Avaliação da S(+) cetamina por via oral associada à morfina no tratamento da dor oncológica

Evaluación de la S(+) cetamina por vía oral asociada a la morfina en el tratamiento del dolor oncológico

Resumos

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Morphine is used frequently to treat oncologic pain. However, tolerance may develop with prolonged use. The association of a NMDA receptor antagonist may reduce or delay the onset of tolerance. S(+) ketamine seems to be more potent and with fewer side effects. The aim of this study was to evaluate the association of S(+) ketamine and morphine in the treatment of oncologic pain. METHODS: Thirty patients, randomly divided in two groups, participated in this double-blind study. Patients in G1 received 10 mg of morphine PO every 6 hours and 10 mg of S(+) ketamine PO every 8 hours. Patients in G2 received 10 mg of morphine PO every 6 hours and placebo PO every 8 hours. The dose of morphine was adjusted by 5 mg increments whenever necessary. Pain severity was evaluated through a verbal scale. RESULTS: The percentage of no pain and mild pain was similar in both groups (G1 = 0 and G2 = 0 at M0; G1 = 22.2 and G2 = 53.8 at M1; G1 = 22.2 and G2 = 61.5 at M2; G1 = 44.6 and G2 = 61.5 at M3; and G1 = 44.5 and G2 = 53.8 at M4); Chi-square test. The percentage of moderate relief and complete relief was similar in both groups (G1 = 33.4 and G2 = 53.9 after one week; G1 = 44.4 and G2 = 69.2 after two weeks; G1 = 66.6 and G2 = 69.2 after three weeks; and G1 = 55.6 and G2 = 53.9 after four weeks); Chi-square test. The need to increase the dose of morphine was also similar in both groups (G1 = 2.22 and G2 = 2.15); Mann-Whitney test. CONCLUSIONS: We did not observe an increase on the analgesic effects of morphine with the association of 10 mg of S(+) ketamine PO in the treatment of oncologic pain.

ANALGESICS, Opioids; ketamine; PAIN, oncologic

ARTIGO CIENTÍFICO

Avaliação da S(+) cetamina por via oral associada à morfina no tratamento da dor oncológica^*

Evaluación de la S(+) cetamina por vía oral asociada a la morfina en el tratamiento del dolor oncológico

Pedro Ishizuka^I; João Batista Santos Garcia, TSA^II; Rioko Kimiko Sakata, TSA^III; Adriana Machado Issy^IV; Sílvia Letícia Mülich^V

^IPós-Graduando da Disciplina de Anestesiologia da EPM–UNIFESP

^IIProfessor Adjunto da Universidade Federal do Maranhão. Responsável pelo Serviço de Dor do Instituto Maranhense de Oncologia e do Ambulatório de Dor – UFMA

^IIIProfessora Adjunta, Responsável pelo Setor de Dor da Disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva da UNIFESP

^IVProfessora Adjunta da Disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva da UNIFESP

^VGraduanda da Universidade Federal do Maranhão

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A morfina é muito usada para o alívio da dor oncológica. Entretanto, pode ocorrer tolerância com seu uso prolongado. A associação de antagonista de receptores NMDA pode diminuir ou retardar esse fenômeno. A S(+) cetamina parece ser mais potente e com menos efeitos colaterais. O objetivo deste estudo foi avaliar a ação da S(+) cetamina associada à morfina no tratamento da dor oncológica.

MÉTODO: Foram avaliados, de forma duplamente encoberta, 30 pacientes divididos em dois grupos. Os do G1 receberam 10 mg de morfina a cada seis horas, associada a 10 mg de S(+) cetamina a cada oito horas, por via oral. Os do G2 receberam 10 mg de morfina a cada seis horas, associada ao placebo a cada oito horas, por via oral. A dose de morfina foi aumentada em 5 mg, quando necessário. A intensidade da dor foi avaliada por meio de escala verbal.

