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Revista Brasileira de Anestesiologia

Print version ISSN 0034-7094

Rev. Bras. Anestesiol. vol.56 no.6 Campinas Nov./Dec. 2006

http://dx.doi.org/10.1590/S0034-70942006000600013 

CARTAS AO EDITOR

 

Comparação entre os efeitos hemodinâmicos da intoxicação aguda com bupiva-caína racêmica e a mistura com excesso enantiomérico de 50% (S75:R25). Estudo experimental em cães

 

 

Sra. Editora,

Fazia-se necessária uma pesquisa que investigasse o anestésico local desenvolvido no Brasil sobre variáveis cardiocirculatórias na sua abrangência 1.

Esse agente, estando difundido na prática anestesiológica, necessita de subsídios científicos para esclarecer sua farmacologia que deveria ter sido mais estudada na fase pré-clínica. Ao contrário, essa fase foi mal barateada por ser esse anestésico local oriundo da bupivacaína, cujas propriedades estão bem estabelecidas, embora continue sendo estudada até hoje, mesmo depois de quase meio século de sua síntese.

É de bom alvitre enfatizar que essa "bupivacaína modificada" está urgindo mais investigações laboratoriais, pois que deve ter perfil farmacológico peculiar e, destarte, amparar os anestesiologistas que a utilizam na busca da eficácia e da segurança, na pratica médica.

Todavia, em que pese a importância desse trabalho 1, algumas considerações devem ser feitas, particularmente atinentes à história verdadeira do composto em defesa da nossa propriedade intelectual.

  1. A mistura com excesso enantiomérico de 50% da bupivacaína 75:25 trata-se de um "anestésico local". antes, porém, que suscite perplexidade em chamá-lo assim, cabe aqui a justificativa pela empáfia da denominação, "anestésico local". quando a bupivacaína racêmica foi resolvida (separada) e o isômero aproveitado, o esquerdo S(-) bupivacaína ou levobupivacaína foi considerado, de fato, um anestésico local e como tal assim permanece rotulado. Mas isto se permitiu, decerto, por ter acontecido no hemisfério norte mais precisamente em Cambridge, UK;
  2. O desenvolvimento desse anestésico local teve sua autoria omitida, senão deturpada nesse trabalho de pesquisa em cães: a) a indústria farmacêutica NÃO sintetizou esse fármaco, absolutamente. Ele nasceu da manipulação enantiomérica dos componentes da bupivacaína racêmica. Houve impropriedade conceitual nesse artigo quando foi referido na discussão que a Indústria sintetizou o composto. Síntese, em processos industriais farmacêuticos, refere-se à obtenção de uma molécula nova por meio de química fina. A bupivacaína foi, na verdade, sintetizada pelo químico sueco Ekenstam, em 1957, partindo do esqueleto pipecolilxilidade que forneceu outros agentes, tais como a mepivacaína e a propivacaína. O arranjo dos radicais apensos ao esqueleto determinou a condição quiral, isto é, isomeria óptica, formando dois isômeros idênticos, mas com perfis farmacológicos distintos. Desta forma os enantiômeros apresentam per se propriedades farmacológicas próprias. Assim, a R(+) bupivacaína exerce maior afinidade pelos canais iônicos cardíacos e confere efeito bloqueador motor mais intenso do que sua antípoda 2 ; b) estribados nessas evidências, realizamos um "malabarismo laboratorial" e misturamos os isômeros em proporções diferentes do racemado bupivacaína (S50:R50). Essa façanha aconteceu no Departamento de Farmacologia do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo em 1989 e está muito bem documentada científica 3 e juridicamente.
    Um acordo formal, contudo, estabeleceu a cessão pela Universidade de São Paulo da tecnologia das novas composições enantioméricas à indústria que a adotou e produziu o composto (S75:R25) em escala industrial com insumos comprados no exterior (cloridratos de S(-) bupivacaína e de R(+) bupivacaína), seguindo-se a sua comercialização depois de aprovada pela ANVISA;
  3. A impropriedade conceitual que ora discuto sugere que esse trabalho de pesquisa, embora bem conduzido (e que nos coloca em pé de igualdade aos grandes centros de investigação mundiais), pecou pela falta de uma consulta mais ampla da literatura, inclusive estrangeira.

A conseqüência é que com os resultados obtidos que apontam ser a mistura enantiomérica S75:R25 mais cardiotóxica que a bupivacaína racêmica (os dados são explícitos), não se permite uma conclusão definitiva. O desconhecimento dos autores quanto aos ensaios com o composto S75:R25 que precederam esse estudo em cães impediu que os dados fossem cotejados com os de outras espécies, destarte, criando controvérsias quanto à cardiotoxicidade. De tal ordem que tais discrepâncias suscitaram o rótulo de "resultados intrigantes" — uma observação oportuna extraída do Editorial 4. Senão vejamos:

