Influência do lítio no bloqueio neuromuscular produzido pelo atracúrio e pelo cisatracúrio: estudo em preparações nervo frênico-diafragma de rato

Influencia del litio en el bloqueo neuromuscular producido por el atracurio y por el cisatracurio: estudio en preparo nervio frénico-diafragma del ratón

Resumos

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Lithium is widely used for the treatment of bipolar disorders and can interact with neuromuscular blockers. There is a controversy about the mechanisms by which it affects neuromuscular transmission and its interaction with neuromuscular blockers. The objective of this study was to evaluate, on the rat diaphragm, the effects of lithium on the muscular response and indirect stimulation, and the possible interaction with neuromuscular blockers. METHODS: Rats weighing between 250 and 300 g were sacrificed under urethane anesthesia. The phrenic nerve-diaphragm preparation was assembled according to the Bulbring technique. The diaphragm was kept under tension, connected to an isometric transducer, and submitted to indirect stimulation with a frequency of 0.1 Hz. The contractions of the diaphragm were registered on a physiograph. The analysis of the amplitude of the muscular responses evaluated: the effects of the isolated drugs: lithium (1.5 mg.mL-1); atracurium (20 µg.mL-1), and cisatracurium (3 µg.mL-1); the lithium-neuromuscular blockers association; and the effects of lithium on the neuromuscular blockade produced by atracurium (35 µg.mL-1) and cisatracurium (5 µg.mL-1). The effects were evaluated before and 45 minutes after the addition of the drugs. The effects of lithium on membrane potentials (MP) and miniature end-plate potentials (MEPP) were also evaluated. RESULTS: Lithium by itself did not change the amplitude of the muscular responses, but it decreased significantly the neuromuscular blockade produced by atracurium and cisatracurium. It did not change MP and caused an initial increase in MEPP. CONCLUSIONS: Lithium by itself did not compromise neuromuscular transmission and increased the resistance to the effects of atracurium and cisatracurium. It did not show any action on the muscle fiber, and the changes in miniature end-plate potentials indicated pre-synaptic action.

ANIMALS; MOOD STABILIZERS; NEUROMUSCULAR BLOCKERS, Nondepolarizing

ARTIGO CIENTÍFICO

Influência do lítio no bloqueio neuromuscular produzido pelo atracúrio e pelo cisatracúrio. Estudo em preparações nervo frênico-diafragma de rato^*

Influencia del litio en el bloqueo neuromuscular producido por el atracurio y por el cisatracurio. Estudio en preparo nervio frénico-diafragma del ratón

Samanta Cristina Antoniassi Fernandes^I; Angélica de Fátima de Assunção Braga, TSA^II; Franklin Sarmento da Silva Braga^III; Yolanda Christina S. Loyola^IV; Silmara Rodrigues de Souza^V; Caroline Coutinho de Barcelos^I

^IAluna do Curso de Pós-Graduação do Departamento de Farmacologia da FCM-UNICAMP

^IIProfessora Associada do Departamento de Anestesiologia da FCM-UNICAMP

^IIIProfessor Doutor do Departamento de Anestesiologia da FCM-UNICAMP

^IVDoutora em Farmacologia pelo Departamento de Farmacologia da FCM-UNICAMP

^VMestra em Farmacologia pelo Departamento de Farmacologia da FCM-UNICAMP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: O lítio, fármaco amplamente utilizado nos distúrbios bipolares, pode interagir com os bloqueadores neuromusculares. Os mecanismos para explicar os seus efeitos na transmissão neuromuscular e a interação com bloqueadores neuromusculares são controversos. O objetivo deste trabalho foi avaliar, em diafragma de rato, os efeitos do lítio sobre a resposta muscular à estimulação indireta e a possível interação com os bloqueadores neuromusculares.

MÉTODO: Utilizaram-se ratos com peso entre 250g e 300g, sacrificados sob anestesia com uretana. A preparação nervo frênico-diafragma foi montada de acordo com a técnica descrita por Bulbring. O diafragma foi mantido sob tensão, ligado a um transdutor isométrico e submetido à estimulação indireta de 0,1 Hz de freqüência. As contrações do diafragma foram registradas em fisiógrafo. Da análise da amplitude das respostas musculares avaliaram-se: os efeitos dos fármacos: lítio (1,5 mg.mL^-1); atracúrio (20 µg.mL^-1) e cisatracúrio (3 µg.mL^-1) empregados isoladamente; da associação lítio-bloqueadores neuromusculares; e do lítio no bloqueio neuromuscular produzido pelo atracúrio (35 µg.mL^-1) e cisatracúrio (5 µg.mL^-1). Os efeitos foram avaliados antes e 45 minutos após a adição dos fármacos. Também foram estudados os efeitos do lítio nos potenciais de membrana (PM) e potenciais de placa terminal em miniatura (PPTM).