RESULTADOS: A porcentagem de dor ausente e leve foi semelhante nos grupos (G1 = 0 e G2 = 0 no M0; G1 = 22,2 e G2 = 53,8 no M1; G1 = 22,2 e G2 = 61,5 no M2; G1 = 44,6 e G2 = 61,5 no M3; e G1 = 44,5 e G2 = 53,8 no M4); teste do Qui-quadrado. Foi observada porcentagem de alívio moderado e completo semelhante nos grupos (G1 = 33,4 e G2 = 53,9 após uma semana; G1 = 44,4 e G2 = 69,2 após duas semanas; G1 = 66,6 e G2 = 69,2 após três semanas; G1 = 55,6 e G2 = 53,9 após quatro semanas); teste do Qui-quadrado. A necessidade de aumento da dose de morfina foi semelhante nos dois grupos (G1 = 2,22 e G2 = 2,15), teste de Mann-Whitney.

CONCLUSÕES: Não foi observado aumento do efeito analgésico com 10 mg de S (+) cetamina, administrada a cada oito horas por via oral associada à morfina no tratamento da dor oncológica.

Unitermos: ANALGÉSICOS, Opióides: morfina; cetamina; DOR, Oncológica.

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La morfina se usa con frecuencia para o alivio del dolor oncológico. Sin embargo, puede ocurrir una tolerancia con su uso prolongado. La asociación de antagonista de receptores NMDA puede disminuir o retardar ese fenómeno. La S(+) cetamina parece ser más potente y con menos efectos colaterales. El objetivo de este estudio fue el de evaluar la acción de la S(+) cetamina asociada a la morfina en el tratamiento del dolor oncológico.

MÉTODO: Fueron evaluados de forma doblemente encubierta, 30 pacientes divididos en de los grupos. Los del G1 recibieron 10 mg de morfina a cada 6 horas, asociada a 10 mg de S(+) cetamina a cada 8 horas, por vía oral. Los del G2 recibieron 10 mg de morfina a cada 6 horas, asociada al placebo a cada 8 horas, por vía oral. La dosis de morfina se aumentó en 5 mg, cuando necesario. La intensidad del dolor se midió a través de una escala verbal.

RESULTADOS: El porcentaje de dolor ausente y ligero fue semejante en los grupos (G1 = 0 y G2 = 0 en el M0; G1 = 22,2 y G2 = 53,8 en el M1; G1 = 22,2 y G2 = 61,5 en el M2; G1 = 44,6 y G2 = 61,5 en el M3; y G1 = 44,5 y G2 = 53,8 en el M4); teste del Qui-cuadrado. Se observó un porcentaje de alivio moderado y completo similar en los grupos (G1 = 33,4 y G2 = 53,9 después de una semana; G1 = 44,4 y G2 = 69,2 después de de los semanas; G1 = 66,6 y G2 = 69,2 después de tres semanas; G1 = 55,6 y G2 = 53,9 después de cuatro semanas); teste del Qui-cuadrado. La necesidad de aumento de la dosis de morfina fue similar en los de los grupos (G1 = 2,22 y G2 = 2,15), prueba de Mann-Whitney.

CONCLUSIONES: No se observó un aumento en el efecto analgésico con 10 mg de S (+) cetamina, administrada a cada 8 horas por vía oral asociada a la morfina en el tratamiento del dolor oncológico.

INTRODUÇÃO

Embora muitos sintomas possam estar presentes nos pacientes com câncer, a dor é o mais freqüente e o mais temido e pode ocorrer em qualquer fase da doença ^1-3. Atualmente, ela ocorre em cerca de 8 milhões de pacientes em todo o mundo, acometendo até 80% dos pacientes durante os vários estágios da doença neoplásica. É descrita como dor moderada por metade dos pacientes e como insuportável em 30% dos casos ⁴.

O uso de fármacos por via oral é o método mais utilizado para diminuir o sofrimento causado pela dor do câncer e, quando usado de forma correta proporciona resultado satisfatório para a maioria dos pacientes ^5,6. Dentro desse contexto, os opióides são os analgésicos de mais destaque e são usados amplamente; contudo, durante a sua administração crônica e também após exposições agudas, pode-se observar a ocorrência de tolerância. A tolerância é definida classicamente como uma diminuição progressiva do efeito analgésico, explicando uma necessidade de doses cada vez maiores para alcançar o mesmo efeito farmacológico ^7,8.

