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Revista Brasileira de Anestesiologia

Print version ISSN 0034-7094

Rev. Bras. Anestesiol. vol.55 no.4 Campinas July/Aug. 2005

http://dx.doi.org/10.1590/S0034-70942005000400007 

ARTIGO CIENTÍFICO

 

Efeitos da dexmedetomidina sobre o sistema renal e sobre a concentração plasmática do hormônio antidiurético. Estudo experimental em cães*

 

Efectos de la dexmedetomidina sobre el sistema renal y sobre la concentración plasmática de la hormona antidiurética. Estudio experimental en perros

 

 

Nivaldo Ribeiro VillelaI; Paulo do Nascimento Júnior, TSAII; Lídia Raquel de CarvalhoIII; Andrey TeixeiraVI

IDoutor em Anestesiologia pela FMB - UNESP
IIProfessor Adjunto Livre-Docente do Departamento de Anestesiologia da FMB - UNESP
IIIProfessora Assistente Doutora do Departamento de Bioestatística do Instituto de Biociências de Botucatu, UNESP
IVDoutorando em Reprodução Animal da Faculdade de Veterinária de Botucatu, UNESP

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A insuficiência renal aguda peri-operatória é responsável por elevada taxa de morbidade e mortalidade. Os fármacos a2-agonistas aumentam o débito urinário e promovem boa estabilidade hemodinâmica nesse período. O objetivo desta pesquisa foi estudar os efeitos renais e sobre a concentração plasmática do hormônio antidiurético (HAD) provocados pela dexmedetomidina no cão anestesiado.
MÉTODO: Trinta e seis cães adultos, anestesiados com propofol, fentanil e isoflurano, foram divididos aleatoriamente em três grupos que receberam, de modo encoberto: G1 - injeção de 20 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9%, em 10 minutos, seguida de injeção de 20 mL da mesma solução em uma hora; G2 - injeção de 20 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9% contendo dexmedetomidina (1 µg.kg-1), em 10 minutos, seguida de injeção de 20 mL da mesma solução, com a mesma dose de dexmedetomidina (1 µg.kg-1), em uma hora e G3 - injeção de 20 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9% contendo dexmedetomidina (2 µg.kg-1) em 10 minutos, seguida de injeção de 20 mL da mesma solução, com a mesma dose de dexmedetomidina (2 µg.kg-1), em uma hora. As variáveis renais, hemodinâmicas e a concentração plasmática do HAD foram estudadas em quatro momentos: M1 (controle) - imediatamente após o período de estabilização; M2 - após a injeção inicial de 20 mL da solução em estudo, em 10 minutos, coincidindo com o início da injeção da mesma solução, em uma hora; M3 - 30 minutos após M2 e M4 - 30 minutos após M3.
RESULTADOS: A dexmedetomidina reduziu a freqüência cardíaca e promoveu estabilidade hemodinâmica, mantendo constante o débito cardíaco. Houve elevação do débito urinário no G2 e G3, em comparação com o G1. A osmolalidade urinária no G2 e G3 foi menor no M3 e M4 em relação ao M1 e M2. A depuração de água livre aumentou no G3. A concentração plasmática do HAD diminuiu no G3, apresentando valores mais baixos que os observados no G1 e G2 em M2 e M4.
CONCLUSÕES: Os cães anestesiados com baixas doses de dexmedetomidina promovem diurese hídrica por inibir a secreção do hormônio antidiurético, havendo potencial para proteção renal em eventos isquêmicos.

Unitermos: ANIMAIS: cães; DROGAS: a2-agonista, dexmedetomidina; SISTEMA RENAL: hormônio antidiurético


RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La insuficiencia renal aguda peri-operatoria es responsable de la elevada tasa de morbidad y mortalidad. Los fármacos a2-agonistas aumentan el débito urinario y promueven buena estabilidad hemodinámica en ese período. El objetivo de esta pesquisa fue estudiar los efectos renales y sobre la concentración plasmática de la hormona antidiurética (HAD) provocados por la dexmedetomidina en un perro anestesiado.
MÉTODO: Treinta seis perros adultos, anestesiados con propofol, fentanil e isoflurano, fueron divididos eventualmente en tres grupos que recibieron, de modo encubierto: G1 - inyección de 20 mL de solución de cloruro de sodio a 0,9%, en 10 minutos, seguida de inyección de 20 mL de la misma solución en una hora; G2 - inyección de 20 mL de solución de cloruro de sodio a 0,9% conteniendo dexmedetomidina (1 µg.kg-1), en 10 minutos, seguida de inyección de 20 mL de la misma solución, con la misma dosis de dexmedetomidina (1 µg.kg-1), en una hora y G3 - inyección de 20 mL de solución de cloruro de sodio a 0,9% conteniendo dexmedetomidina (2 µg.kg-1) en 10 minutos, seguida de inyección de 20 mL de la misma solución, con la misma dosis de dexmedetomidina (2 µg.kg-1), en una hora. Las variables renales, hemodinámicas y la concentración plasmática del HAD fueron estudiadas en cuatro momentos: M1 (control) - inmediatamente después del período de estabilización; M2 - después de la inyección inicial de 20 mL de la solución en estudio, en 10 minutos, coincidiendo con el inicio de la inyección de la misma solución, en una hora; M3 - 30 minutos después de M2 y M4 - 30 minutos después de M3.
RESULTADOS: La dexmedetomidina redujo la frecuencia cardiaca y promovió estabilidad hemodinámica, manteniendo constante el débito cardíaco. Hubo elevación del débito urinario en el G2 y G3, en comparación con el G1.La osmolalidad urinaria en el G2 y G3 fue menor en el M3 y M4 con relación al M1 y M2. La depuración de agua libre aumentó en el G3. La concentración plasmática del HAD diminuyó en el G3, presentando valores más bajos que los observados en el G1 y G2 en M2 y M4.
CONCLUSIONES: Los perros anestesiados con bajas dosis de dexmedetomidina promueven diuresis hídrica por inhibir la secreción de la hormona antidiurética, habiendo potencial para la protección renal en eventos isquémicos.


 

 

INTRODUÇÃO

Nas últimas décadas têm sido observados avanços nos cuidados médicos peri-operatórios, sem, contudo, que se verifique redução significativa da incidência de insuficiência renal aguda nesse período 1-3. As elevadas taxas de morbidade e mortalidade associadas à insuficiência renal aguda peri-operatória justificam os esforços e gastos despendidos em pesquisas, na tentativa de identificar mecanismos de preveni-la 4.

As alterações hemodinâmicas e hormonais decorrentes da resposta endócrino-metabólica ao trauma anestésico-cirúrgico desempenham importante papel na precipitação da insuficiência renal aguda 5.

A dexmedetomidina reduz a concentração plasmática das catecolaminas 6,7, mantém boa estabilidade hemodinâmica 8,9 e aumenta o débito urinário 10, quando empregada durante cirurgia, podendo assim, reduzir as alterações renais promovidas pela resposta endócrino-metabólica ao trauma anestésico-cirúrgico.

Na literatura, há escassez de trabalhos experimentais com a dexmedetomidina em condições e doses semelhantes àquelas praticadas nas salas de operações. Assim, o objetivo deste trabalho foi estudar os efeitos da dexmedetomidina sobre o sistema renal e sobre a concentração plasmática do hormônio antidiurético (HAD), em doses semelhantes às utilizadas na prática clínica em Anestesiologia.

 

MÉTODO

Esta pesquisa foi aprovada pela Comissão de Ética em Experimentação Animal da Faculdade de Medicina de Botucatu, UNESP. Foram utilizados 36 cães adultos de ambos os sexos, sem raça definida, com peso entre 18 e 30 kg.

Após jejum alimentar de 12 horas, com livre acesso à água, os animais foram anestesiados com propofol (6 mg.kg-1) e fentanil (5 µg.kg-1). Após a intubação traqueal, os pulmões foram ventilados mecanicamente com oxigênio (0,8 L.min-1) e ar comprimido (1,2 L.min-1), com volume corrente de 20 mL.kg-1 e freqüência respiratória de 12 a 16 movimentos por minuto, com o objetivo de manter a pressão expiratória final de CO2 (PETCO2) em 35 a 45 mmHg, e iniciou-se administração de isoflurano em concentração expirada de 1,7 CAM. Realizou-se dissecção e cateterismo da veia femoral direita para início da hidratação com solução de Ringer com lactato (18 mL.kg-1.h-1) e administrou-se o brometo de rocurônio (0,6 mg.kg-1 e injeção contínua de 10 µg.kg-1.min-1).

