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Revista Brasileira de Anestesiologia

On-line version ISSN 1806-907X

Rev. Bras. Anestesiol. vol.55 no.4 Campinas July/Aug. 2005

http://dx.doi.org/10.1590/S0034-70942005000400011 

ARTIGO DE REVISÃO

 

S(+) cetamina em baixas doses: atualização*

 

S(+) cetamina en bajas dosis: actualización

 

 

Ana LuftI; Florentino Fernandes Mendes, TSAII

IAnestesiologista
IIMestre em Farmacologia pela FFFCMPA, Doutor em Medicina pela FMSCSP

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A utilização, em baixas doses, de cetamina e de seus isômeros apresenta perspectivas promissoras em anestesia e na analgesia pós-operatória. O objetivo desse trabalho foi revisar as propriedades do uso de baixas doses de cetamina que justifiquem seu uso em anestesia e em analgesia pós-operatória.
CONTEÚDO: Vários artigos da literatura sugerem que a cetamina apresenta propriedades de analgesia preemptiva e preventiva em relação à dor pós-operatória, diminuindo o consumo de opióides e melhorando a satisfação dos pacientes. Os fenômenos de tolerância e de hiperalgesia induzidos pela utilização de opióides podem ser atenuados pelo uso da cetamina em baixas doses. Ela diminui o consumo de anestésicos inalatórios e possivelmente apresenta propriedades que podem ser interessantes na proteção da célula nervosa isquêmica. Efeitos promissores, como a neuroproteção e a melhora de resultados, em longo prazo, necessitam de mais estudos.
CONCLUSÕES: Em baixas doses a S(+) cetamina apresenta, na maioria dos estudos, efeito preventivo, diminuindo a sensibilização do SNC, a tolerância e a hiperalgesia induzida por opióides, o consumo de anestésicos, o uso de analgésicos e a incidência de efeitos adversos pós-operatórios.

Unitermos: ANESTÉSICOS: cetamina; COMPLICAÇÕES, Pós-Operatório; DOR, Tratamento


RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La utilización, en bajas dosis, de cetamina y de sus isómeros presenta perspectivas promisorias en anestesia y en la analgesia pos-operatoria. El objetivo de ese trabajo es revisar las propiedades del uso de bajas dosis de cetamina que justifiquen su uso en anestesia y en analgesia pos-operatoria.
CONTENIDO: Varios artículos de la literatura sugieren que la cetamina presenta propiedades de analgesia preemptiva y preventiva con relación al dolor pos-operatorio, disminuyendo el consumo de opioides y mejorando la satisfacción de los pacientes. Los fenómenos de tolerancia y de hiperalgesia inducidos por la utilización de opioides pueden ser atenuados por el uso de la cetamina en bajas dosis. Ella diminuye el consumo de anestésicos inhalatorios y posiblemente presenta propiedades que pueden ser interesantes en la protección de la célula nerviosa isquémica. Efectos promisorios, como la neuroprotección y la mejora de resultados a largo plazo, necesitan más estudios.
CONCLUSIONES: En bajas dosis la S(+) cetamina presenta, en la mayoría de los estudios, efecto preventivo, disminuyendo la sensibilización del SNC, la tolerancia y a hiperalgesia inducida por opioides, el consumo de anestésicos, el uso de analgésicos y la incidencia de efectos adversos pos-operatorios.


 

 

INTRODUÇÃO

A cetamina foi introduzida na prática clínica, há cerca de 30 anos, com o objetivo de atuar como droga monoanestésica com propriedades para produzir analgesia, amnésia, inconsciência e imobilibidade 1. Em decorrência de importantes efeitos colaterais não conseguiu ampla aceitação clínica. Estudos recentes relacionados com os mecanismos de ação, com seus efeitos neuronais e analgésicos motivaram sua reavaliação e ampliação de seu uso. Ademais, a disponibilidade do isômero S(+) cetamina que poderia causar menos efeitos adversos do que a mistura racêmica 2-4 despertou novamente o interesse por este fármaco.

 

FARMACOLOGIA CLÍNICA

A cetamina está disponível como mistura racêmica associada aos conservantes cloreto de benzetônio e ao clorbutanol, ou como S(+) cetamina 4,5. Apresenta como principais propriedades farmacocinéticas meia-vida de distribuição e de eliminação curtas; a fase de eliminação alfa é de cinco a dez minutos e a meia-vida de eliminação beta de duas a três horas 6. Ela é metabolizada no fígado pelo sistema citocromo P450 e seu principal metabólito, a norcetamina 7, apresenta um terço a um quinto da potência da droga original 5,6, podendo relacionar-se com efeitos analgésicos prolongados 6. A eliminação é renal 1.

