Anestesia venosa total em regime de infusão alvo-controlada: uma análise evolutiva

Anestesia venosa total en régimen de infusión objeto controlada: un análisis evolutivo

Resumos

BACKGROUND AND DOBJECTIVES: Total intravenous anesthesia (TIVA) has seen several developments since it was first used. Since the synthesis of the first intravenous anesthetics, with the introduction of barbiturates (1921) and thiopental (1934), TIVA has evolved until the development of TIVA with target-controlled infusion pumps (TCI). The first pharmacokinetic model for the use of TCI was described by Schwilden in 1981. From that moment on, it was demonstrated that it is possible to maintain the desired plasma concentration of a drug using an infusion pump managed by a computer. CONTENTS: The objective of this report was to describe the theoretical bases of TCI, propose the development of a common TCI vocabulary, which has not been done in Brazil and make a critical analysis of the current aspects of TCI in the world and in Brazil. CONCLUSIONS: The advent of new infusion pumps with pharmacokinetic models of remifentanil, sufentanil and propofol opens a new chapter in TIVA and aligns Brazil with the world tendency in TCI. Those systems will allow TCI of hypnotics and opioids concomitantly. However, the most important conclusion refers to the economy, since drugs used in those pumps will not be restricted to only one drug company, similar to what happened with propofol. Nowadays, TCI devices for the use of propofol and opioids, which accept any pharmaceutical presentation, with the advantage of changing the concentration of the drug in the syringe according to the dilution desired are available.

ANESTHESIA, General

ARTIGO DIVERSO

Anestesia venosa total em regime de infusão alvo-controlada. Uma análise evolutiva

Anestesia venosa total en régimen de infusión objeto controlada. Un análisis evolutivo

Fernando Squeff Nora, TSA

Presidente da CE/TSA da SBA/2007

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A anestesia venosa total (AVT) sofreu diversos avanços desde o início da utilização da técnica. Desde a síntese dos primeiros anestésicos venosos, com a introdução dos barbitúricos (1921) e do tiopental (1934), a AVT evoluiu até o desenvolvimento da AVT com auxílio de bombas com infusão alvo-controlada (IAC). O primeiro modelo farmacocinético para uso em IAC foi descrito por Schwilden em 1981. Foi demonstrado, a partir daí, que era possível manter a concentração plasmática desejada de um fármaco utilizando-se bomba de infusão gerenciada por computador.

CONTEÚDO: Este artigo visou a descrever as bases teóricas da IAC, a apresentar uma proposta de desenvolvimento de um vocabulário comum em IAC ainda não publicado no Brasil e a fazer uma análise crítica dos aspectos atuais da IAC no mundo e no Brasil.

CONCLUSÕES: A chegada de novas bombas de infusão dotadas dos modelos farmacocinéticos do remifentanil, sufentanil e propofol inaugura outro capítulo da AVT e alinha o Brasil com a tendência mundial em IAC. Esses sistemas possibilitarão a IAC de hipnóticos e opióides concomitantemente. A conclusão mais importante, no entanto, refere-se à economia à medida que os fármacos utilizados nessas bombas não ficarão restritos apenas a uma empresa farmacêutica, a exemplo do que ocorreu com o propofol. Hoje já se dispõe de equipamentos para utilização de propofol e opióides, em IAC, que aceitam qualquer apresentação farmacêutica com a vantagem da possibilidade de alteração da concentração do fármaco na seringa, de acordo com a diluição desejada.

Unitermos: ANESTESIA, Geral: venosa.

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La anestesia venosa total (AVT) tuvo diversos avances desde el inicio de la utilización de la técnica. Desde la síntesis de los primeros anestésicos venosos, con la introducción de los barbitúricos (1921) y del tiopental (1934), la AVT evolucionó hasta el desarrollo de la AVT con el auxilio de bombas con infusión objeto controlada (IOC). El primer modelo farmacocinético descrito para uso en IOC, fue descrito por Schwilden en 1981. Quedó demostrado a partir de entonces, que era posible mantener la concentración plasmática deseada de un fármaco utilizando bomba de infusión por computador.

CONTENIDO: Este artigo quiso dejar sentadas las bases teóricas de la IOC, presentar una propuesta de desarrollo de un vocabulario común en IOC todavía no publicado en Brasil y hacer un análisis crítico de los aspectos actuales de la IOC en el mundo y en Brasil.

CONCLUSIONES: La llegada de nuevas bombas de infusión dotadas de los modelos farmacocinéticos del remifentanil, sufentanil y propofol inaugura otro capítulo de la AVT y coloca a Brasil a tono con la tendencia mundial en IOC. Esos sistemas facilitarán la IOC de hipnóticos y opioides concomitantemente. La conclusión más importante, sin embargo, se refiere a la economía en la medida en que los fármacos utilizados en esas bombas no quedarán restrictos a solamente una empresa farmacéutica, como por ejemplo lo que ocurrió con el propofol. Hoy ya disponemos de equipos para la utilización de propofol y opioides en IOC, que aceptan cualquier presentación farmacéutica con la ventaja de poder alterar la concentración del fármaco en la jeringuilla de acuerdo con la dilución que se desee.