a) Trachez e col. 5 conduziram uma pesquisa básica muito criteriosa e demonstraram que a dose letal para os ratos foi respectivamente: 39,9 mg.kg-1 para S75:R25; 34,7 mg.kg-1 para S(-); 16,2 mg.kg-1 para R(+) e 18.4 mg.kg-1 para bupivacaína racêmica. Portanto, a mistura S75:R25 precisa de uma dose maior do que a da bupivacaína racêmica para sacrificar os ratos. Logo, conclui-se pela menor toxicidade daquela. Este estudo referenda o nosso 6, também em ratos in vivo, no qual os parâmetros hemodinâmicos (pressão arterial média e freqüência cardíaca) sugerem menor cardiodepressão do composto S75:R25, com relação à bupivacaína racêmica e ao isômero puro R(+) bupivacaína. Enquanto seus efeitos foram IGUAIS aos da S(-) bupivacaína (levobupivacaína) em termos dessa depressão. b) Por outro lado, não foram Gonçalves e col. 7, conforme referidos na discussão, que reclamaram da necessidade do isômero R(+) para que se conseguisse bloqueio motor suficiente para o ato cirúrgico. Esta evidência veio à tona com Mathias 8, quando ensaiou a levobupivacaína e nos confidenciou a famosa frase: "O anestésico local para ser bom precisa ser tóxico." Esta foi a conclusão que ele chegou frente à ineficiência do bloqueio neuromuscular nos procedimentos cirúrgicos abdominais sob a técnica peridural realizada com levobupivacaína (o isômero S(-) bupivacaína puro).

Então, aproveitamos essa inferência inteligente e racional e, embasados na literatura, manipulamos os componentes isoméricos da bupivacaína, visando a atingir dois alvos: a toxicidade e o bloqueio motor. Reduzindo a proporção do componente cardiotóxico, a R(+) bupivacaína, e aumentando a S(-) bupivacaína. O composto resultante diminuiu a toxicidade da bupivacaína racêmica e corrigiu a ineficiência do bloqueio neuromuscular tão reclamado com a utilização da levobupivacaína.

Foi assim obtido um "racemado específico", na medida em que entram na composição dois isômeros. Esse conceito "racemado específico" vem sendo sugerido modernamente, embora fugindo da designação clássica do racemado (já consagrado), para a proporção de 1:1 das substâncias isoméricas. Todavia, o novo conceito deve ser levado em consideração, na era da estereoisomeria, na qual outras alterações racêmicas podem vir a acontecer.

A mistura enantiomérica da bupivacaína é o resultado, portanto, da modificação das proporções dos isômeros da bupivacaína racêmica.

Os novos compostos foram estudados em ratos in vivo na preparação nervo ciático e estudados parâmetros cardiocirculatórios cotejando os três anestésicos locais: S75:R25, levobupivacaína e bupivacaína racêmica e o isômero R(+) bupivacaína 3,6. Esses estudos foram referendados por Trachez e col. na mesma preparação, tendo demonstrado ser a potência bloqueadora do composto S75:R25, 25% maior do que a S(-) bupivacaína (levobupivacaína) enquanto a toxicidade diferiu estatisticamente da bupivacaína racêmica, conforme já discutido.

Por oportuno, cabe mencionar que os resultados em cães encontrados nessa investigação contrapõem-se aos que foram publicados na literatura. Sob o ponto de vista teórico e investigativo, essa controvérsia merece estudos complementares envolvendo: a) eletrofisiologia cardíaca; b) farmacocinética (não encontramos menção ao equipamento utilizado para a injeção dos anestésicos locais e a velocidade dessa injeção; c) reavaliação do tratamento estatístico. Deste modo, seriam esclarecidos os "resultados intrigantes" que surpreenderam tanto os autores como também o editorialista 1,4. Acrescente-se, ainda, a importância da inclusão da S(-) bupivacaína pura (levobupivacaína) numa futura investigação, pois daria subsídios para confirmar ou infirmar a hipótese da existência de "modulação nas ligações dos enantiômeros com os seus sítios de ação anestésica" 5.

O trabalho de Udelsmann e col. 1, contudo, tem méritos com relação ao método altamente sofisticado e conduzido em animais de grande porte, embora Kasten e Martin 9, que se notabilizaram com os estudos sobre toxicidade da bupivacaína nos primórdios, preferissem a experimentação em ovelhas devido à similitude aos humanos, quanto a alguns aspectos fisiológicos.

Finalizando, cumprimento os autores, parafraseando dois grandes pesquisadores Mather e Chang 10: "Os agentes mais novos devem ser vistos como mais seguros, mas eles nunca devem ser considerados seguros...".

 

Atenciosamente,
Maria P. B. Simonetti, TSA, M.D.
Professora Doutora
Departamento de Farmacologia
— Instituto de Ciências Biomédicas
Universidade de São Paulo

 

REFERÊNCIAS

01. Uldelsmann A, Munhoz DC, Silva WA et al — Comparação entre efeitos hemodinâmicos da intoxicação aguda com bupivacaína racêmica e a mistura com excesso enantiomérico de 50% (s75:r25). Estudo experimental em cães. Rev Bras Anestesiol, 2006;56:4:391-401.

