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Revista Brasileira de Anestesiologia

Print version ISSN 0034-7094

Rev. Bras. Anestesiol. vol.57 no.2 Campinas Mar./Apr. 2007

http://dx.doi.org/10.1590/S0034-70942007000200012 

ARTIGOS DE REVISÃO

 

Uso de dexmedetomidina em neurocirurgia*

 

Uso de dexmedetomidina en neurocirugía

 

 

Bernardo Aloisio Grings HerbertI; Paulo Magalhães Gomes RamaciottiII; Fábio Ferrari, TSAIII; Laís Helena Camacho NavarroIV; Giane NakamuraIV; Geraldo Rolim Rodrigues Jr, TSAIII; Yara Marcondes Machado Castiglia, TSAV; José Reinaldo Cerqueira Braz, TSAV; Paulo do Nascimento Jr, TSAVI

IEx-ME3 (2005) do CET/SBA do Departamento de Anestesiologia da FMB UNESP
IIME3 do CET/SBA do Departamento de Anestesiologia da FMB — UNESP
IIIProfessor Assistente; Co-Responsável pelo CET/SBA do Departamento de Anestesiologia da FMB — UNESP
IVMédico Assistente do Departamento de Anestesiologia da FMB — UNESP
VProfessor Titular; Co-Responsável pelo CET/SBA do Departamento de Anestesiologia da FMB — UNESP
VIProfessor Adjunto Livre-Docente; Co-Responsável pelo CET/SBA do Departamento de Anestesiologia da FMB — UNESP

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Os fármacos a2-agonistas são a cada dia mais utilizados em Anestesiologia, seja como adjuvantes ou como agentes anestésicos únicos. Atualmente, o emprego da dexmedetomidina vem se popularizando devido à sua maior seletividade aos receptores a2 e, também, ao seu perfil farmacocinético. O objetivo desta revisão foi fazer uma análise do emprego da dexmedetomidina em neurocirurgia.
CONTEÚDO: Além das considerações e revisão da literatura quanto ao emprego da dexmedetomidina especificamente em procedimentos neurocirúrgicos, foi realizada descrição dos efeitos do fármaco nos diversos sistemas do organismo.
CONCLUSÕES: A dexmedetomidina tem perfil farmacocinético e farmacodinâmico que favorece seu emprego em diversos procedimentos neurocirúrgicos. A utilização clínica em procedimentos cirúrgicos com craniotomia para pinçamento de aneurisma e remoção de tumores é crescente. Além disso, seu uso em intervenções cirúrgicas funcionais é promissor.

Unitermos: CIRURGIA, Neurocirurgia; DROGAS, Agonista adrenérgico: dexmedetomidina.


RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: Los fármacos a2-agonistas son cada día más utilizados en Anestesiología, sea como adyuvantes o como agentes anestésicos únicos. Actualmente, el empleo de la dexmedetomidina se ha venido popularizando debido a su mayor selectividad a los receptores a2 y, también, a su perfil farmacocinético. El objetivo de esta revisión fue hacer una análisis del empleo de la dexmedetomidina en Neurocirugía.
CONTENIDO: Además de las consideraciones y de la revisión de la literatura en cuanto al empleo de la dexmedetomidina específicamente en procedimientos neuro-quirúrgicos, fue realizada una descripción de los efectos del fármaco en los diversos sistemas del organismo.
CONCLUSIONES: La dexmedetomidina tiene un perfil farmacocinético y farmacodinámico que favorece su empleo en diversos procedimientos neuro-quirúrgicos. La utilización clínica en procedimientos quirúrgicos con craneotomia para el pinzamiento de aneurisma y la retirada de tumores va en aumento. Además, su uso en intervenciones quirúrgicas funcionales es promisorio.