A seguir, foram dissecadas a artéria femoral esquerda, para medida contínua da pressão arterial média (PAM), a veia femoral esquerda, para coleta de sangue, e a veia jugular externa direita, por onde foi passado o introdutor e o cateter de Swan-Ganz 7F até a artéria pulmonar, para medida do débito cardíaco por termodiluição e da pressão média do átrio direito (PAD). A manutenção da temperatura corporal habitual para cães (39 ºC) foi feita através de insuflação de ar aquecido (38 a 42 ºC) na superfície ventral e aquecimento das soluções injetadas.

Após o término do preparo cirúrgico, as feridas cirúrgicas foram infiltradas com ropivacaína a 0,2%, a concentração expirada do isoflurano foi reduzida para 0,6 CAM e injetou-se o prime das soluções de creatinina (30 mg.kg-1) e para-aminohipurato de sódio (PAH) (4 mg.kg-1) para estudo da função renal. A solução de Ringer com lactato foi substituída por solução de creatinina a 0,6% e de PAH a 0,24% em Ringer com lactato e administrada em volume de 6 mL.kg-1.h-1. Procedeu-se o cateterismo vesical e iniciou-se período de estabilização de 30 minutos.

Após o momento controle, os animais foram distribuídos de forma aleatória, por sorteio, e encoberta em três grupos com 12 cães em cada grupo.

• G1 (n = 12): injeção de 20 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9%, em 10 minutos, seguida de injeção de 20 mL da mesma solução em uma hora.

• G2 (n = 12): injeção de 20 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9% contendo dexmedetomidina (1 µg.kg-1), em 10 minutos, seguida de injeção de 20 mL da mesma solução, com a mesma dose de dexmedetomidina (1 µg.kg-1), em uma hora.

• G3 (n = 12): injeção de 20 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9% contendo dexmedetomidina (2 µg.kg-1), em 10 minutos, seguida de injeção de 20 mL da mesma solução, com a mesma dose de dexmedetomidina (2 µg.kg-1), em uma hora.

Foram estudados os seguintes parâmetros para controle da homogeneidade do estudo - comprimento, peso, área de superfície corporal (ASC) e sexo; atributos hemodinâmicos - freqüência cardíaca (FC), pressão arterial média (PAM), pressão média do átrio direito (PAD), índice cardíaco (IC) e o índice da resistência vascular sistêmica (IRVS); atributos renais e sangüíneos - hematócrito (Ht), osmolalidade plasmática (OsmP) débito urinário (DU), ritmo de filtração glomerular (RFG), medido pela depuração (Dp) de creatinina (DpCr), fluxo sangüíneo renal (FSR = DpPAH/1-Ht), resistência vascular renal (RVR = PAM/FSR), osmolalidade urinária (OsmU), depuração osmolar (DpOsm = OsmU.DU/OsmP), depuração de água livre (DpH2O = DU-DpOsm), fração de filtração (FF = DpCr/DpPAH), excreção fracionária de sódio (EFNa = DpNa.100/DpCr), excreção fracionária de potássio (EFK = DpK.100/DpCr) e a concentração plasmática do hormônio antidiurético (HAD).

Os parâmetros foram estudados em 4 momentos. Cada momento teve duração de 15 minutos, sendo que a coleta de sangue e a medida das variáveis hemodinâmicas foram realizadas na metade desse intervalo. No início e final de cada momento, a bexiga foi esvaziada e a urina coletada. Os momentos estudados foram:

M1 (controle): imediatamente após o período de estabilização de 30 minutos.

M2: após a injeção inicial, em 10 minutos, de 20 mL da solução em estudo, coincidindo com o início da injeção contínua da solução em estudo, em uma hora.

M3: 30 minutos após o término de M2, coincidindo o término deste momento com o término da injeção da solução em estudo.

M4: 30 minutos após o término de M3.

Para a dosagem plasmática do hormônio antidiurético (HAD) foram coletados 5 mL de sangue venoso em tubos heparinizados que foram centrifugados a 4 ºC para separação do plasma. Foi utilizada a técnica de radioimunoensaio (kit DSL-1800 Arginine Vasopressin Radioimmunoassay, Texas) e a leitura foi realizada no aparelho Perkim-Elmer Cobra II Gamma Counter, modelo E5005 (USA). A concentração plasmática do HAD foi expressa em picogramas por mL de plasma.