Os efeitos anestésicos clássicos são mais bem descritos como resultantes de depressão dose-dependente do sistema nervoso central (SNC) que determina o, assim denominado, estado dissociativo, caracterizado por profunda analgesia e amnésia, mas não necessariamente por perda da consciência 4-6,8. Ainda que os pacientes não estejam dormindo, ocorre indiferença ao ambiente. Os mecanismos sugeridos para esse tipo de catalepsia incluem inibição eletrofisiológica das vias talâmicas e estimulação do sistema límbico 6,8.

Os efeitos respiratórios da cetamina são geralmente benéficos, ela é broncodilatadora 9, causa mínima depressão respiratória 10 e os reflexos protetores da via aérea são parcialmente preservados 11. A cetamina produz aumentos na pressão arterial e na freqüência cardíaca 2. Aumentos na pressão da artéria pulmonar são relatados, sobretudo nos pacientes com doença cardíaca prévia 1,8 e sugere-se cautela no uso da cetamina em pacientes com doença coronariana ou com insuficiência cardíaca direita 4,12.

O fármaco interage com múltiplas áreas de ligação, incluindo os receptores para glutamato NMDA e não-NMDA; receptores nicotínicos, muscarínicos, colinérgicos, monoaminérgicos e opióides.

 

RECEPTOR NMDA

É um receptor ionotrópico que é ativado pelo glutamato, o mais abundante neurotransmissor excitatório do SNC 13. O canal é permeável ao cálcio e, em menor grau, ao sódio e ao potássio. Ligação simultânea do glutamato com a glicina, um co-agonista, é obrigatória para a ativação do receptor. O magnésio de maneira voltagem-dependente bloqueia o canal em repouso e a abertura ocorre somente mediante despolarização e ligação simultânea dos agonistas 13. Os receptores NMDA são áreas pós-sinápticas de ação da cetamina para reduzir a estimulação do SNC 14. A cetamina liga-se ao receptor da fenciclidina 4 no canal NMDA e inibe a ativação do canal pelo glutamato de maneira não competitiva. O S(+) enantiômero tem três a quatro vezes mais afinidade pelo receptor do que a forma R(-), refletindo as diferenças observadas na sua potência analgésica e anestésica 15. Existem evidências sugerindo a importância do receptor NMDA na indução e na manutenção da sensibilização central durante estados de dor 13,16,17.

 

RECEPTOR GLUTAMATO NÃO-NMDA

São ativados seletivamente por agonistas quisqualato, AMPA ou cainato. Esses receptores são inibidos pela cetamina provavelmente através do sistema glutamato/NO/GMPc 18.

 

RECEPTOR OPIÓIDE

A cetamina tem ação agonista em receptores opióides, acoplados à proteína G, apresentando efeitos analgésicos leves. Os efeitos psicotomiméticos da cetamina podem ser explicados pela interação com o receptor opióide kappa, uma vez que agonistas kappa produzem efeitos similares. A S(+) cetamina se liga duas a quatro vezes mais fortemente ao receptor kappa do que a R(-) cetamina. A afinidade da cetamina para esse receptor é 10 a 20 vezes menor do que a apresentada para receptores NMDA, o que sugere que a interação não apresenta maior importância. Isso é confirmado pelo fato da naloxona não reverter os efeitos analgésicos da cetamina 7,19.

 

RECEPTORES COLINÉRGICOS E ADRENÉRGICOS

Os receptores nicotínicos e muscarínicos da acetilcolina são afetados pela cetamina. Em concentrações clínicas, a cetamina inibe a liberação de acetilcolina mediada pelo receptor NMDA. A inibição pós-sináptica do receptor nicotínico não apresenta importância clínica. Os receptores muscarínicos são também inibidos sendo que a S(+) cetamina apresenta duas vezes mais afinidade pelo receptor muscarínico do que a forma R(-) 19. A afinidade da cetamina para esse receptor é 10 a 20 vezes menor do que a apresentada para receptores NMDA 20. Os efeitos adversos comportamentais podem estar relacionados à inibição da transmissão colinérgica 5,7. A R(-) cetamina inibe a captação neuronal de noradrenalina e a S(+) cetamina adicionalmente inibe a captação extra neuronal, produzindo uma resposta sináptica prolongada e aumento da transferência de noradrenalina para dentro da circulação 21. A captação da dopamina e da 5-HT é inibida, o que poderia levar a um aumento da atividade dopaminérgica central 1.