 

 

 

INTRODUÇÃO

A dexmedetomidina é um fármaco a2-agonista seletivo, com relação de afinidade a2:a1 de 1.620:1, enquanto o outro a2-agonista normalmente utilizado, a clonidina, apresenta esta proporção de 220:1 1. A ação desse fármaco ocorre, sobretudo, nos receptores a2 pré-sinápticos, inibindo a liberação de noradrenalina por retroalimentação negativa 2, e na região pós-sináptica em diversos locais do organismo, levando a efeitos como contração da musculatura lisa dos vasos, hipertensão arterial, bradicardia, sedação e analgesia. Em decorrência da relação de especificidade, baixas doses apresentam potente ação sedativa, sem que se observem os efeitos indesejáveis cardiovasculares originados pela ativação dos receptores a1 3.

Inicialmente, a dexmedetomidina foi aprovada pelo Food and Drug Administration (FDA) para sedação em Unidades de Terapia Intensiva (UTI), porém seu perfil farmacológico e suas diversas áreas de ação fizeram dela um agente que vem sendo utilizado com crescente freqüência como fármaco adjuvante em Anestesiologia 4-6, proporcionando boa estabilidade hemodinâmica durante o ato anestésico-cirúrgico 4-7.

A preservação da homeostase intracraniana, a estabilidade hemodinâmica, a capacidade de rápida transição do sono para a vigília, permitindo avaliação neurológica mesmo na sala cirúrgica, a redução do fluxo sangüíneo encefálico, melhorando a relação entre a oferta e a demanda de oxigênio, e a capacidade de neuroproteção 1 são metas comuns em neuroanestesia, que podem ser atingidas com o emprego da dexmedetomidina. Esta revisão teve o objetivo de evidenciar as peculiaridades da dexmedetomidina que com freqüência a incluem no arsenal de fármacos para uso em anestesia e, mais especificamente, em Neurocirurgia.

 

FARMACOLOGIA

Assim como outros fármacos a2-agonistas, a dexmedetomidina é um composto de estrutura imidazolínica. Trata-se do enantiômero farmacologicamente ativo da medetomidina (agente comumente utilizado em Medicina Veterinária), separado da forma racêmica da L-medetomidina, isômero pouco ativo (relação de afinidade a2:a1 de 23:1). Tem meia-vida de distribuição rápida, cerca de seis minutos, e tempo de eliminação de duas horas 1, 8,9.

A distribuição dos receptores a2 é extensa no organismo. Os encefálicos estão concentrados na ponte e na medula espinhal e envolvidos na transmissão e ativação das vias do sistema nervoso central que comunicam os centros corticais superiores à periferia. A liberação de noradrenalina é reduzida pela estimulação dos receptores a2 pré-sinápticos, enquanto que a ativação dos receptores a2 pós-sinápticos eleva o fluxo sangüíneo regional encefálico 10,11. Na medula espinhal os receptores a2 pós-sinápticos estão localizados no corno dorsal e sua estimulação inibe a transmissão do sinal nociceptivo 12. Também são encontrados na musculatura lisa dos vasos periféricos, sendo responsáveis por vasoconstrição 11.

 

PRINCIPAIS EFEITOS SOBRE OS DIVERSOS SISTEMAS

Os variados efeitos da dexmedetomidina no organismo são explicados pelo conhecimento dos locais e das funções dos receptores a2 espalhados pelo corpo e, também, pela identificação de seus subtipos.

Os efeitos hemodinâmicos são obtidos tanto por mecanismo central, aumentando a atividade do nervo vago, por redução da atividade do sistema nervoso simpático (receptores a2A pré-sinápticos), quanto periférico, por meio do bloqueio de gânglios simpáticos 13 e ação vasoconstritora (receptores a2B pós-sinápticos) na musculatura lisa vascular. Sua rápida infusão pode levar a uma resposta inicial de hipertensão arterial temporária decorrente da vasoconstrição periférica 6,14. Porém, a hipotensão arterial, causada pela significativa redução dos níveis circulantes de catecolaminas, é seu principal efeito na pressão arterial (PA) 15. Esse efeito fisiológico diferenciado parece ter relação temporal com a dose utilizada (doses crescentes de dexmedetomidina levam ao aumento da resistência vascular sistêmica, além da diminuição do débito cardíaco 16), a velocidade de injeção, a presença de hipovolemia 17 ou as alterações prévias do tônus do sistema nervoso simpático 18. Seu efeito simpatolítico leva à diminuição da freqüência cardíaca 19. Em decorrência do risco de bradicardia, a dexmedetomidina não é recomendada para pacientes com bloqueios cardíacos, embora seu uso associado ao de b-bloqueadores pareça não aumentar o risco de bradicardia 20.