Para as variáveis que apresentaram distribuição normal e homogeneidade de variâncias, foi utilizada a análise de perfil, seguida do método de Tukey para comparações múltiplas. Para as que não apresentaram distribuição normal ou homogeneidade de variâncias, foi utilizado o teste de Friedman para comparações dos momentos e o teste de Kruskal-Wallis para comparação dos grupos, seguidos do teste para comparações múltiplas. Os dados demográficos foram verificados pelo método de Análise de Variância. Com relação ao sexo, empregou-se o teste Exato de Fisher para análise de freqüência. O nível de significância utilizado foi de 5%.

 

RESULTADOS

Houve homogeneidade entre os grupos em relação ao peso, comprimento, ASC e distribuição de machos e fêmeas dos animais (p > 0,05) (Tabela I).

As variáveis PAM e PAD não apresentaram diferença significativa entre os grupos e nos diferentes momentos de cada grupo (p > 0,05) (Tabela II).

A FC foi menor no G2 e G3, em relação ao G1, no M2, M3 e M4 (p < 0,05). Nos grupos, observou-se que no G2 a FC diminuiu no M2 (p < 0,05), retornando aos valores do momento controle no M3 e M4. No G3, a FC diminuiu no M2 e manteve-se abaixo dos valores do momento controle no M3 e M4 (p < 0,05). O G1 apresentou aumento progressivo da FC (p < 0,05) (Tabela II).

O IC, no M3 e M4, foi menor no G2 e G3 em relação ao G1 e no G3 em relação ao G2 (p < 0,05). No G1, houve aumento progressivo do IC ao longo dos momentos (p < 0,05) (Tabela II).

O IRVS foi menor no G1 no M2, M3 e M4 em relação ao G2 e G3 (p < 0,05). No G1, houve redução do IRVS nos momentos M2, M3 e M4 em relação ao M1 (p < 0,05) (Tabela II).

O DU foi menor no G1, no M4 (p < 0,05). No G3, o DU foi menor no M2 em relação ao M3 (p < 0,05) (Figura 1).

A FF foi menor no G2 em relação ao G1, no M1 (p < 0,05). No G2, foi maior no M4 em relação ao M1 (p < 0,05) (Tabela III).

A OsmU não apresentou diferença significativa entre os grupos. No G2 e G3, foi menor no M3 e M4 (p < 0,05) (Tabela IV).

A DpH2O não apresentou diferença significativa entre os grupos. No G3, foi maior no M2, M3 e M4 em relação ao M1 (p < 0,05) (Figura 2).

A concentração plasmática do HAD foi menor no G3 em relação aos G1 e G2 e no G2 em relação ao G1, no M2 e M4. (p < 0,05). No G3, foi maior no M1 (p < 0,05) (Figura 3).

As variáveis FSR, RFG, RVR (Tabela III), Ht, OsmP, DpOsm, EFNa e EFK (Tabela IV) não apresentaram diferença significativa entre os grupos e nos diferentes momentos de cada grupo (p > 0,05).

 

DISCUSSÃO

A filtração glomerular é um mecanismo predominantemente hemodinâmico e a dinâmica intratubular renal sofre influências hemodinâmicas e hormonais. Alguns desses hormônios, como o HAD, sofrem interferências cardiovasculares no controle de sua secreção 11. Observou-se neste experimento que as alterações urinárias promovidas pela dexmedetomidina não foram acompanhadas de modificações hemodinâmicas significativas. Assim como em outras pesquisas 6-10,12, a dexmedetomidina diminuiu a FC de forma dose-dependente e manteve maior estabilidade hemodinâmica em relação ao grupo controle, uma vez que o IC manteve-se estável ao longo do experimento em ambos os grupos em que se empregou o fármaco.

Os agonistas a2-adrenérgicos aumentam o débito urinário 12-15. Esse aumento pode ser secundário às alterações hemodinâmicas 16, à inibição da secreção do HAD 17 ou a diminuição da sua ação tubular 18.