 

S(+) CETAMINA

Em 1992, o Food and Drugs Administration alertou para o fato de que a separação de estereoisômeros não estava recebendo atenção adequada no desenvolvimento comercial de drogas. A despeito das dificuldades técnicas, e do alto custo, o foco nesse horizonte poderia abrir novas possibilidades na terapêutica. Estudos em animais demonstraram que a S(+) cetamina tem aproximadamente quatro vezes mais afinidade para a área de ligação da fenciclidina no receptor NMDA do que a R(-) cetamina 2,6. O aumento na afinidade pelo receptor, combinado com farmacocinética similar, sugere que a S(+) cetamina poderia ser uma droga clinicamente interessante 1,3. Em ratos e em camundongos a S(+) cetamina exibe 1,5 a 3 vezes maior potência hipnótica e três vezes maior potência analgésica do que o composto R(-), sendo duas vezes mais potente do que a mistura racêmica 22.

Devido a sua maior potência, aproximadamente metade da dose de S(+) cetamina deveria ser suficiente para induzir a anestesia, afetando a recuperação. Isso foi confirmado por diversos estudos, que compararam a forma S(+) com a forma racêmica 23-25. Após anestesia com cetamina, os efeitos adversos clássicos (amnésia, alterações da memória recente, diminuição da habilidade de concentração, diminuição do estado de vigília, alteração do desempenho cognitivo, alucinações, pesadelos, náuseas e vômitos) foram observados com incidência semelhante após o uso de S(+) cetamina ou da mistura racêmica 26. A incidência desses efeitos é claramente relacionada à concentração plasmática da cetamina e os efeitos psicodélicos são menos prováveis, embora ainda possíveis, com a utilização de menores concentrações da droga 5. De fato, em ensaio clínico cruzado, aleatório e duplamente encoberto, utilizando voluntários saudáveis e pequenas doses equianalgésicas de cetamina e de seus isômeros, encontraram-se menos efeitos adversos com a S(+) cetamina, quando comparada com as formas R(-) e racêmica 2. Durante anestesia, evidências convincentes para a menor incidência de efeitos adversos com a S(+) cetamina ainda não foram documentadas 1.

 

NEUROPROTEÇÃO

A S(+) cetamina diminui a gravidade de lesão encefálica isquêmica por diversos mecanismos. Primeiro, a S(+) cetamina diminui a morte celular necrótica, por prevenir a lesão citotóxica 27. Neurônios isquêmicos liberam glutamato no espaço extracelular, o que leva a uma superativação do receptor NMDA. O resultante aumento dos níveis de cálcio intracelular acarreta morte celular  28. No encéfalo isquêmico, a hipótese da sobrecarga glutamato-cálcio é reconhecida como um importante mecanismo de lesão celular 29. Segundo, a cetamina pode influenciar a apoptose e, como conseqüência, diminuir a intensidade da isquemia encefálica, levando à diminuição da morte celular. Engelhard e col. 30 estudaram em ratos o uso associado de cetamina e de dexmedetomidina e demonstraram haver influência na expressão de proteínas reguladoras da apoptose, após situação de isquemia/reperfusão, o que pode envolver um mecanismo anti-apoptótico, além de reduzir morte celular. Terceiro, a cetamina suprime a produção de citocinas pró-inflamatórias, o que pode determinar menor lesão celular 31. Embora um campo promissor, o papel da cetamina na proteção de lesão celular precisa ser mais bem estudado 32.

 

ANALGESIA PREEMPTIVA

Sabe-se que a aferência nociceptiva desencadeada pela cirurgia e pela inflamação tecidual pode desenvolver sensibilização periférica e hiperalgesia primária, aumentando a responsividade medular para estímulos, nocivos ou não, devido ao fenômeno de wind-up, e outros mecanismos, com indução de sensibilização central e potenciação de longa duração. O bloqueio desses mecanismos, antes do seu desenvolvimento, pode prevenir o aparecimento da sensibilização central 33,34. Existem evidências de que os receptores NMDA estão envolvidos no desenvolvimento da sensibilização central, no fenômeno de wind-up e na potenciação de longa duração e, de que o uso associado de baixas doses de cetamina e morfina quase abole a hiperalgesia, fato que não é observado com a monoterapia com cetamina ou com morfina, no corno dorsal da medula 34. A potenciação de longa duração pode desenvolver memória celular para a dor e aumentar a resposta ao estímulo nocivo 33.