Essa classe de fármacos, devido ao seu potencial ansiolítico, de analgesia e de controle dos tremores, demonstra que pode ser útil na proteção miocárdica. Metanálises recentes, assim como experimentos em animais, sugerem que esse tipo de fármaco pode reduzir de forma significativa o risco de mortalidade cardíaca 21,22.

A dexmedetomidina tem efeito mínimo na ventilação e, mesmo em altas doses, não compromete a função ventilatória, podendo, inclusive, levar à broncodilatação 23. Venn e col., estudando pacientes em pós-operatório de procedimentos cirúrgicos geral ou cardíaco em unidade de terapia intensiva, não verificaram diferença significativa entre placebo e dexmedetomidina com relação à função respiratória, analisada por oximetria de pulso, PaCO2, relação PaO2:FiO2 e freqüência respiratória. Neste estudo encoberto, as doses médias de dexmedetomidina foram de 0,42 ± 0,18 e 0,17 ± 0,13 µg.kg-1.h-1 antes e depois da extubação traqueal, respectivamente. O grupo placebo recebeu solução de cloreto de sódio e, para ambos os grupos, quando necessário para que os pacientes permanecessem em escore igual ou superior a 2, segundo a escala de sedação de Ramsay, era administrada morfina 24.

A dexmedetomidina modula a resposta ao estresse por reduzir a resposta neuro-humoral, havendo diminuição dos níveis séricos de adrenalina e noradrenalina, bem como da atividade do sistema nervoso simpático. No entanto, seu uso por menos de 24 horas parece não reduzir muito a resposta inflamatória, quando avaliada pela atividade adrenocortical e produção de cortisol e pelos níveis séricos de interleucina 6 (IL-6) 25.

A dexmedetomidina aumenta a diurese. Em modelos experimentais, foi demonstrado ser possível que esse efeito seja decorrente da redução do estímulo eferente simpático, oriundo da inervação renal 26, aumentando a taxa de filtração glomerular, provavelmente pela supressão da vasopressina 27, assim como pelo aumento da secreção do peptídio natriurético atrial e diminuição da liberação de renina 28.

A ação analgésica deve-se, sobretudo, à interação com receptores a2-adrenérgicos na medula espinhal, especialmente os a2A e a2C 29,30. Os receptores a2A também são responsáveis por ação analgésica sinérgica com opióides quando vias noradrenérgicas descendentes estão ativadas 30. O uso de dexmedetomidina determina redução de 30% a 50% do uso de opióides, principalmente nos tipos de dor em que é necessário o tratamento com doses altas desses fármacos, como a dor pós-operatória 31. A dexmedetomidina parece exercer seu efeito sedativo-ansiolítico pela ativação dos receptores a2 no locus coeruleus, o mais importante local de inervação noradrenérgica do sistema nervoso central. Produz-se sedação incomum, com cooperação do paciente, com fácil transição do sono para o estado de vigília e volta a dormir quando não estimulado 32,33.

 

EFEITOS DA DEXMEDETOMIDINA NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

Verifica-se que os receptores a2-adrenérgicos são amplamente distribuídos nos vasos encefálicos e a administração sistêmica de a2-agonistas pode reduzir o fluxo sangüíneo encefálico (FSE) por ação direta nos receptores dos vasos, causando contração da musculatura lisa e, de forma indireta, pelo efeito nas vias neurológicas que modulam os efeitos vasculares. Karlsson e col. 34 e Zornow e col. 35 documentaram que a administração venosa de uma dose de 10 µg.kg-1 de dexmedetomidina provoca redução no FSE de cerca de 40% a 45% em anestesias com halotano e isoflurano em cães, não acompanhada de diminuição proporcional do metabolismo cerebral. Ressalta-se que a redução do FSE ocorreu a despeito da elevação significativa da pressão arterial média, em decorrência da ativação dos receptores a2B da musculatura lisa vascular.

