Comparação entre os efeitos hemodinâmicos da intoxicação aguda com bupivacaína racêmica e a mistura com excesso enatiomérico de 50% (S75-R25): estudo experimental em cães

Comparación entre los efectos hemodinámicos de la intoxicación aguda con bupivacaína racémica y la mezcla con exceso enatiomérico de 50% (S75-R25): estudio experimental en perros

Resumos

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Racemic bupivacaine has been widely used in locoregional anesthesia due to the quality and duration of its anesthetic action. However, its cardiovascular toxicity has worried anesthesiologists for a long time, and new options have been sought. One of them is the use of its levorotatory isomer that, due to a lesser affinity for the sodium channel receptors in the cardiac cell, would be less toxic. The presentation containing 75% of the levorotatory isomer and 25% of the dextrorotatory isomer, named 50% enantiomeric excess mixture (S75-R25), is available in our country. The objective of this study was to compare the hemodynamic effects of the acute intoxication with racemic bupivacaine and with the S75-R25 mixture in animals. METHODS: Forty-four dogs were anesthetized with pentobarbital, intubated and placed on mechanical ventilation. Hemodynamic monitorization was accomplished with a Swan-Ganz catheter and intra-arterial blood pressure measurements. After a period of rest, they were randomly and blindly divided in two groups, according to the intoxication with either agent at a dose of 5 mg.Kg-1. Hemodynamic data were collected during 30 minutes and analyzed statically to allow for the comparison of both agents. RESULTS: The mixture S75-R25 had more hemodynamic repercussions causing, especially, a significant reduction of the mean arterial pressure, cardiac index, and the left ventricle work index. CONCLUSIONS: These results contradict those found in human beings regarding the pure levorotatory isomer, but confirm recent animal studies. One must be very careful when extrapolating animal data to human beings. Further studies involving larger samples and more homogeneous groups are necessary.

ANESTHETICS, local; ANIMALS; CARDIOVASCULAR SYSTEM; COMPLICATIONS; HEMODYNAMIC

ARTIGO CIENTÍFICO

Comparação entre os efeitos hemodinâmicos da intoxicação aguda com bupivacaína racêmica e a mistura com excesso enatiomérico de 50% (S75-R25). Estudo experimental em cães^*

Comparación entre los efectos hemodinámicos de la intoxicación aguda con bupivacaína racémica y la mezcla con exceso enatiomérico de 50% (S75-R25). Estudio experimental en perros

Artur Udelsmann, TSA^I; Derli Conceição Munhoz, TSA^II; William Adalberto Silva^III; Ana Cristina de Moraes^III; Giancarlo Marcondes^IV

^IProfessor Doutor do Departamento de Anestesiologia FCM/UNICAMP

^IIProfessora Doutora do Serviço de Anestesiologia do HC-UNICAMP

^IIIBiólogo do Núcleo de Medicina e Cirurgia Experimental da FCM/UNICAMP

^IVPós-graduando do Departamento de Cirurgia da FCM/UNICAMP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A bupivacaína racêmica tem sido largamente utilizada em bloqueios locorregionais pela qualidade e duração da anestesia proporcionada. Sua toxicidade cardiovascular, no entanto, já há muito preocupa os anestesiologistas e novas opções têm sido procuradas. Uma delas é a utilização do seu isômero levógiro que por uma menor afinidade com os receptores dos canais de sódio da célula cardíaca seria menos cardiotóxico. Em nosso meio há a apresentação contendo 75% do isômero levógiro e 25% do isômero dextrógiro, denominada mistura com excesso enantiomérico de 50% (S75-R25). O objetivo deste estudo foi comparar em animais os efeitos hemodinâmicos da intoxicação aguda com bupivacaína racêmica e com a mistura S75-R25.

MÉTODO: Quarenta e quatro cães foram anestesiados com pentobarbital, intubados e ventilados mecanicamente, sendo em seguida instalada monitorização hemodinâmica com cateter de Swan-Ganz e pressão invasiva. Após repouso foram divididos de forma aleatória em dois grupos de estudo encoberto, segundo a intoxicação com um ou outro agente na dose de 5 mg.kg^-1. Os resultados hemodinâmicos foram coletados durante 30 minutos, tratados estatisticamente permitindo a comparação da ação dos dois agentes.