Os receptores a2-adrenérgicos já foram identificados em várias áreas do rim de diferentes animais 19-25. Em ratos, a ativação desses receptores promove inibição do AMPc intracelular 26,27, sendo esse um dos mecanismos responsáveis pela inibição da ação do HAD no túbulo coletor. Em outros animais, como no cão, alguns pesquisadores não detectaram tal inibição do AMPc intracelular 16, sugerindo outro mecanismo envolvido na inibição da absorção de água no túbulo coletor pelos agonistas a2-adrenérgicos. Reid e col. 17 relataram que a clonidina em doses muito elevadas, bem acima das utilizadas na prática clínica, inibe a secreção do HAD, promovendo elevação da diurese.

Observou-se nesta pesquisa que a dexmedetomidina determinou aumento do débito urinário, promovendo, paralelamente, mínimas alterações hemodinâmicas. O aumento da diurese foi acompanhado de redução da osmolalidade urinária e aumento da depuração de água livre. Não foram observadas alterações nas variáveis RVR, FSR, RFG, DpOsm, EFNa e EFK, evidenciando que o aumento da diurese foi secundário ao comprometimento da absorção de água no túbulo coletor e não ao aumento da filtração glomerular. Provavelmente, essa diurese hídrica foi secundária à inibição da secreção do HAD.

Humphrey e col. 28 associaram a inibição da secreção do HAD, após injeção de clonidina, ao aumento da PAM. Outros possíveis mecanismos seriam a supressão da secreção desse hormônio pelo aumento da pressão venosa central 29 ou bloqueio direto das células neurossecretoras supra-ópticas 30.

Neste experimento, a dexmedetomidina inibiu a secreção do HAD de forma dose-dependente sem que tenham ocorrido alterações significativas da PAM ou da PAD, sugerindo inibição central direta da droga. Em trabalho prévio, Kimura e col. 31 observaram redução da concentração plasmática do HAD após injeção de pequena dose de clonidina no ventrículo lateral de cães, mostrando que os fármacos a2-agonistas podem promover bloqueio central da secreção desse hormônio.

Nesta pesquisa, durante o momento controle, observou-se que a concentração plasmática do HAD encontrava-se próxima dos valores fisiológicos para o cão (0 a 5 pg.mL-1) 32, sendo, provavelmente, o resultado da hidratação durante o preparo cirúrgico e da opção por uma técnica anestésica balanceada com o uso de opióide na indução 33. Outros pesquisadores observaram valores sangüíneos bastante elevados do HAD após procedimentos anestésico-cirúrgicos em cães 34. Após a administração de dexmedetomidina, em doses próximas daquelas utilizadas na prática clínica em Anestesiologia 35, houve redução da concentração plasmática do HAD, elevação do débito urinário e produção de urina com baixa osmolalidade. Não foram observadas alterações hemodinâmicas que pudessem justificar a redução da secreção do HAD e a maior produção de urina.

Em trabalhos experimentais e clínicos, o bloqueio da resposta endócrino-metabólica ao trauma anestésico-cirúrgico associado aos efeitos renais promovidos pela clonidina foi capaz de prevenir ou diminuir as lesões renais secundárias à isquemia renal 36,37.

Assim, concluiu-se que a administração de baixas doses de dexmedetomidina em cães resulta em produção de diurese hídrica, secundária à inibição central da secreção do HAD. Com base nessas ações e nas pesquisas realizadas com a clonidina, que resultaram em proteção renal frente à isquemia, sugere-se que a dexmedetomidina apresenta potencial papel na proteção renal em eventos isquêmicos. Modelos experimentais de isquemia renal, bem como estudos clínicos em pacientes susceptíveis à agressão isquêmica renal, são necessários para comprovar essa hipótese.

 

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Endereço para correspondência
Dr. Nivaldo Ribeiro Villela
Rua Nascimento Silva, 76/204 Ipanema
22421-020 Rio de Janeiro, RJ
E-mail: nivaldovillela@terra.com.br

Apresentado em 09 de novembro de 2004
Aceito para publicação em 08 de março de 2005

 

 

* Recebido do Departamento de Anestesiologia da Faculdade de Medicina de Botucatu (FMB - UNESP), Botucatu, SP; Financiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo - FAPESP, Processo Auxílio Pesquisa nº 03/01325-9