McPherson e col. 36 evidenciaram que o transporte de oxigênio cerebral, calculado pelo FSE multiplicado pelo conteúdo arterial de oxigênio (CaO2), está reduzido em cerca de 30% pela dexmedetomidina, mas a diminuição do CaO2 por causa da hipóxia não acentua a redução do transporte de oxigênio cerebral, uma vez que a dexmedetomidina não impede a vasodilatação, compensatória à hipóxia, e o aumento do FSE. Além disso, os pesquisadores verificaram que a diminuição do FSE pela dexmedetomidina é independente da síntese de óxido nítrico. Lam e col. 37 mostraram que há redução na velocidade do fluxo na artéria encefálica média em voluntários saudáveis, durante a administração de dexmedetomidina, com preservação da reatividade ao CO2 e da auto-regulação do fluxo sangüíneo encefálico.

A dilatação vascular encefálica induzida pelo isoflurano ou sevoflurano é menor com a administração prévia de dexmedetomidina 38. Logo, o uso de a2-agonistas seria útil como adjuvante na anestesia inalatória para procedimentos neurocirúrgicos em situações nas quais o aumento do FSE pode ser prejudicial.

Em hemorragias subaracnóideas, o incremento de catecolaminas na circulação e a descarga simpática maciça têm sido fatores contribuintes para o fenômeno de vasoespasmo encefálico, e o bloqueio desse efeito adrenérgico pode ser protetor. Em espécies animais, verifica-se que os a2-agonistas são vasoconstritores venosos mais potentes que arteriais na vasculatura encefálica 39. Pelo fato de o compartimento venoso compreender a maior parte do volume sangüíneo encefálico, os a2-agonistas podem, presumivelmente, diminuir a pressão intracraniana (PIC) sem grandes aumentos na resistência arteriolar encefálica. Um efeito mínimo na PIC foi reportado com a clonidina em pacientes com tumores cerebrais. Em coelhos normocápnicos, sem alterações intracranianas, baixas doses de dexmedetomidina reduziram a PIC em cerca de 30% 40. Com altas doses de dexmedetomidina, a PIC permaneceu inalterada apesar de significativo aumento da pressão arterial. Talke e col. 41, em estudo clínico, mostraram que a dexmedetomidina administrada em regime alvo-controlado por período de 60 minutos, para manter a concentração plasmática em 0,6 ng.mL-1 em pacientes após hipofisectomia transesfenoidal, não determinou efeito na pressão liquórica lombar, mas reduziu os valores da pressão arterial média de 103 ± 10 mmHg para 86 ± 6 mmHg e da freqüência cardíaca de 77 ± 12 bpm para 64 ± 7 bpm.

No traçado do eletroencefalograma (EEG), os a2-agonistas atenuam as ondas a e b e aumentam a atividade das ondas lentas que são tipicamente vistas no plano anestésico profundo. A infusão de 0,6 µg.kg-1.h-1 de dexmedetomidina produz alterações no EEG que correspondem ao índice bispectral (BIS) de 60 (sedação moderada a profunda) 42, porém em geral os pacientes são acordados prontamente, apenas com estímulo verbal. Isso sugere que os parâmetros do EEG podem ser inadequados para a avaliação da profundidade da anestesia na presença de a2-agonistas.

