorrente de sua ação em locais periférico, supra-espinhal e, principalmente, espinhal, incluindo ativação dos receptores a₂ pós-sinápticos das vias descendentes noradrenérgicas, dos neurônios colinérgicos e da liberação de óxido nítrico.

Os efeitos da clonidina sobre a função renal são complexos ². A clonidina induz efeito diurético, observado tanto no homem quanto em animais ³, inibindo a liberação do hormônio antidiurético ⁴, além de antagonizar a sua ação no túbulo renal ⁵, e aumentar a taxa de filtração glomerular ⁶. O efeito diurético é explicado pela liberação do fator natriurético atrial ⁷. Se administrada no pré-operatório de cirurgia cardíaca na dose de 4 µg.kg^-1, tem ação protetora renal ⁸. O primeiro relato do uso de clonidina no espaço peridural foi em 1984 ⁹ e têm sido utilizadas desde doses chamadas convencionais até doses elevadas ¹⁰. No entanto, são desconhecidos os efeitos de doses elevadas de clonidina administradas no espaço peridural sobre a função renal. Desse modo, o objetivo desta pesquisa foi avaliar os efeitos hemodinâmicos e renais causados pela injeção de doses elevadas de clonidina (10 µg.kg^-1), no espaço peridural do cão.

MÉTODO

Após aprovação da Comissão de Ética na Experimentação Animal da Faculdade de Medicina de Botucatu, UNESP, foram estudados 20 cães adultos, machos, sem raça definida, com massa corpórea variando de 11 a 20 kg, fornecidos pelo Biotério do Campus de Botucatu da Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho.

O estudo foi aleatório e duplamente encoberto e os cães foram alocados por sorteio em dois grupos de 10 animais, recebendo no espaço peridural 0,2 mL.kg^-1 de solução fisiológica - G1 (grupo placebo) ou solução contendo 50 µg.mL^-1 (0,2 mL.kg^-1 x 50 µg.mL^-1 = 10 µg.kg^-1de clonidina) - G2 (grupo clonidina). Os dois grupos receberam como anestesia venosa, 15 mg.kg^-1 de tiopental sódico e 15 µg.kg^-1 de fentanil na indução e depois a infusão contínua de 40 µg.kg^-1.min^-1 de tiopental e de 0,1 µg.kg^-1.min^-1 de fentanil. O relaxamento muscular foi promovido pelo bloqueador neuromuscular (BNM) dialilbisnortoxiferina (cloreto de alcurônio), na dose venosa de 0,2 mg.kg^-1, administrada após a indução anestésica. Quando necessárias, injeções repetidas do BNM foram feitas na dose de 0,06 mg.kg^-1. Os animais foram submetidos a ventilação com pressão positiva intermitente (VPPI) quando foi empregado o aparelho Ohmeda modelo 7900, monitorizado pelo aparelho AS/3 da Datex-Engstrom tipo D-VCN 15-00-02 S/N 763177 (Finlândia), o qual fornecia também a fração inspirada de oxigênio e a fração expirada de gás carbônico (P_ETCO₂), além das temperaturas esofágica e ambiente. Foram realizadas as dissecações cirúrgicas e cateterizações arteriais e venosas. A veia femoral esquerda foi utilizada imediatamente após a dissecação para as infusões de Ringer com lactato, de PAH, de creatinina e das infusões anestésicas. A artéria femoral esquerda foi empregada para medida de pressão arterial média. A veia femoral direita foi utilizada para coleta de amostras de sangue para dosagens bioquímicas e hematológicas. A artéria femoral direita foi empregada para coleta de amostras para dosagens de gasometria arterial. A veia jugular externa direita foi utilizada para introdução e instalação do cateter de Swan-Ganz, conforme técnica descrita por Gouvêa ¹¹. Após 30 minutos de infusão de solução de Ringer com lactato, foi administrado o prime de PAH e creatinina (PAH a 0,4% e creatinina a 3%) ¹², no volume de 1 mL.kg^-1 da solução; após o prime, foi iniciada a infusão de PAH e creatinina na dose de 0,1 mg.kg^-1.h^-1, que permaneceu até o final do experimento; a velocidade das infusões foi controlada pela bomba de infusão "Anne", do Laboratório Abbott. Os dois grupos tiveram três fases experimentais (M1, M2 e M3) com duração de 20 minutos, conforme esquema:

O momento 1 (M1) teve início após 30 minutos de infusão de PAH e creatinina (60 minutos após o início da pesquisa = 30 minutos de Ringer com lactato + 30 minutos de infusão de PAH e creatinina).