Vários estudos mostraram que o glutamato, através de sua ação no receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), desempenha um papel central e de extrema importância no desenvolvimento e na manutenção dos estados de hiperexcitabilidade central, traduzidos por hiperalgesia, alodinia e dor espontânea. Além disso, os antagonistas de receptores NMDA estão relacionados com a prevenção de tolerância e aumento do efeito da analgesia produzida pelos opióides. Apesar de os mecanismos precisos pelos quais os receptores NMDA participam do desenvolvimento de tolerância não estarem totalmente elucidados, essa é uma linha de pesquisa ativa e vários são os antagonistas estudados, como a cetamina ^9-13.

A cetamina é um fármaco que foi muito utilizado na prática da anestesia, mas os efeitos psicomiméticos tornaram-se um fator limitante ao seu emprego em larga escala e o seu uso clínico foi se tornando cada vez mais restrito. A partir da década de 90 foi descoberta sua propriedade de bloquear a sensibilização central por estímulos nociceptivos e há pouco tempo foi introduzido o seu isômero levógiro na prática clínica, com a vantagem de provocar menos efeitos colaterais. Isso fez ressurgir um interesse cada vez maior por esse fármaco, expandindo e desvendando novas possibilidades, sobretudo na terapêutica de processos dolorosos crônicos, como a dor neuropática e oncológica ^14,15.

A cetamina bloqueia os receptores NMDA e a sua forma levógira, a S(+) cetamina, apresenta estereosseletividade pelo receptor NMDA quatro vezes maior que o isômero dextrógiro, o que justifica maior potência analgésica da S(+) cetamina em relação a cetamina dextrógira e particularmente a cetamina racêmica. Um detalhe importante é que o efeito analgésico da cetamina é observado em pequenas doses e caracteristicamente subanestésicas ¹⁶.

Alguns estudos foram realizados mostrando que a cetamina pode prevenir a hiperalgesia e a tolerância induzida pelos opióides, além de potencializar seus efeitos analgésicos. A cetamina associada a um opióide proporciona analgesia mais prolongada que com uso isolado de medicamentos. Em baixas doses, a cetamina não provoca efeitos hemodinâmicos ou depressores respiratórios, não sendo também freqüente ocorrer efeito psicomimético ou sedação ¹⁷. Além disso, foi demonstrado que a cetamina em baixas doses é segura, sendo potente adjuvante dos opióides tanto na qualidade do alívio da dor quanto na redução da quantidade de opióide consumida ¹⁸.

O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia analgésica da S(+) cetamina por via oral associada ao uso de morfina no controle da dor crônica oncológica.

MÉTODO

Após a aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa da UNIFESP e do Hospital Universitário de São Luís, MA, foi realizado estudo prospectivo, aleatório e duplamente encoberto em pacientes adultos com diagnóstico de neoplasia maligna de qualquer natureza com dor intensa, além daqueles que estavam em vigência de uso de opióide fraco como codeína ou tramadol sem alívio completo.

Foram excluídos do estudo os pacientes que se recusaram a participar, aqueles que já estavam usando analgésicos do 3º degrau da escada analgésica proposta pela Organização Mundial de Saúde (OMS) – morfina, metadona, oxicodona ou fentanil transdérmico e, ainda, aqueles com incapacidade física ou de compreensão para a participação nesta pesquisa.

Após explicação dos objetivos da pesquisa e assinatura do termo de Consentimento Livre e Esclarecido, foi preenchida uma ficha-protocolo na primeira consulta (M₀). Cada paciente foi seguido individualmente por meio de entrevistas subseqüentes durante quatro semanas, no 7º, 14º, 21º e no 28º dia (M₇, M₁₄ M₂₁ e M₂₈, respectivamente).

Não foi permitido ao paciente o uso de qualquer medicamento ou técnica analgésica além daqueles do estudo.

Os pacientes foram divididos em dois grupos: G1 (n = 15) – receberam por via oral morfina na dose de 10 mg a cada seis horas, reajustada para quatro horas conforme a necessidade, associada a 10 mg de S(+) cetamina, por via oral a cada oito horas; G2 (n = 15) – receberam por via oral morfina na dose de 10 mg a cada seis horas, reajustada para quatro horas conforme a necessidade, associada a solução oral de placebo administrado a cada oito horas. Quando houve necessidade, foi aumentada a dose de morfina (5 mg), em cada avaliação realizada a cada sete dias, durante as quatro semanas do estudo.