A dexmedetomidina tem propriedades neuroprotetoras observadas em vários modelos experimentais de isquemia encefálica, atenuando a lesão hipóxico-isquêmica em encéfalos em desenvolvimento que são altamente susceptíveis às lesões neuronais 43-45. O mecanismo exato de neuroproteção ainda não está bem claro. A isquemia encefálica associa-se ao aumento da concentração de catecolaminas circulantes e no sistema nervoso central. Assim, o tratamento com agentes que reduzem a liberação de noradrenalina no encéfalo pode ser fator de proteção contra lesões provocadas pela isquemia. Engelhard e col. 46 sugerem que a neuroproteção oferecida pela dexmedetomidina é resultado da modulação do balanço entre proteínas pró-apoptóticas e anti-apoptóticas. Muitos estudos demonstraram que os a2-agonistas reduzem a liberação de neurotransmissores excitatórios, sobretudo o glutamato 47,48. Altos níveis de glutamato despolarizam a membrana neuronal e permitem que o cálcio entre na célula e desencadeie eventos que podem levar à lesão celular. Portanto, agentes que reduzem a liberação de glutamato são considerados neuroprotetores. Laudenbach e col. 49 mostraram que a clonidina e a dexmedetomidina protegem encéfalos em desenvolvimento contra a lesão exocitotóxica.

 

APLICAÇÃO CLÍNICA

Em procedimentos neurocirúrgicos que precisam de avaliação funcional no período intra-operatório, é necessária a realização de testes neurofisiológicos para verificar o local exato da intervenção cirúrgica, ou para avaliar o efeito produzido pela mudança funcional pretendida, sobretudo em situações em que a intervenção cirúrgica cortical é realizada em áreas eloqüentes do encéfalo 50. Por essa razão, esses procedimentos, freqüentemente, necessitam cooperação do paciente para avaliação funcional.

Os fármacos administrados para essas operações devem permitir rápida variação do nível de sedação e analgesia durante os períodos de estimulação cirúrgica, mas, também, permitir que o paciente fique acordado, calmo e cooperativo durante a realização dos testes funcionais. Além disso, os agentes anestésicos não devem alterar a auto-regulação do fluxo sangüíneo encefálico, a reatividade ao CO2 ou o metabolismo 51.

Além dessas características, o fármaco ideal para esse tipo de intervenção ainda deve proporcionar algum grau de analgesia residual e produzir mínima inibição da atividade epileptiforme espontânea 52.

Habitualmente, os anestésicos mais utilizados em procedimentos neurocirúrgicos funcionais são o propofol associado ao remifentanil, sendo a infusão dos agentes interrompida antes dos testes de estimulação cortical para permitir que o paciente desperte e colabore com a equipe cirúrgica. Mais recentemente, a dexmedetomidina também tem sido empregada para esse tipo de intervenção cirúrgica 50,52,53.

A dexmedetomidina pode ser uma alternativa atraente como agente único, ou adjuvante anestésico, para as técnicas anestésicas habituais. Suas propriedades incluem sedação, analgesia, redução da necessidade de outros anestésicos e, também, ausência de depressão da ventilação. Além disso, baixas doses em infusão contínua promovem sedação, facilmente revertida com estímulo verbal 54.

A dexmedetomidina tem sido utilizada com sucesso em pacientes submetidos a endarterectomia de carótida, permitindo exame neurológico no intra-operatório quando o paciente é solicitado. Pacientes sedados com dexmedetomidina ficaram mais confortáveis, mais cooperativos e tiveram menor incidência de hipertensão arterial pós-operatória que pacientes que foram sedados com midazolam, propofol ou fentanil 55.

O uso da dexmedetomidina teve ainda grande impacto na ressonância magnética, sobretudo nos pacientes portadores de doença de Parkinson, pois, para evitar artefatos e eliminar o tremor, era necessário anestesia geral ou altas doses de propofol, com risco de depressão respiratória. A dexmedetomidina mostrou-se alternativa segura, proporcionando sedação e reduzindo os movimentos sem comprometimento respiratório e sem efeitos residuais significativos 50.