Ao final de M1 realizaram-se a punção peridural e a injeção de solução fisiológica ou de clonidina. Após 20 minutos da punção peridural foram feitas, em M2 e M3, avaliações hemodinâmicas e da função renal. Nos três momentos (M1, M2, M3) foram avaliados os seguintes parâmetros hemodinâmicos: freqüência cardíaca (FC): bat.min^-1; pressão arterial média (PAM): mmHg; pressão da artéria pulmonar ocluida (PAOP): mmHg; débito cardíaco (DC): L.min^-1; volume sistólico (VS): mL; também foram avaliados os seguintes parâmetros da função renal: fluxo sangüíneo renal (FSR): mL.min^-1; resistência vascular renal (RVR): mmHg.mL^-1.min; volume urinário minuto (VUM): mL.min^-1; depuração de creatinina (D_Cr): mL.min^-1; depuração de para-aminohipurato de sódio (D_PAH): mL.min^-1; fração de filtração (FF); depuração de sódio (D_Na): mL.min^-1; depuração de potássio (D_K): mL.min^-1;excreção fracionária de sódio (EF_Na): %; excreção urinária de sódio (U_NaV): µEq.min^-1; excreção urinária de potássio (U_KV): µEq.min^-1. Os dados foram coletados aos 10 minutos de cada momento e a diurese, no início e no final de cada momento. Terminado o experimento, os animais, ainda anestesiados, foram sacrificados com injeção venosa de cloreto de potássio a 19,1%. Como as variáveis foram mensuradas em 3 momentos para cada uma das unidades experimentais, utilizou-se a análise de perfil ¹³ para a avaliação estatística. Em todas as hipóteses estatísticas testadas, F e p calculadas foram consideradas significativas quando p < 0,05.

RESULTADOS

A análise estatística dos valores referentes à freqüência cardíaca mostrou diferença entre os grupos nos momentos M2 e M3 (Figura 1) e diminuição da freqüência cardíaca no G2 a partir de M2. Não houve alteração da freqüência cardíaca no G1 durante todo o experimento. Não houve diferença estatisticamente significativa, entre grupos, em M1.

Revista Brasileira de Anestesiologia, 2005; 55: 3: 308-315

Efeitos hemodinâmicos e renais da injeção de doses elevadas de clonidina no espaço peridural do cão

Nilson Camargo Roso; Pedro Thadeu Galvão Vianna; Yara Marcondes Machado Castiglia; José Reinaldo Cerqueira Braz

Os valores do débito cardíaco (DC) analisados (Figura 2) revelam diferenças estatisticamente significativas de valores entre os momentos M2 e M3 do G1 e G2 com redução significativa em M2 e M3 do G2. Em M1 os valores foram semelhantes em ambos os grupos.

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Nilson Camargo Roso; Pedro Thadeu Galvão Vianna; Yara Marcondes Machado Castiglia; José Reinaldo Cerqueira Braz

Com relação ao volume sistólico, à pressão arterial média, à pressão da artéria pulmonar ocluida, ao fluxo sangüíneo renal, à resistência vascular renal, ao volume urinário minuto (Figura 3), à depuração de creatinina (Figura 4), à depuração do para-aminohipurato de sódio (Figura 5), à fração de filtração, à depuração de sódio e de potássio à excreção fracionária de sódio, à excreção urinária de sódio e à excreção urinária de potássio, a análise demonstrou que os grupos apresentaram perfis similares entre grupos e momentos.

Revista Brasileira de Anestesiologia, 2005; 55: 3: 308-315

Efeitos hemodinâmicos e renais da injeção de doses elevadas de clonidina no espaço peridural do cão

Nilson Camargo Roso; Pedro Thadeu Galvão Vianna; Yara Marcondes Machado Castiglia; José Reinaldo Cerqueira Braz

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Nilson Camargo Roso; Pedro Thadeu Galvão Vianna; Yara Marcondes Machado Castiglia; José Reinaldo Cerqueira Braz

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A análise estatística da relação depuração de para-aminohipurato/débito cardíaco (D_PAH/DC) mostrou diferença significativa em M3 entre G1 e G2. No G2 houve, também, diferença significativa em M2 e M3 em relação a M1 (Figura 6).

Revista Brasileira de Anestesiologia, 2005; 55: 3: 308-315

Efeitos hemodinâmicos e renais da injeção de doses elevadas de clonidina no espaço peridural do cão

Nilson Camargo Roso; Pedro Thadeu Galvão Vianna; Yara Marcondes Machado Castiglia; José Reinaldo Cerqueira Braz

DISCUSSÃO

A diminuição da freqüência cardíaca pode ocorrer em graus variáveis após a administração de agonistas a₂-adrenérgicos ¹⁴. Esta ação pode ser explicada pela ativação dos adrenoceptores a₂ pré-sinápticos das terminações nervosas periféricas, com redução da exocitose da noradrenalina, e pelo efeito simpaticolítico da clonidina sobre o sistema nervoso central ¹⁵.

A clonidina diminui as descargas nas fibras pré-ganglionares simpáticas do nervo esplâncnico, bem como nas fibras pós-ganglionares dos nervos cardíacos ¹⁶. Por outro lado, estimula o fluxo parassimpático, o que pode contribuir para a redução da freqüência cardíaca, como conseqüência do aumento do tônus vagal, bem como para a redução do impulso simpático ¹⁶.

A diminuição da freqüência cardíaca ocasionada pela clonidina parece ser causada também pela ativação dos receptores imidazolínicos situados no núcleo reticular, provavelmente no núcleo do trato solitário ¹⁷.