INTRODUÇÃO

A concepção de injetar medicamentos na corrente sangüínea iniciou-se em meados do século XVII com Christopher Wren e Daniel Johann Major ¹. Wren dissolveu ópio em água e injetou a solução em um cão. Há relatos adicionais de experiências semelhantes, em que os cães corriam e urinavam horas a fio e por vezes faleciam. Em 1845 e 1853 foram inventadas, respectivamente, a agulha por Francis Rynd e a seringa por Charles Gabriel Pravz ². Essas ferramentas essenciais abriram caminho para Pierre-Cyprien Oré que, em 1875, descreveu 36 casos envolvendo o uso de hidrato de cloral por via venosa ³. Estava descrito o primeiro relato de anestesia venosa.

Desde a síntese dos primeiros anestésicos venosos, com a introdução dos barbitúricos em 1921 e do tiopental em 1934, a anestesia venosa passou por diversas etapas. Nessa época, as opções farmacológicas e os conhecimentos a respeito das vias e dos sistemas de administração, a biodisponibilidade, o início e o término de ação, metabolismo e excreção dos fármacos venosos eram escassos. Vários medicamentos para uso por via venosa foram sintetizados desde então, entre eles podemos citar os bloqueadores neuromusculares e os opióides (a morfina foi sintetizada em 1803 por Serturner) ⁴, além de agentes hipnóticos, como o propofol (1970 – Glen), o etomidato (1974 – Doenicke) e o midazolam (1976 – Fryer e Walser) ⁴. O propofol foi utilizado clinicamente na Europa, pela primeira vez, em 1983 por Nigel Kay em Oxford ^5-7.

As descrições do perfil farmacocinético dos fármacos venosos, cujos estudos já tinham se iniciado desde 1950 com Brodie e col., em Nova York e por Kety na Filadélfia, traçaram as bases para a utilização de cada um desses medicamentos ⁸.

Em 1960, Price e col. descreveram o modelo fisiológico de distribuição do tiopental ⁹. Isso fez surgir as primeiras publicações ressaltando as vantagens da administração contínua dos fármacos venosos quando comparadas com o uso em bolus ou em bolus intermitente. Entre algumas dessas vantagens está a possibilidade de se evitar flutuações nas concentrações plasmáticas dos fármacos administrados ⁹.

Em 1968, Bischoff e Dedrick elaboraram um modelo farmacocinético com a inclusão do conceito de que a influência do metabolismo hepático, do fluxo entre os tecidos e da ligação protéica poderia ocasionar alterações importantes no resultado clínico ¹⁰. Surgiram, então, os conceitos de modelo não-compartimental de Yamaoka e col., em 1978 ¹¹. Paralelamente ao surgimento desses novos conceitos, mas sobretudo após 1980 com a síntese do propofol, iniciaram-se as pesquisas visando à utilização contínua de fármacos venosos em anestesia.

O conceito de "efeito compartimento", que descrevia que um fármaco atuava na sua biofase ou em um local específico de ação e não no plasma, onde era depositado, é de 1978 e foi descrito por Hull e col. ¹². Por meio dessas descobertas é que foram desenvolvidos os primeiros manuais de infusão contínua. Um problema ainda precisava ser resolvido, pois o delineamento de um regime de infusão apropriado dependia do conhecimento da concentração plasmática resultante após o fármaco ser administrado. A observação de que o fármaco administrado em uma veia periférica tinha um retardo até o início de ação gerou o primeiro impasse na administração contínua de fármacos venosos e determinou a descrição de dois conceitos: volume de distribuição e ponto de equilíbrio ou Steady State ¹². A solução proposta por Boyes e col., em 1970, foi administrar uma dose de "ataque" ¹³. Quase sempre essa dose inicial resultava em concentrações plasmáticas demasiadamente elevadas. Então, em 1974, Wagner sugeriu um regime de infusão duplo ^14,15. Postulava-se a utilização de uma dose inicial e, após algum tempo, diminuía-se a dose de manutenção. Já em 1969, havia sido proposta por Kruger-Thiemer uma técnica de infusão que utilizava dose em bolus, seguida de regime de infusão que variava gradativamente de acordo com a passagem do tempo ¹⁶. Esse modelo foi modificado por diversos outros autores até ser denominado "BET" ^17-19, onde o "B" representava a dose em bolus, "E" a quantidade de fármaco eliminado e "T" a quantidade de fármaco transferido para outros tecidos. Esse esquema chegou até a equipar algumas bombas de infusão assistidas por computador, mas necessitava, na maioria das vezes, do auxílio de cálculos manuais que eram realizados pelo anestesiologista.