A intensidade da dor foi avaliada por meio da escala verbal, na qual os pacientes utilizavam os descritores dor ausente = 0, leve = 1, moderada = 2 e intensa = 3.

A verificação do controle da dor foi obtida por meio dos dados presentes no diário de dor, entregue ao paciente desde a primeira consulta, para avaliação domiciliar de seu quadro doloroso e incluía os seguintes dados: alívio da dor (alívio ausente = 0; alívio pequeno = 1; alívio moderado = 2; alívio completo = 3), ocorrência de efeitos adversos, intensidade da dor por meio da escala verbal e prescrição analgésica em cada retorno.

Para análise estatística dos resultados foram utilizados testes paramétricos e não-paramétricos, levando-se em consideração a natureza das variáveis estudadas.

O teste t de Student foi utilizado para comparar entre os grupos as variáveis peso e altura, o teste Exato de Fisher para comparar a variável sexo entre os grupos e o teste de Mann-Whitney com a finalidade de comparar os grupos em relação à idade e ao número de solicitações de resgate de morfina. Usou-se ainda o teste Qui-quadrado comparando os grupos em relação à intensidade da dor pela escala verbal nos diferentes momentos e na ocorrência de efeitos colaterais.

Quando da utilização de testes paramétricos foram adotados média e desvio-padrão com o objetivo de avaliar variabilidade dos valores obtidos. Para determinar os fatores de associação considerou-se como significativo do ponto de vista estatístico p < 0,05 e intervalo de confiança de 95%.

RESULTADOS

Dos 30 pacientes, dois foram excluídos por abandono do tratamento e seis por terem evoluído a óbito durante a coleta de dados. Por fim, 22 foram incluídos por terem comparecido a todos os retornos previamente agendados constituindo, assim, a população deste trabalho.

Os dados demográficos dos pacientes incluídos encontram-se expressos na Tabela I.

Metástases foram encontradas em 55,6% (5/9) dos pacientes de G1 e em 46,1% (6/13) dos pacientes de G2. Foi observado que 100% (9/9) dos pacientes do G1 e 69,2% (9/13) dos pacientes do G2 realizaram tratamento antineoplásico prévio. A localização dos tumores foi apresentada na Tabela II.

A maioria dos pacientes de ambos os grupos tinha dor em mais de um local (77,8% no G1 e 76,9% no G2). A dor foi caracterizada como sendo do tipo nociceptiva em 44,4% do G1 e 38,4% do G2; neuropática em 55,6% do G1 e 46,2% do G2; e mista em 15,4% do G2. Haviam recebido tratamento prévio para dor 88,9% do G1 e 92,3% do G2 (Tabela III).

Todos os pacientes incluídos apresentavam dor no momento da primeira consulta. A intensidade da dor obtida pela escala verbal encontra-se expressa na Tabela IV.

Foi observado alívio moderado ou completo em 33,4% dos pacientes do G1 e 53,9% dos pacientes do G2 após uma semana; 44,4% do G1 e 69,2% do G2 após 14 dias; 66,6% do G1 e 69,2% do G2 após 21 dias; e 55,6% do G1 e 53,9% do G2 após 28 dias. Essas diferenças não foram significativas pela análise estatística (Tabela V).

O número médio de vezes em que foram necessários reajustes da dose de morfina por paciente foi de 2,2 ± 1,2 no G1 e 2,1 ± 1,2 no G2, e a diferença estatística não foi significativa (teste de Mann-Whitney, p = 1,00).

A ocorrência de efeitos colaterais foi relatada pela maioria dos pacientes de ambos os grupos em todos os momentos da avaliação. Mais de um efeito colateral foi citado por um mesmo paciente. Não foi observada diferença estatística entre os grupos (teste do Qui-quadrado) (Tabela VI).

DISCUSSÃO

Houve uma ampla variação na faixa etária dos pacientes (31 a 85 anos), o que coincidiu com dados da literatura que demonstraram que o câncer é uma doença que acomete os indivíduos em qualquer idade ¹⁹.