02. Vladimirov M, Nau C, Mok WM et al — Potency of bupivacaine stereoisomers tested in vitro and in vivo. Biochemical, electrophysiological, and neurobehavioral studies. Anesthesiology, 2000;93:744-755.

03. Simonetti MPB, Ferreira FM — Does the D-isomer of bupivacaine contribute to improvement of efficacy in neural block. Reg Anesth Pain Med, 1999;24:(3/Suppl):43.

04. Torres MLA — Toxicidade dos anestésicos locais: o debate continua! Rev Bras Anestesiol, 2006;56:339-342.

05. Trachez MM, Zapata-Sudo, Moreira OR et al — Motor nerve blockade potency and toxicity of non-racemic bupivacaine in rats. Acta Anaesthesiol Scand, 2005:49:66-71.

06. Simonetti MPB, Ferreira FMC, Ferreira Jr R et al — Is it worth manipulating the enantiomeric ratio of bupivacaine to improve the efficacy of the neural block with reduced cardiotoxicity? Inter Monitor, 1999;11: (Suppl):196.

07. Gonçalves RF, Lauretti GR, Mattos AL — Estudo comparativo entre bupivacaína a 0,5% e mistura enantiomérica de bupivacaína (S75:R25) em anestesia peridural. Rev Bras Anestesiol, 2003;53:169-175.

08. Mathias RS — Levobupi: uma nova opção de anestésico local com menor cardiotoxicidade. Rev Bras Anestesiol, 1997 ;47:(Supl22): CBA.

09. Kasten GW, Martin ST — Bupivacaine cardiovascular toxicity: comparison of treatment with bretylium and lidocaine. Anesth analg,.1985,64:911-916.

10. Mather LE, Chang DH — Cardiotoxicity with modern local anaesthetics: is there a safer choice? Drugs, 2001:61:333-342.

 


 

Réplica

 

 

Sra. Editora,

A colega missivista está certa: a indústria produziu, distribuiu e comercializou o fármaco. No que tange à sua autoria, não foi ele objeto de nosso trabalho, não tendo assim sido omitido e nem deturpado, mesmo porque, se há como informado um embate jurídico sobre a questão, leigos têm muito mais interesse ainda em se manter afastados do problema. A Dra. Simonetti realmente apresentou um trabalho interessante sobre misturas enantioméricas, cujo resumo está publicado na Regional Anesthesia and Pain Medicine, 1999;24(3/Suppl):43 e tem por essa razão seu mérito, tal não tira o do nosso laboratório que encontrou realmente "resultados intrigantes" 1, porém reais, e que por isso devem ser discutidos. Gonçalves e col. 2 afirmaram na discussão de seu artigo a possibilidade da introdução de 25% do isômero R-bupivacaína melhorar o perfil anestésico da formulação, isso não se contrapõe a que Mathias já tivesse afirmado isso anteriormente, mas a tal não tivemos acesso. Realmente, nossos resultados contrariam os achados da literatura, mas isso também deve ser visto com alguma reserva, pois trabalhos semelhantes utilizaram sempre a L-bupivacaína e não a mistura enantiomérica. Mesmo assim, algumas publicações recentes já têm colocado em evidência 3,4 em animais uma maior cardiotoxicidade do isômero levógiro puro. O tempo de injeção do anestésico foi padronizado em 30 segundos e a estatística, realizada pelo Serviço de Bioestatística da Câmara de Pesquisa da FCM- UNICAMP. Intrigados com nossos resultados, realizamos outra pesquisa semelhante, desta vez em suínos pela sua semelhança fisiológica com humanos no que tange ao aparelho cardiovascular e utilizando agora a bupivacaína racêmica, a mistura enantiomérica e a levobupivacaína. Esses resultados foram apresentados no 52º Congresso Brasileiro de Anestesiologia, constam dos anais (CBA 163) e esperamos que sejam publicados na Revista Brasileira de Anestesiologia para contribuirmos ainda mais para o debate sobre anestésicos locais.

Artur Udelsmann
FCM UNICAMP

 

REFERÊNCIAS

01. Torres MLA — Toxicidade dos anestésicos locais: o debate continua. Rev Bras Anestesiol, 2006;56:339-342.

02. Gonçalves RF, Lauretti GR, Mattos AL — Estudo comparativo entre bupivacaína a 0,5% e mistura enantiomérica de bupivacaína (S75-R25) a 0,5% em anestesia peridural. Rev Bras Anestesiol, 2003;53:169-176.

03. Masuda R, Takeda S, Yoshii S et al. — Levobupivacaine exerts the most detrimental effect on the cardiovascular system among enantiomers of bupivacaine in anesthetized dogs Anesthesiology, 2004;101:(Suppl):A652

04. Jung CW, Lee KH, Choe YS et al. — Comparison of resuscitative effect of insulin between bupivacaine and levobupivacaine induced cardiovascular collapse in dogs. Anesthesiology, 2004; 101:(Suppl):A649