O princípio da analgesia preemptiva é administrar tratamento antinociceptivo antes do início do trauma cirúrgico. A administração periférica de cetamina aumenta as ações anestésicas e analgésicas da bupivacaína usada em anestesia infiltrativa 13 e inibe o desenvolvimento de hiperalgesia primária e secundária após modelo experimental de lesão térmica 35. Pequenas doses de cetamina foram definidas como abaixo de 1 mg.kg-1, na administração por via venosa, e não mais do que 20 µg.kg-1.min-1, em infusão contínua 36. Estudos têm demonstrado o efeito preemptivo da administração de pequenas doses de cetamina, medido através da redução do consumo de opióides pós-operatório 16,17. O resultado da comparação entre a administração pré-incisional e a feita ao término da cirurgia demonstrou que aquela proporcionou melhor analgesia do que a administração após o final da cirurgia 16,17. Em baixas doses (10 mg), o uso de cetamina resultou em redução de 40% no consumo de morfina durante as primeiras cinco horas após a realização de colecistectomias 7.

A hiperalgesia é um indicador de sensibilização central e a redução da área de hiperalgesia poderia ser uma medida de prevenção da sensibilização pela cetamina. Em metanálise, com 37 ensaios clínicos selecionados, 20 deles demonstraram melhora da analgesia com a adição da cetamina a opióides. Os demais não encontraram qualquer benefício. Embora exista redução da área de hiperalgesia ela não está associada com melhora dos resultados. Não foi encontrada correlação entre o tempo de administração da cetamina e os efeitos analgésicos. Assim, na opinião dos autores, existe necessidade de se selecionar o tipo de cirurgia, a intensidade da dor pós-operatória e o método de administração da cetamina para determinar o seu real valor na analgesia pós-operatória 38.

Pequenas doses de cetamina peridural, administradas antes da incisão, apresentam efeitos analgésicos mais pronunciados quando comparadas com administração por via venosa e placebo. Esses resultados podem relacionar-se a alterações farmacocinéticas da administração peridural 33 e ao efeito anestésico local apresentado pela cetamina 39. Em pacientes cirróticos, a administração peridural de cetamina aumenta o efeito analgésico da morfina peridural e diminui a necessidade de analgesia complementar 40. Em estudo aleatório e duplamente encoberto a administração sistêmica de pequenas doses de cetamina associada a analgesia peridural controlada pelo paciente, com a associação de morfina e bupivacaína, diminuiu a dor, a demanda por analgésicos e a incidência de efeitos adversos associados ao uso da morfina peridural, como náuseas e prurido 41. Em raquianestesia, o uso associado de cetamina e de bupivacaína apresentou resultado negativo em relação à analgesia e aos efeitos adversos 42.

 

ANALGESIA PREVENTIVA

A crença prévia de que a incisão cirúrgica desencadeia a sensibilização central tem sido expandida para incluir os efeitos dos estímulos pré-operatórios e de outros estímulos nocivos, intra e pós-operatórios, o que sugere que a definição prévia de analgesia preemptiva é muito restritiva 43. Assim, o termo analgesia preventiva foi introduzido para enfatizar o fato de que a sensibilização central é induzida por estímulo nocivo pré e pós-operatório, e tem sido usado para descrever a redução da dor, do consumo de analgésicos, ou ambos, durante toda a intervenção. O objetivo da analgesia preventiva é reduzir a sensibilização central durante todo o período peri-operatório e, portanto, tem maior relevância clínica do que a analgesia preemptiva. Em revisão sistemática, considerando-se cinco meias-vida da droga, encontrou-se efeito preventivo positivo da cetamina em 58% dos 24 estudos incluídos 43.

Em estudo aleatório e encoberto, baixas doses (100 µg.kg-1) em bolus e infusão contínua de 2 µg.kg-1, usadas durante a realização de prostatectomias radicais reduziram, nas 48 horas após a cirurgia, o consumo de morfina em 34% e diminuíram a intensidade da dor em repouso, quando comparada com grupo controle, que não recebeu cetamina 44. Outro ensaio clínico aleatório e encoberto demonstrou que pacientes que receberam repetidas injeções de S(+) cetamina (pré-incisional e durante o intra-operatório) apresentaram menores escores de dor, menor consumo de analgésicos e melhora do humor, quando comparados com pacientes que somente receberam a injeção pré-incisional ou placebo 45. O efeito da cetamina, usada em pequenas doses, no humor foi investigado em ensaio clínico aleatório e encoberto, em pacientes com diagnóstico pré-operatório de depressão maior e uso de antidepressivos. Houve melhora do humor e da analgesia 46.

 

TOLERÂNCIA E HIPERALGESIA INDUZIDAS POR OPIÓIDES

Em ratos, o desenvolvimento de tolerância induzida pela infusão de opióides, pode ser atenuado pela administração de cetamina, em doses que não apresentam efeito antinociceptivo direto 47.