RESULTADOS: A mistura S75-R25 causou maiores repercussões hemodinâmicas, particularmente, com importante diminuição da pressão arterial média, do índice cardíaco e do índice de trabalho do ventrículo esquerdo.

CONCLUSÕES: Esses resultados se opõem aos encontrados em humanos, quando da utilização do isômero levógiro puro, mas estão de acordo com estudos recentes em animais. Extrapolar dados obtidos em animais para seres humanos exige muita cautela. Novos estudos são necessários em amostras maiores e em grupos mais homogêneos.

Unitermos: ANESTÉSICOS, Local: bupivacaína racêmica, mistura com excesso enantiomérico; ANIMAIS: cães; COMPLICAÇÕES: toxicidade sistêmica; SISTEMA CARDIOVASCULAR: alterações hemodinâmicas.

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La bupivacaína racémica ha sido ampliamente utilizada en bloqueos locorregionales por la calidad y duración de la anestesia proporcionada. Su toxicidad cardiovascular, sin embargo ya hace mucho tiempo preocupa a los anestesiólogos y nuevas opciones han sido buscadas. Una de ellas es la utilización de su isómero levógiro que por una menor afinidad con los receptores de los canales de sodio de la célula cardiaca que sería menos cardiotóxico. En nuestro medio existe la presentación que contiene un 75% del isómero levógiro y 25% del isómero dextrógiro, denominada mezcla con exceso enantiomérico de 50% (S75-R25). El objetivo de este estudio fue comparar en animales los efectos hemodinámicos de la intoxicación aguda con bupivacaína racémica y con la mezcla S75-R25.

MÉTODO: Cuarenta y cuatro perros fueron anestesiados con pentobarbital, entubados y ventilados mecánicamente, siendo en seguida instalada la monitorización hemodinámica con catéter de Swan-Ganz y presión invasiva. Después del período de reposo fueron divididos aleatoriamente en dos grupos de estudio encubierto, según la intoxicación con uno u otro agente en la dosis de 5 mg.kg^-1. Los resultados hemodinámicos se recolectaron durante 30 minutos, tratados estadísticamente permitiendo la comparación de la acción de los dos agentes.

RESULTADOS: La mezcla S75-R25 causó mayores repercusiones hemodinámicas, particularmente, con importante disminución de la presión arterial promedio, del índice cardiaco y del índice de trabajo del ventrículo izquierdo.

CONCLUSIONES: Esos resultados se contraponen con los encontrados en humanos, cuando se utiliza el isómero levógiro puro, pero están de acuerdo con estudios recientes en animales. Rebasar datos obtenidos en animales para seres humanos exige mucha cautela. Nuevos estudios se hacen necesarios en muestras más abarcadoras y en grupos más homogéneos.

INTRODUÇÃO

A anestesia peridural é amplamente utilizada para inúme- ros procedimentos cirúrgicos e obstétricos. Com essa técnica são, em geral, utilizadas doses elevadas de anestésicos locais e com isso há sempre o risco de reações tóxicas, sobretudo nos sistemas cárdio-vascular e nervoso central, em caso de injeção venosa acidental. A bupivacaína, em razão de sua ação prolongada, é um dos anestésicos locais mais utilizados com essa técnica^1,2. Entretanto, desde que Albright³ publicou relato sobre os graves efeitos cardiovasculares da intoxicação com esse fármaco, as pesquisas laboratoriais têm sido orientadas no sentido de se sintetizar novos anestésicos locais de longa duração e menos tóxicos. Embora a bupivacaína seja sintetizada na forma de dois isômeros, dextrógiro e levógiro⁴, até há pouco tempo era ela comercializada somente sob a forma de mistura racêmica, contendo 50% de cada um destes. No entanto, desde 1972 já se tinha noção de menor toxicidade do isômero levógiro^5,6. Recentemente, esse isômero levógiro, denominado levobupivacaína, começou a ser estudado e, em modelos animais, mostrou que sua dose letal seria da ordem de 1,3 a 1,6 maior que a da mistura racêmica⁷. Em humanos, a levobupivacaína teria menor efeito inotrópico negativo e produziria menor prolongamento dos intervalos PR e QT do eletrocardiograma, característico da intoxicação da mistura racêmica. A indústria farmacêutica nacional fornece um produto com 75% do isômero levógiro e 25% do isômero dextrógiro conhecido como mistura com excesso enantiomérico de 50% (S75-R25); por tratar-se de produto somente aqui existente foi interessante averiguar qual seu impacto hemodinâmico no caso de uma intoxicação acidental.