RESULTADOS: O lítio isoladamente não alterou a amplitude das respostas musculares, mas diminuiu significativamente o bloqueio neuromuscular produzido pelo atracúrio e cisatracúrio. Não alterou o PM e ocasionou aumento inicial da freqüência dos PPTM.

CONCLUSÕES: O lítio empregado isoladamente não comprometeu a transmissão neuromuscular e aumentou a resistência ao efeito do atracúrio e cisatracúrio. Não mostrou ação sobre a fibra muscular, sendo que as alterações nos potenciais de placa terminal em miniatura evidenciaram ação pré-sináptica.

Unitermos: ANIMAIS: ratos; Estabilizadores do humor: Lítio; Bloqueadores neuromusculares, não despolarizantes: atracúrio, cisatracúrio.

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: El litio, fármaco ampliamente utilizado en los disturbios bipolares, puede interactuar con los bloqueadores neuromusculares. Los mecanismos para explicar sus efectos en la transmisión neuromuscular y en la interacción con bloqueadores neuromusculares son controvertidos. El objetivo de este trabajo fue evaluar, en diafragma de ratón, los efectos del litio sobre la respuesta muscular al estímulo indirecto y la posible interacción con los bloqueadores neuromusculares.

MÉTODO: Se utilizaron ratones con peso entre 250 y 300 g, sacrificados bajo anestesia con uretana. La preparación nervio frénico-diafragma se montó de acuerdo con la técnica de Bulbring. El diafragma se mantuvo bajo tensión, ligado a un transductor isométrico y sometido a la estimulación indirecta de 0,1 Hz de frecuencia. Las contracciones del diafragma fueron registradas en un fisiógrafo. Del análisis de la amplitud de las respuestas musculares se evaluaron los efectos de los fármacos: litio (1,5 mg.mL^-1); atracurio (20 µg.mL^-1) y cisatracurio (3 µg.mL^-1) empleados aisladamente; de la asociación litio-bloqueadores neuromusculares; y del litio en el bloqueo neuromuscular producido por el atracurio (35 µg.mL^-1) y cisatracurio (5 µg.mL^-1). Los efectos se evaluaron antes y 45 minutos después de la adición de los fármacos. También se estudiaron los efectos del litio en los potenciales de membrana (PM) y potenciales de placa terminal en miniatura (PPTM).

RESULTADOS: El litio aisladamente no alteró la amplitud de las respuestas musculares, pero sí que redujo significativamente el bloqueo neuromuscular producido por el atracurio y el cisatracurio. No alteró el PM y ocasionó un aumento inicial de la frecuencia de los PPTM.

CONCLUSIONES: El litio empleado aisladamente no comprometió la transmisión neuromuscular y aumentó la resistencia al efecto del atracurio y del cisatracurio. No mostró acción sobre la fibra muscular, siendo que las alteraciones en los potenciales de placa terminal en miniatura mostraron una acción presináptica.

INTRODUÇÃO

O carbonato de lítio, amplamente utilizado em pacientes com diagnóstico de transtorno bipolar, é o principal medicamento para prevenir as mudanças de humor ¹. Embora muitos estudos tenham sido realizados para investigar os efeitos do lítio nas respostas musculares e sua interação com os bloqueadores neuromusculares (BNM), os resultados permanecem conflitantes ^2,3. Estudos apontam para a interação entre o lítio e os bloqueadores neuromusculares, sendo observada potencialização ou mesmo nenhuma influência significativa nos efeitos desses agentes ^4-7. A influência do lítio na síntese e/ou liberação de acetilcolina (Ach), com comprometimento da transmissão neuromuscular e conseqüente potencialização na ação dos bloqueadores neuromusculares despolarizantes e não despolarizantes, pode ser esperada ⁵. O objetivo deste estudo experimental foi avaliar o efeito do lítio na transmissão neuromuscular e a sua influência no bloqueio neuromuscular produzido pelo atracúrio e pelo cisatracúrio.