Para baixas doses de cetamina, associadas a opióides, serem efetivas como co-analgésico dois conceitos desenvolvidos recentemente são importantes 44. Primeiro foi demonstrado que os opióides ativam, além de um sistema antinociceptivo, um sistema pró-nociceptivo, podendo induzir tolerância aguda e hiperalgesia induzida por opióides 47-49. Esse fenômeno tem um mecanismo dependente do receptor NMDA. O uso de agonistas opióides µ, por ativar a proteinocinase C, causa um aumento sustentado nas correntes de ativação do receptor e reduz o bloqueio voltagem-dependente exercido pelo íon magnésio 50.

Segundo reconhece-se que a sensibilização central não é induzida somente durante a lesão incisional, mas também pela lesão inflamatória pós-operatória 51. Isso determina que os esforços para prevenir o desenvolvimento de sensibilização central continuem no período pós-operatório, e não se limitem somente ao procedimento cirúrgico 44. Em ensaio clínico aleatório e duplamente encoberto demonstrou-se que a administração combinada de morfina e de pequenas doses de cetamina resolve a dor que era somente atenuada por uma dose de morfina três vezes maior. Na sala de recuperação pós-anestésica, a incidência de náuseas e vômitos, e o uso de metoclopramida foram significativamente maior no grupo que usou morfina na maior dose 52. Em paciente dependente da droga, o uso de cetamina reduziu a necessidade de opióides, para o alívio da dor pós-operatória 53, demonstrando potencial para o seu uso na tolerância crônica.

Em estudo experimental, tanto a S(+) cetamina quanto o íon magnésio aumentam a ação inibitória dos anestésicos inalatórios no receptor NMDA. A associação de S(+) cetamina e de  íon magnésio apresenta efeito aditivo 54. Esse dado é interessante porque pode explicar o menor consumo de anestésico inalatório encontrado com o uso de S(+) cetamina 3. Por outro lado, mantendo-se o consumo de anestésico inalatório constante, a utilização de baixas doses de cetamina diminuiu a necessidade de suplementação com remifentanil e o uso de morfina no pós-operatório, sem aumentar os efeitos adversos 49.

 

SATISFAÇÃO DOS PACIENTES/EFEITOS ADVERSOS

A dor é fator preditivo para a ocorrência de náuseas e vômitos 55. Além do melhor controle possível da dor, o período pós-operatório precisa ser acompanhado de mínima incidência de náuseas e vômitos 56. Os resultados de Macario e col. 57 e de Eberhart e col. 58 confirmaram que estas são grandes preocupações dos pacientes. Estudo observacional revela baixa incidência de náuseas e vômitos com o uso de cetamina em cirurgia plástica 56. Evidências demonstraram que o uso de pequenas doses de cetamina está associado com menor incidência de efeitos adversos e com grande aceitação pelos pacientes 52 e que deveria ser considerado o uso de esquemas analgésicos com menores efeitos adversos do que os apresentados pelos opióides 59. O uso peri-operatório de analgesia multimodal, com regimes analgésicos que contenham não-opióides, facilita o processo de recuperação da cirurgia ambulatorial e melhora a satisfação dos pacientes 60.

 

CETAMINA E ANALGESIA CONTROLADA PELO PACIENTE

Estudo desenhado para estabelecer a melhor combinação de morfina e cetamina para a realização da analgesia por PCA encontrou a relação 1:1 com um intervalo de segurança de oito minutos  61. Em pH fisiológico a solução de morfina e cetamina conserva estabilidade, em temperatura ambiente, por quatro dias  62. Esse assunto permanece controverso uma vez que estudos têm demonstrado resultados negativos em relação à associação de morfina e cetamina por PCA em histerectomias 63, em artroscopias 64, em apendicentomias 65, em mastectomias 66 e em voluntários 67.

Em baixas doses a S(+) cetamina diminuiu a sensibilização do SNC, a tolerância e a hiperalgesia induzida por opióides, o consumo de anestésicos, o uso de analgésicos e a incidência de efeitos adversos no pós-operatório, o que contribui para aumentar a satisfação dos pacientes.

 

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Endereço para correspondência
Dra. Ana Luft
Rua Osmar Amaro de Freitas, 200
91210-130 Porto Alegre, RS
E-mail: men.men@terra.com.br

Apresentado em 04 de outubro de 2004
Aceito para publicação em 22 de março de 2005

 

 

* Recebido do Serviço de Anestesiologia na Santa Casa de Porto Alegre; Núcleo de Pesquisa em Anestesiologia; Núcleo de Tratamento da Dor