O objetivo deste estudo foi comparar, em animais, os efeitos hemodinâmicos de intoxicação aguda com bupivacaína racêmica e mistura com excesso enantiomérico de 50% (S75-R25).

MÉTODO

Após aprovação pelo Comitê de Ética de Experiências em Animais da UNICAMP, foi realizado estudo com 44 cães, sem raça definida, com peso variando entre 15 e 30 kg, de ambos os sexos, em bom estado de saúde, fornecidos pelo biotério da UNICAMP e que foram submetidos ao seguinte protocolo:

1. Jejum de véspera com livre acesso a água; 2. Na manhã do protocolo, os animais foram pesados e após acesso venoso em uma das patas dianteiras, a anestesia foi induzida com pentobarbital sódico a 3% (30 mg.kg^-1)⁹ ; 3. Em seguida, o animal foi intubado e mantido em ventilação controlada mecânica por meio de um respirador pneumático em sistema com reinalação parcial e absorvedor de CO₂, com volume corrente de 15 mL.kg^-1, mantendo freqüência respiratória suficiente para obter P_ETCO₂ entre 32 e 34 mmHg. Ao sistema acrescentou-se um fluxo adicional de O₂ (1 L.min^-1) e mediu-se a saturação da hemoglobina em oxigênio por meio de sensor colocado na língua do animal com o objetivo de obter sempre um valor superior a 97%; 4. Instalada monitorização com ECG; 5. Para manutenção da anestesia foi administrado pentobarbital em infusão contínua (5 mg.kg^-1.h¹); 6. Em seguida, realizou-se anestesia local na face interna de uma das coxas do animal com 5 mL de lidocaína a 1% sem vasoconstritor, para incisão e cateterização da artéria femoral e medida da pressão arterial média (PAM). Posteriormente, e pela mesma incisão, foi dissecada a veia femoral para introdução de cateter de Swan-Ganz 7F. O cateter foi posicionado num dos ramos de uma das artérias pulmonar, sendo isto confirmado pelo aspecto morfológico da curva de pressão obtida através de monitor multiparamétrico Engstrom AS/3. Por intermédio dele foram realizadas as medidas dos parâmetros hemodinâmicos, índice cardíaco (IC), freqüência cardíaca (FC), pressão venosa central (PVC), pressão capilar pulmonar (PCP), pressão arterial pulmonar média (PAPm), índice de resistência vascular sistêmica (IRVS), índice de resistência vascular pulmonar (IRVP), índice de trabalho sistólico do ventrículo esquerdo (ITSVE), índice de trabalho sistólico de ventrículo direito (ITSVD) e o índice de volume sistólico. Nesse primeiro tempo, colheu-se uma amostra sangüínea para dosagem de hematócrito e hemoglobina dos animais; 7. Calculou-se a superfície corpórea do animal em m² através de fórmula clássica da literatura¹⁰: S = (10,1 x peso em gramas 2/3)/10⁴ introduzindo-a nos parâmetros do monitor para cálculo dos valores dos índices corpóreos; 8. Após 30 minutos de estabilização e repouso, foi realizada a primeira série de medidas hemodinâmicas (M1); 9. Os animais foram divididos em dois grupos de maneira aleatória e encoberto denominados Grupo Bupivacaína (GB) e Grupo Mistura com Excesso Enantiomérico de 50% (GE), em seguida foi administrada bupivacaína ou a mistura S75-R25, por via venosa, na dose tóxica máxima não-letal de 5 mg.kg^-111.