Segundo a OMS, cerca de 50% dos pacientes que terão diagnóstico de câncer no futuro irão evoluir para o quadro de exclusão de possibilidades terapêuticas recebendo apenas cuidados paliativos ²⁰. Conforme apresentado nos resultados, a maioria dos pacientes já havia sido submetida a tratamento antineoplásico e estava apenas sob cuidados paliativos.

A ocorrência de dor em mais de um local foi referida por 77,2% (44/57) dos pacientes, o que corrobora com alguns estudos que demonstraram que a dor não se restringe a uma determinada área. Alguns autores referem que um terço dos pacientes apresenta dor em mais de um local e outros relatam as queixas em dois ou mais locais em até 81% dos casos ^21-23_.

Na primeira consulta, 82,5% dos pacientes apresentava dor moderada a intensa pela escala verbal, o que está muito próximo a alguns estudos que referem dor oncológica de igual intensidade em mais de 60% dos casos ^21,24 .

A maioria dos pacientes incluídos (em torno de 90%) fazia uso prévio de medicação analgésica, o que está de acordo com alguns estudos que encontraram o uso de medicação prévia em mais de 80% dos pacientes atendidos em regime ambulatorial, porém bem superior aos dados de outro autor, que encontrou uso de medicação prévia em apenas 8% dos pacientes ^21,25.

Quando a avaliação da dor foi feita pela escala verbal nos retornos subseqüentes, observou-se que houve diminuição das queixas de dor de intensidade moderada a intensa e predomínio de ausência da dor após a introdução da terapêutica. Ao término do estudo, o porcentual de pacientes com dor ausente ou leve alcançou 50%, demonstrando que havia ainda a necessidade de adequação da medicação analgésica. Embora a dor oncológica possa ser controlada em 80% a 90% dos pacientes utilizando-se a Escada Analgésica da OMS, alguns pacientes podem evoluir com dor residual devido à progressão da doença, não-adesão ao tratamento e tolerância ²⁶.

A definição de tolerância tem sido revista e cada vez há mais evidências sugerindo que os opióides podem gerar hiperalgesia (resposta nociceptiva exagerada à estimulação dolorosa) em modelos experimentais depois de repetidas administrações. Ou seja, é possível que o uso continuado de opióides resulte não só em tolerância, que é um processo de dessensibilização, mas também em um estado pró-nociceptivo, de sensibilização. Embora a contribuição de cada um desses fatores não esteja ainda bem clara, a sensibilização pode ser exacerbada e mascarar ou confundir o quadro de tolerância ^9,10,27,28.

Em ratos, o desenvolvimento de tolerância, induzida pela infusão de opióides, pode ser diminuído pela administração de cetamina em doses que não apresentam o efeito antinociceptivo direto. Alguns autores sugerem que há um efeito sinérgico entre a cetamina e a morfina quando os pacientes com dor crônica não respondem de forma adequada a altas doses de opióides, pelas vias subcutânea e venosa. Há relatos da diminuição de até 90% da dose de morfina quando associada a cetamina, em pacientes com câncer ^29,30_.

No presente estudo não foi possível observar redução da necessidade de opióide, menores escores de dor ou maior porcentual de alívio nos pacientes que usaram S(+) cetamina em relação ao que usaram placebo, o que difere de alguns resultados já apresentados na literatura para a cetamina racêmica. Uma explicação para o fato pode estar no pequeno número de pacientes que concluíram o estudo e na dose escolhida de S(+) cetamina que foi baixa (30 mg.dia^-1). Um dos motivos da escolha de menor dose foi evidência de maior potência da S(+) cetamina e sua maior afinidade pelos receptores NMDA¹⁶. Entretanto, não há um consenso na literatura sobre a dose mais apropriada desse fármaco pela via oral, que tem sido usada em uma ampla faixa, com relatos de doses de 500 mg.dia^-1 ou mais. Apesar dessa indefinição, muitos autores têm utilizado doses de cetamina racêmica em torno de 0,5 mg.kg^-1 em algumas tomadas por dia ^18,31,32.