MÉTODO

Trata-se de um estudo experimental e os procedimentos usados estão de acordo com os princípios éticos na experimentação animal adotado pelo Colégio Brasileiro de Experimentação Animal (COBEA) e foram aprovados pela Comissão de Ética em Experimentação Animal do Instituto de Biologia da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP).

Foram utilizados ratos com peso entre 250g e 300g sacrificados sob anestesia com uretana. Após sangria por secção dos vasos do pescoço, a preparação foi montada de acordo com a técnica de Bulbring ⁸. Os hemidiafragmas com os nervos frênicos correspondentes foram retirados e fixados em cuba contendo 40 mL de solução nutritiva de Tyrode com a seguinte composição em mM: NaCl 137; NaH₂PO₄ 0,3; CaCl₂ 1,8; KCl 2,7; glicose 11; MgCl₂ 0,25; e NaHCO₃ 11,9. A solução foi aerada constantemente com carbogênio (95% O₂ + 5% CO₂) e mantida a 37°C. O nervo foi colocado sobre eletrodos de platina ligados a um estimulador Grass S48.

O diafragma foi mantido por sua porção tendinosa sob tensão constante (5 g) através de um fio ligado a um transdutor isométrico Load Cell BG50 GMS, sendo submetido à estimulação indireta de 0,1 Hz de freqüência e duração de 0,2 mseg. As variações de tensão produzidas pelas contrações do diafragma foram registradas em fisiógrafo Gould RS 3400.

Para a avaliação dos efeitos do lítio na transmissão neuromuscular e sua influência no bloqueio neuromuscular produzido pelo atracúrio e pelo cisatracúrio, formaram-se grupos com 5 ratos cada e os experimentos foram realizados em 3 etapas distintas: 1) efeito do lítio (1,5 mg.mL^-1) e dos BNM — atracúrio (20 µg.mL^-1) e cisatracúrio (3 µg.mL^-1), administrados isoladamente; 2) lítio e BNM administrados simultaneamente; 3) administração do lítio após obtenção de bloqueio neuromuscular (> a 80%) com atracúrio (35 µg.mL^-1) e cisatracúrio (5 µg.mL^-1). A amplitude das respostas do músculo diafragma à estimulação indireta foi avaliada antes e 45 minutos após a adição dos fármacos isoladamente ou associados. Utilizou-se também a preparação nervo frênico-diafragma de rato (NFD) para o estudo dos potenciais de placa terminal em miniatura e dos potenciais de membrana, antes e após adição do lítio à preparação.

Os resultados foram expressos em médias e desvios padrão. Para análise estatística foram utilizados os testes t de Student, t de Student pareado e o teste do Sinal. Assumiu-se um nível de significância de 5% (a = 5%). O poder do teste foi calculado e obteve-se b > 20% (poder > 80%).

RESULTADOS

O lítio, na concentração estudada (1,5 mg.mL^-1) e empregado isoladamente, não causou alteração na amplitude das respostas musculares (Figura 1). O bloqueio neuromuscular produzido pelo atracúrio (20 µg.mL^-1) e pelo cisatracúrio (3 µg.mL^-1), empregados isoladamente, foram respectivamente 41,28% ± 7,29% e 55,56% ± 9,10% (Figuras 2 e 3). Nas preparações expostas à associação lítio-atracúrio e lítio-cisatracúrio, obteve-se bloqueio neuromuscular de 17,74% ± 7,17% e de 12,58% ± 3,42%, respectivamente, que foram significativamente menores (p < 0,05) em relação aos observados nos experimentos nos quais os bloqueadores neuromusculares foram empregados isoladamente.

Nas preparações expostas às doses maiores de bloqueadores neuromusculares (atracúrio 35 µg.mL^-1 e cisatracúrio 5 µg.mL^-1), os bloqueios foram de 86,44% ± 4,92% e 86,43% ± 3,65%, respectivamente. A adição de lítio (1,5 mg.mL^-1) à preparação promoveu recuperação significativa (p < 0,05) na amplitude das respostas musculares (Figura 4). O lítio não causou alteração nos potenciais de membrana. Os efeitos sobre os potenciais de placa terminal em miniatura caracterizaram-se inicialmente por um aumento na freqüência, observado 10 minutos após a adição do lítio, seguido de bloqueio aos 90 minutos (Figura 5).