Novas medidas hemodinâmicas foram realizadas aos 1, 5, 10, 15, 20 e 30 minutos (M2 a M7, respectivamente), após a intoxicação. Ao término o animal foi sacrificado, ainda sob o efeito da anestesia, com injeção venosa de 10 mL de cloreto de potássio a 19,1%.

Os resultados das variáveis categóricas receberam tratamento estatístico por meio do teste de Qui-quadrado e, quando necessário, o teste Exato de Fisher. Para comparar a distribuição de variável contínua medida em momento único, foi utilizado o tese de Mann-Whitney e para estudo das variáveis medidas nos vários momentos foi utilizada a Análise de Variância (ANOVA). O nível significativo adotado foi de 5%, ou seja, p £ 0,05; resultados entre 5% e 10% foram considerados somente como uma tendência.

RESULTADOS

Na tabela I estão apresentadas a distribuição nos grupos por peso, superfície corpórea, hematócrito, hemoglobina, sexo e o número de animais que morreram.

Os grupos foram homogêneos, com exceção da distribuição por sexo, havendo mais fêmeas no GB. Não houve diferença entre os grupos em repouso em nenhum dos parâmetros hemodinâmicos medidos.

Após a intoxicação houve diminuição do índice cardíaco nos dois grupos (Figura 1); esta, porém, foi significativamente mais importante no GE (p = 0,0416). Os valores mantiveram-se menores que os encontrados em M1 até o final do experimento.

A PAM teve diminuição significativa nos dois grupos em M2; esta foi, no entanto, mais importante em GE (p = 0,0389) e a diferença se manteve até M5. No GB a pressão se manteve inferior ao padrão de M2 a M4, se recuperando em M5; já no GE essa recuperação só ocorreu em M7 (p = 0,0152) (Figura 2). A FC não apresentou diferença entre os grupos, mas os valores de M1 foram diferentes dos demais até M7 (p = 0,0001) (Figura 3).

Não houve diferença da PVC entre os grupos; porém, a partir de M2, os valores encontrados foram diferentes dos inicialmente obtidos nos dois grupos (p = 0,001) (Figura 4). A PCP teve comportamento semelhante, não havendo diferença entre os grupos, mas com valores diferentes dos iniciais após a intoxicação (p = 0,0001) (Figura 5).

Não houve diferença entre os grupos quanto à pressão de artéria pulmonar média, mas os valores encontrados após a intoxicação foram diferentes daqueles em repouso (p = 0,0001) (Figura 6).

O índice de resistência vascular sistêmica não teve diferenças entre os grupos e entre seus momentos, somente a partir de M4, quando os valores foram superiores ao encontrados em repouso nos dois grupos (p = 0,0001) (Figura 7).

O índice de resistência vascular pulmonar também não apresentou diferenças entre os grupos, mas teve um aumento imediatamente após a intoxicação em M2 (p = 0,004) nos dois grupos (Figura 8).

O índice de trabalho sistólico do ventrículo esquerdo teve diminuição significativa nos dois grupos após a intoxicação, mas esta foi mais importante no GE do que no GB (p = 0,0451). Essa diferença manteve-se até M5. Em cada grupo, as medidas obtidas após a intoxicação foram todas diferentes dos valores em repouso (p = 0,0001) (Figura 9).

O índice de trabalho sistólico do ventrículo direito teve tendência à diminuição em M2 (p = 0,0505), não havendo diferença entre os grupos; porém, os valores de M2 a M7 foram diferentes dos inicialmente encontrados (p = 0,0001) (Figura 10).

O índice de volume sistólico também apresentou diminuição significativa em M2 (p = 0,0001), não havendo diferença entre os grupos; esses valores mantiveram-se inferiores aos inicialmente encontrados até o fim do experimento (Figura 11).