A farmacocinética da S(+) cetamina por via oral precisa ser mais bem estudada. Poucos autores abordaram esse tópico e muitas preparações utilizadas e relatadas na literatura são artesanais, adicionando a forma parenteral em xaropes ou em gel. Sabe-se que sua biodisponibilidade é baixa, entre 16% e 20%, em virtude de um importante efeito de primeira passagem hepática. É largamente metabolizada pelo sistema do citocromo P-450 em seu metabólito ativo, a norcetamina, que apresenta 1/3 a 1/5 da atividade da molécula original, alcança níveis plasmáticos altos e está implicada no prolongamento da atividade analgésica. O início de ação parece ser em torno de 30 minutos, ou seja, de duas vezes a estimada para a via muscular ³³. No presente estudo a S(+) cetamina utilizada foi preparada por um laboratório de forma industrial, em solução com estabilidade testada.

Em estudo desenvolvido com pacientes portadores de dor oncológica refratária de natureza neuropática, alguns autores mostraram que o uso de 0,5 mg.kg^-1 de cetamina racêmica por via oral, três vezes ao dia, associada à morfina, amitriptilina e valproato de sódio, foi capaz de reduzir os escores de dor de forma importante. Alguns pacientes tiveram sua terapêutica limitada pelos efeitos colaterais, como náusea e sonolência; entretanto, houve baixa incidência de efeitos psicomiméticos, que os autores atribuíram ao uso da via oral e às pequenas doses administradas ¹⁸. Alguns estudos já haviam descrito um perfil mais favorável de efeitos colaterais com a utilização da via oral em relação à via parenteral ³⁴. No presente estudo, houve predominância de dor neuropática, mas não foi possível utilizar adjuvantes como antidepressivos e anticonvulsivantes pelo modelo adotado no protocolo clínico. Os efeitos colaterais observados não apresentaram diferença estatística significativa entre os grupos, com a presença de constipação acima de 60% em ambos os grupos. Náusea foi observada em 55% do G1 e em 30% do G2, e vômito ocorreu em 44% do G1 e em 23% do G2. Sonolência e delírio foram relatados por apenas três pacientes que usaram S(+) cetamina, mas não impediram a continuidade do estudo. O emprego do isômero levógiro por via oral não suprimiu esses efeitos adversos.

Em estudo realizado em oito voluntários com S(+) cetamina por via oral nas doses de 25 e 50 mg (em torno de 0,68 mg.kg^-1) não foi observada diferença entre os pacientes que usaram essas doses e o grupo placebo em relação à redução da hipersensibilidade visceral. Apesar de o processamento da dor visceral ser diferente da dor somática, há evidências de que os receptores NMDA espinhais e periféricos participem do processo nociceptivo. A cetamina pode ter uma ação na analgesia visceral, mas os estudos inicialmente foram realizados em animais, mostrando diminuição de estímulos dolorosos em ureter e bexiga. Contudo, a S(+) cetamina possui alta afinidade para receptores NMDA com a composição de subunidades NR1/NR2A e NR1/NR2B, que estão implicadas na percepção dolorosa e envolvidas com os aferentes viscerais, presentes nos neurônios dos gânglios da raiz dorsal que inervam o intestino. Várias limitações, como o número de pacientes, a dose e o emprego de voluntários saudáveis, foram observadas neste estudo ³⁵.

Com relação aos efeitos colaterais observados não houve diferença e também não ocorreu efeito que pudesse ser associado ao uso da S(+) cetamina.

Concluindo, a S(+) cetamina oral não foi superior ao placebo quando associada à morfina no tratamento de pacientes com dor oncológica no presente estudo, mas há poucas pesquisas com esse fármaco, que foi recentemente introduzido no mercado, e a apresentação por via oral não é ainda comercializada. Apesar desses resultados preliminares, faz-se necessária mais atenção ao potencial de utilização desse medicamento e novos trabalhos devem ser conduzidos por essa via, com doses diferentes em protocolos com maior número de pacientes e em síndromes dolorosas bem específicas.

Apresentado em 14 de março de 2006

Aceito para publicação em 23 de outubro de 2006

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Recebido de Cristália Produtos Químicos e Farmacêuticos Ltda.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  19 Jan 2007
• Data do Fascículo
  Fev 2007

Histórico

• Aceito
  23 Out 2006
• Recebido
  14 Mar 2006