DISCUSSÃO

Alguns fármacos podem, em concentrações elevadas, comprometer a transmissão neuromuscular ou, em baixas concentrações, por ocasionarem diminuição da margem de segurança da transmissão neuromuscular, potencializar os efeitos dos bloqueadores neuromusculares ^1,2,4-7,9-12. São várias as hipóteses para esclarecer o mecanismo de ação do lítio e a possibilidade de comprometer a transmissão neuromuscular, assim como sua interação com os bloqueadores neuromusculares. Os dados encontrados da literatura são conflitantes, tendo sido observado em alguns estudos inibição da contração muscular, potencialização ou interação insignificante com os bloqueadores neuromusculares ou mesmo nenhum efeito na transmissão neuromuscular ^{1,2,4,6,7,9-15}.

Diante de resultados controversos, a finalidade do presente trabalho foi avaliar os efeitos do lítio na junção neuromuscular do rato; a interação com os bloqueadores neuromusculares; e os prováveis mecanismos que possam elucidar esta interação. Foram realizados experimentos que avaliaram as respostas musculares e experimentos eletrofisiológicos. Na preparação neuromuscular isolada nervo frênico-diafragma de rato com estimulação indireta, após adição de lítio (1,5 mg.mL^-1), observou-se inicialmente um discreto aumento das contrações musculares, correspondendo à facilitação da transmissão neuromuscular, seguido de retorno para valores próximos do basal. Essa ação facilitadora da transmissão neuromuscular pode dever-se ao aumento na liberação de acetilcolina e refletir a ação pré-juncional do lítio. Este efeito, à semelhança do relatado por outros autores, pôde ser comprovado nos estudos eletrofisiológicos nos quais se observou que o lítio, na concentração empregada, causou inicialmente aumento na freqüência dos potenciais de placa terminal em miniatura (Figura 5), demonstrando aumento na liberação do neurotransmissor. Esses resultados indicaram que a liberação do neurotransmissor pode ser atribuída ao acúmulo do lítio nas terminações nervosas, resultando em aumento no nível do cálcio intracelular ¹⁰.

Por outro lado, outros estudos descreveram redução na síntese e liberação de acetilcolina como justificativa para o efeito potencializador do lítio sobre o grau e dificuldade de reversão do bloqueio produzido por diferentes bloqueadores neuromusculares ^{1-3,7,11,13,14,16}. Os resultados controversos podem ser devidos às diferenças de método e modelos experimentais empregados e, até mesmo, estar relacionados às concentrações utilizadas e à forma de administração do lítio ^2,3,6.

A similaridade existente entre os pesos atômicos do lítio e do sódio pode ser a explicação para o transporte do lítio, juntamente com o sódio, para o interior da célula durante a despolarização celular. Na seqüência desse processo, ocorre uma saída mais lenta do lítio em relação à observada para o sódio; o lítio se acumula então no intracelular, causando redução mais positiva do potencial de membrana, com redução na altura do potencial de ação e na eficácia da bomba sódio-potássio ^13,14,16,17.

Experimentos realizados in vitro e in vivo mostraram efeitos inibitórios do lítio sobre as contrações musculares por estimulação direta e indireta, com redução concentração-dependente das respostas musculares e potencialização dos efeitos de bloqueadores despolarizantes e não despolarizantes ². O autor sugere que o efeito inibitório do lítio na transmissão neuromuscular e na contração muscular é mediado pela ativação dos canais de potássio sensíveis a adenosina trifosfato (K_ATP) nas membranas das terminações nervosas e musculares, efeito este já descrito anteriormente ^9,18. A ativação de K_ATP nas membranas dos terminais nervosos encurta a duração do potencial de ação e inibe o influxo de cálcio através dos canais de cálcio voltagem-dependentes, essencial para a liberação de acetilcolina. Na membrana muscular, inibe a liberação do cálcio do retículo sarcoplasmático durante o potencial de ação, prejudicando o processo de excitação-contração ^2,19-21.