DISCUSSÃO

Os acidentes por injeção venosa de anestésicos locais têm sido uma constante preocupação dos anestesiologistas. A bupivacaína racêmica foi usada durante muitos anos até que relatos de suas toxicidades nervosa e cardiovascular começaram a surgir na literatura; desde então, novos agentes anestésicos locais têm sido pesquisados. Uma das primeiras descobertas nessa área, com emprego clínico relativamente rápido, foi o da menor toxicidade de agentes levógiros; logo a levobupivacaína e a ropivacaína, agentes exclusivamente levógiros, foram comercializados e desde então sua menor toxicidade tem sido demonstrada por vários autores. A levobupivacaína, no entanto, proporciona menor bloqueio motor do que a mistura racêmica^7,12-15 e por essa razão haveria teoricamente o interesse na adição de pequena quantidade do isômero dextrógiro para se contrapor a esse efeito¹⁴, garantindo mesmo assim menor toxicidade ao produto. A indústria farmacêutica nacional sintetizou esse fármaco; desde então, ele é muito utilizado, sendo reputado, inclusive, por menor toxicidade. Tratando-se de formulação disponível somente em nosso país, foi verificada em cães a sua cardiotoxicidade. A menor toxicidade cardíaca do isômero S(-) seria decorrente de sua menor afinidade no bloqueio dos canais de sódio das células cardíacas, inferior à do isômero R(+)¹⁶ que foi demonstrada em cobaias; tais dados, no entanto, devem ser vistos com alguma reserva antes de serem extrapolados para humanos. Em acordo com o demonstrado por outros autores também em cães, comparando levobupivacaína, bupivacaína racêmica, ropivacaína e que encontraram toxicidade semelhante¹⁷, ou mesmo maior do primeiro fármaco^18,19, os resultados desse estudo mostraram maior repercussão hemodinâmica da mistura com excesso enantiomérico do isômero levógiro, quando comparados com a bupivacaína racêmica, em caso de intoxicação aguda, como a que acontece por ocasião de injeção venosa acidental na prática de anestesia locorregional. Esses resultados são evidentes na significativa diminuição da pressão arterial média, do índice cardíaco e do índice de trabalho sistólico do ventrículo esquerdo; as médias desses resultados no grupo GE foram consideravelmente inferiores e assim se mantiveram até quase o fim do experimento, demonstrando maior impacto sobre o aparelho cardiovascular dessa preparação. Quatro animais morreram no grupo intoxicados com a mistura com excesso enantiomérico de 50%, mas tal não foi, do ponto de vista estatístico, significativo, necessitando, muito provavelmente, uma amostra maior para chegar-se a uma conclusão. Os resultados se opõem ao encontrado em seres humanos com levobupivacaína, que tem um menor impacto sobre o aparelho cardiovascular. No entanto, esses resultados em animais devem ser vistos com cautela; sua transposição para humanos exige certa prudência, mas deveria incentivar mais estudos sobre esse fármaco. Os acidentes provocados por anestesias locorregionais, com injeção intravascular de doses elevadas e reações tóxicas, vêm, nos últimos 30 anos, se reduzindo drasticamente, tendo diminuído de 0,2% a 0,01%, mas ainda os bloqueios nervosos periféricos respondem pela grande maioria desses casos (7,5 por 10.000)²⁰. Esforços clínicos e farmacológicos devem continuar a ser feitos de maneira a se diminuir tais acidentes e suas repercussões, até atingir-se resultados compatíveis com o estado atual de conhecimento da ciência, pois esforços não devem ser poupados para reduzir a morbimortalidade relacionada com a anestesia.

Apresentado em 7 de novembro de 2005

Aceito para publicação em 7 de abril de 2006

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Recebido do Laboratório de Anestesia Experimental do Núcleo de Medicina e Cirurgia Experimental da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP, Campinas, SP.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  24 Jul 2006
• Data do Fascículo
  Ago 2006

Histórico

• Aceito
  07 Abr 2006
• Recebido
  07 Nov 2005