Outra possível aplicação da dexmedetomidina é em procedimentos neurorradiológicos intervencionistas, pois ela permite a colaboração do paciente, quando solicitado, sem a depressão respiratória vista com outros fármacos sedativos. Contudo, a dose ideal de sedação desse fármaco, evitando efeitos adversos, como hipotensão arterial, ainda não foi totalmente elucidada. Além desse fato, há ainda dúvidas nos trabalhos publicados com relação à interferência da dexmedetomidina nos resultados dos testes cognitivos aplicados nesses procedimentos. A maioria dos estudos mostra que há alteração nos resultados dos testes apenas em pacientes que já apresentavam alguma dificuldade de comunicação no período pré-operatório, porém sugere-se que estudos complementares devam ser realizados 50,51,56,57.

Para procedimentos intracranianos, a intensa estimulação cirúrgica associada à craniotomia em muitos casos causa ativação simpática e alterações notáveis na PA, FSE e PIC. A resposta vascular pode resultar no aumento da PIC e na redução da pressão de perfusão encefálica, ou seja, a prevenção e o controle hemodinâmicos em resposta aos estímulos nociceptivos são de extrema importância para preservar a homeostase do encéfalo em pacientes neurocirúrgicos.

Os efeitos antinociceptivo e simpatolítico e a redução da dose dos anestésicos já estão bem documentados 9,14. Esse espectro de propriedades seria compatível com a meta de uma neuroanestesia com estabilidade hemodinâmica e modulação da resposta simpática intra-operatória, atenuando o risco vascular encefálico e do miocárdio, evitando a hemorragia intracraniana e permitindo a avaliação neurológica imediata em situação de emergência.

Estudos sobre o uso de dexmedetomidina em pacientes submetidos à craniotomia para remoção de tumores encefálicos sob anestesia geral mostraram que sua administração no intra-operatório reduz a necessidade de opióides e de agentes anti-hipertensivos e pode oferecer ótima estabilidade hemodinâmica durante a incisão e a craniotomia e no período de recuperação da consciência 58.

A dexmedetomidina é muito utilizada em UTI por causa da sua ação sedativo-analgésica. Vários estudos têm demonstrado a redução significativa da necessidade de outros agentes sedativos e analgésicos, além da vantagem da manutenção da estabilidade hemodinâmica sem depressão respiratória. O fármaco oferece ainda a qualidade ímpar de sedação descrita como semelhante ao sono normal, proporcionando um estado de tranqüilidade e deixando o paciente hábil a compreender e comunicar-se quando necessário, bastando apenas um simples estímulo verbal pela equipe médica. Essa característica particular permite melhor avaliação do estado neurológico dos pacientes em ventilação mecânica, principalmente quando comparada com a de outros sedativos utilizados em UTI. Assim, a dexmedetomidina deve ser considerada como opção de sedativo em pacientes neurocirúrgicos que necessitam de avaliação contínua de seu estado neurológico.

 

CONCLUSÃO

Este artigo teve como intuito a revisão de algumas características farmacocinéticas e farmacodinâmicas da dexmedetomidina que têm importância direta na sua aplicabilidade em determinadas situações e tipos de procedimentos cirúrgicos, sobretudo neurocirurgias. A dexmedetomidina não aumenta a PIC, reduz o FSE secundariamente à vasoconstrição encefálica, proporciona estabilidade hemodinâmica e diminui a necessidade do uso de outros agentes anestésicos, principalmente opióides. Além disso, esse fármaco pode proporcionar sedação sem causar depressão respiratória e permitir o despertar e a avaliação neurológica do paciente sem dificuldade. Por todas estas razões, a dexmedetomidina se apresenta como fármaco interessante e promissor para utilização em Anestesiologia, sobretudo nos procedimentos neurocirúrgicos.

 

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Endereço para correspondência:
Dr. Paulo do Nascimento Jr
Departamento de Anestesiologia da FMB UNESP
Distrito de Rubião Junior
18618-970 Botucatu, SP
E-mail: pnasc@fmb.unesp.br

Apresentado em 26 de abril de 2006
Aceito para publicação em 14 de novembro de 2006

 

 

* Recebido do Departamento de Anestesiologia da Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista (FMB UNESP), Botucatu, SP