Neste estudo, o lítio administrado isoladamente na concentração indicada não causou alteração significativa da transmissão neuromuscular, mas influenciou no efeito dos bloqueadores neuromusculares. A redução na amplitude das respostas musculares nas preparações expostas à associação de lítio com atracúrio ou com o cisatracúrio foi significativamente menor em relação à observada nas preparações submetidas somente aos bloqueadores neuromusculares. Estes resultados podem sugerir que o lítio dificulte a ação de alguns bloqueadores neuromusculares e, como relatado por alguns autores, pode ser atribuído ao efeito deste íon o aumento da liberação de acetilcolina ^10,22,23. A provável resistência à ação dos bloqueadores neuromusculares nas preparações expostas ao lítio foi também confirmada em outros experimentos, nos quais o lítio foi adicionado à preparação após a obtenção de aproximadamente 80% de bloqueio com os diferentes bloqueadores neuromusculares. Nesses experimentos, o lítio causou reversão do bloqueio neuromuscular com significativa recuperação na amplitude das respostas musculares, efeito similar ao observado quando do emprego de anticolinesterásicos para reversão de bloqueio produzido por fármacos não despolarizantes.

Os resultados desse experimento diferiram dos descritos por outros autores. Eles demonstraram em preparação exposta ao lítio, potencialização e aumento na duração do bloqueio, ou mesmo nenhuma alteração nos efeitos dos bloqueadores neuromusculares despolarizantes ou não despolarizantes ^2,5,6,24. Em outros estudos o lítio isoladamente também não alterou a transmissão neuromuscular, mas foi capaz de potencializar o bloqueio produzido pelo pancurônio, galamina e vecurônio, sem no entanto alterar os efeitos da d-tubocurarina, succinilcolina e decametônio ^5,6.

A interação lítio-bloqueadores neuromusculares também foi descrita em pacientes psiquiátricos, tendo sido observado aumento na duração do bloqueio neuromuscular produzido pela succinilcolina e pelo pancurônio ^4,24. Adicionalmente, também foi observado em músculo esquelético de humanos, efeito negativo do lítio sobre o processo excitação-contração ¹⁵.

As diferentes respostas em relação à influência do lítio nos efeitos dos diferentes bloqueadores neuromusculares sugerem que o mecanismo de ação dos bloqueadores pode não ser idêntico. Esses resultados também podem refletir distintos locais de ação do lítio, pré- ou pós-sináptico, além de efeitos na síntese e liberação de acetilcolina e na redução no número de receptores para acetilcolina ^5,14,25.

Nos estudos eletrofisiológicos, observou-se que o lítio, na concentração empregada, não produziu alterações nos potenciais de membrana das fibras musculares, mantendo-se entre 82 a 88 milivolts, ou seja, dentro dos limites da normalidade. É, portanto, difícil explicar por que o lítio potencializa, dificulta ou não influencia no efeito de alguns bloqueadores neuromusculares. Discute-se a possibilidade de que alguns desses agentes, dependendo de sua estrutura química, apresentem maior efeito na distribuição celular do sódio e do potássio. O pancurônio, devido à sua estrutura esteroidal, exibe como muitos esteróides atividade mineralocorticóide, ocasionando na célula acúmulo de sódio e depleção de potássio, um efeito eletrofisiológico similar ao do lítio ^5,16,17,26.

A probabilidade de interação clinicamente significante com bloqueadores neuromusculares é aumentada em pacientes que estejam fazendo uso de diversos fármacos no período pré-operatório, com efeitos na transmissão neuromuscular e contração muscular. Com base nos resultados conflitantes da literatura, a importância da interação do lítio com os bloqueadores neuromusculares é pouco considerada na prática clínica. No entanto, devido à possibilidade real de interação, parece ser prudente cuidados no pré-operatório, como monitoração dos níveis séricos de lítio, ou até mesmo sua interrupção temporária. No intra-operatório, o uso cauteloso dos bloqueadores neuromusculares e a monitoração contínua do bloqueio neuromuscular e da recuperação da transmissão neuromuscular nos pacientes em terapia com lítio ou outros metais alcalinos também são recomendados.

Apresentado em 19 de junho de 2006

Aceito para publicação em 23 de fevereiro de 2007

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Recebido do Departamento de Farmacologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (FCM-UNICAMP), Campinas, São Paulo

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  10 Maio 2007
• Data do Fascículo
  Jun 2007

Histórico

• Recebido
  19 Jun 2006
• Aceito
  23 Fev 2007