Por inferência, a diminuição da FC observada nos momentos 2 e 3 do grupo 2 deste experimento foi decorrente da ação da clonidina administrada no espaço peridural dos cães.

A redução do DC ocorreu após a administração da clonidina. A clonidina pode ocasionar, pela redução do tônus simpático e aumento do tônus parassimpático, diminuição da freqüência cardíaca, redução do metabolismo sistêmico, diminuição da contratilidade miocárdica e diminuição da resistência vascular sistêmica, resultando em diminuição da necessidade de oxigênio pelo miocárdio. Esta sua ação talvez explique o seu sucesso no tratamento da angina pectoris ¹⁸. A diminuição do DC ocorreria pela ativação dos adrenoceptores pós-juncionais vasculares ¹⁷.

Não foram verificadas alterações da pressão arterial com doses elevadas de clonidina injetadas no espaço peridural. Isto pode ser explicado pelas ações da clonidina em diferentes níveis envolvidos no controle da pressão arterial. A clonidina tem ações central e medular que determinam a redução da pressão arterial, mas também tem ação nos receptores a₂-adrenérgicos periféricos localizados nos vasos sangüíneos que determinam vasoconstrição ¹⁴. Este efeito é particularmente importante quando doses elevadas de clonidina são administradas. A medida da pressão sangüínea é o resultado destes efeitos opostos e a bradicardia associada é complicação rara da clonidina, mesmo quando administrada em doses elevadas ¹⁹. A intensidade da hipotensão arterial induzida pela clonidina por via peridural, quando ocorre, parece estar relacionada com o nível do dermátomo onde é administrada ¹⁴. Nos níveis torácico baixo e lombar, a administração peridural da clonidina não aumenta a incidência de hipotensão arterial ¹⁵, mas quando a administração é feita em nível torácico alto, observa-se incidência aumentada deste efeito ²⁰. Estes resultados podem ser decorrentes da maior inibição dos neurônios simpáticos pré-ganglionares que suprem o coração, quando a administração da clonidina é feita em nível torácico alto, determinando, desse modo, alteração mais profunda sobre a pressão arterial ^14,21. A clonidina diminui a concentração plasmática de noradrenalina e reduz a sua excreção na urina ²².

Tendo sido administrada a clonidina no dermátomo mais distal da coluna lombar do cão, entende-se não ter ocorrido alteração significativa da PAM.

A pressão da artéria pulmonar ocluida e o VS estão entre os fatores que determinam a pré-carga ventricular esquerda. Na clínica, a estimativa do volume ventricular esquerdo e a medida da PAoP é utilizada como aproximação da pré-carga ventricular esquerda. Esta correlação é complexa e não é linear ²². Como não houve variação significativa do VS e da PAM em todos os momentos de ambos os grupos, inferiu-se que o perfil do desempenho da PAoP acompanhou o perfil do VS e da PAM.

Dos fatores descritos que interferem nos valores da D_PAH, pode-se analisar ¹²:

a) Pressão de perfusão renal (PPR) - não houve nenhum fator detectável passível de alteração da PPR durante o experimento;

b) Volume sangüíneo circulante (volume extracelular) - não houve nenhum fator que o alterasse, pois não ocorreu perda volêmica nem fatores detectáveis que comprometessem a PAM;

c) Ação de hormônios sobre os rins - não foi realizada a dosagem laboratorial dos hormônios durante o experimento, mas é importante lembrar que existem fatores concomitantes diversos, a VPPI que aumenta a produção de hormônio antidiurético (HAD) e estimula o sistema renina-angiotensina-aldosterona, e a clonidina, que inibe a liberação de HAD e antagoniza a ação deste no túbulo renal, inibindo a liberação da renina e liberando o fator natriurético atrial;

d) Hematócrito - sem alteração durante o experimento;

e) Resistência vascular renal - comportamento similar em ambos os grupos.

Concluindo, ocorreu a diminuição da freqüência cardíaca ¹⁴ e do débito cardíaco ¹⁵, porém sem alterações do FSR. Em termos percentuais, houve maior aporte de sangue para o rim quando o débito cardíaco diminuiu. Isto é bem demonstrado quando se relacionou a depuração de PAH com o débito cardíaco (Figura 6). Finalmente, ao serem utilizadas doses elevadas de clonidina no espaço peridural, não houve alterações das principais funções renais.

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Apresentado em 04 de outubro de 2004

Aceito para publicação em 16 de fevereiro de 2005

• 01. Eisenach J, Detweiler D, Hood D - Hemodynamic and analgesic actions of epidurally administered clonidine. Anesthesiology, 1993;78:277-287.

Endereço para correspondência

Dr. Pedro Thadeu Galvão Vianna

Deptº de Anestesiologia da FMB-UNESP

Distrito de Rubião Jr, s/nº

18618-970 Botucatu, SP

*

Recebido do Departamento de Anestesiologia da Faculdade de Medicina de Botucatu (FMB-UNESP), Botucatu, SP

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  28 Jun 2005
• Data do Fascículo
  Jun 2005

Histórico

• Recebido
  04 Out 2004
• Aceito
  16 Fev 2005