Ausems e col., em um ensaio clínico de 1980, demonstraram pela primeira vez que a necessidade de alfentanil poderia variar na dependência direta de cada paciente de acordo com a intensidade e tipo de estímulo nociceptivo ^20,21. Esses autores basearam os estudos na anestesia inalatória cuja potência era determinada por múltiplos da CAM, de acordo com a intensidade do estímulo a ser bloqueado. Esse foi o marco para a realização de diversos outros estudos que tentavam mostrar que a necessidade de fármacos durante o ato cirúrgico poderia ser variável e de acordo com a intensidade do estímulo. White, Doze, Sear e col., entre outros, publicaram diversos trabalhos demonstrando que a administração de anestésicos – venosos ou inalatórios – em velocidades variáveis seria mais vantajosa do que fixar uma única velocidade de administração durante todo o tempo ^22-26.

As primeiras AVT com propofol, no Brasil, foram feitas a partir de 1989, por meio do auxílio de dispositivos de infusão que necessitavam de diversos cálculos. Os primeiros resultados foram conflitantes e pouco confiáveis.

Medir ou inferir a concentração final de um fármaco venoso no plasma ou em seu local de ação era um sonho no Brasil e no mundo, embora a partir de 1981 já se soubesse que a ação do medicamento ocorria no local efetor e não no plasma, onde o fármaco é efetivamente depositado.

O primeiro modelo farmacocinético descrito para infusão em regime alvo-controlado foi descrito por Schwilden em 1981. Demonstrou-se, assim, que era possível manter a concentração plasmática desejada de um fármaco utilizando-se uma bomba de infusão gerenciada por um computador ²⁷. Para isso, foi utilizado um modelo farmacocinético de um fármaco que já havia sido descrito e publicado anteriormente. Surgia, dessa forma, o conceito que gerou a definição do termo Infusão Alvo-Controlada (IAC) como é conhecida atualmente. A partir da utilização da AVT, com auxílio de equipamentos que permitiam a IAC foi que, em 1991, Shafer e Varvel ²⁸ explicaram pela primeira vez que a velocidade de declínio de alfentanil, sufentanil e fentanil, no local efetor, dependia do tempo de infusão. Por meio da análise das curvas de recuperação desses fármacos, eles determinaram que havia uma dependência no declínio das concentrações e que essa diminuição estava relacionada com o tempo em que esses analgésicos eram administrados, além das características farmacológicas específicas de cada um deles ²⁸. Assim, Hugues e col. descreveram o termo "meia-vida contexto-dependente" para diferenciar o término de ação de um fármaco utilizado em infusão contínua daquele utilizado em bolus ²⁹.

Este artigo teve como objetivo relatar as bases teóricas da IAC, descrever uma proposta de desenvolvimento de um vocabulário comum em IAC ainda não publicado no Brasil e fazer uma análise crítica dos aspectos atuais da IAC no mundo e no Brasil.

CONCEITOS MAIS UTILIZADOS EM IAC

À medida que a técnica de IAC de anestésicos tornou-se mais popular, diversos conceitos foram introduzidos. Por isso, são descritos a seguir os mais utilizados em AVT com IAC.

De acordo com a teoria do modelo tricompartimental, o organismo humano pode ser dividido, para fins didáticos, em três compartimentos distintos nos quais os medicamentos são administrados. É a partir desse raciocínio que a maioria dos autores tem descrito a dispersão de um fármaco no organismo. Um dos conceitos mais importantes em AVT é o da concentração.

A definição de concentração pode ser exemplificada pela fórmula: Concentração = Dose ou Massa/Volume.

Para melhor compreensão da definição de concentração basta imaginar um copo de água onde é adicionado um soluto qualquer, como um sal, por exemplo. Quando o sal é diluído dentro de meio copo de água, o número de partículas de sal para cada mililitro de água será maior que a mesma quantidade ou dose de sal em um copo de água cheio. A quantidade de sal é o que se denomina dose ou massa. O número de partículas resultantes, por mililitro de água diluído dentro do copo, determina a concentração. O copo de água é o análogo do volume do compartimento, ou seja, o volume que dilui o fármaco administrado. Como o fármaco é carreado pelo sangue para cada compartimento corporal, o fluxo de entrada e saída do medicamento para cada um desses compartimentos determina a concentração. Portanto, os locais de maior débito cardíaco recebem o medicamento com mais rapidez e em um primeiro momento. Encéfalo, rins, fígado, baço, coração, pulmões e glândulas endócrinas são os primeiros locais a receberem os fármacos administrados e são chamados de compartimento 1 ou central. Desses locais, os fármacos se distribuem para os músculos denominados compartimento 2 e, desses, para a gordura denominada compartimento 3. À medida que ocorre passagem do fármaco entre um compartimento e outro, por diferença de concentração, pode-se determinar constantes de trânsito entre um compartimento e outro.

Quando um fármaco é administrado por meio de uma veia periférica, em uma determinada dose, em mg.kg^-1 ou em µg.kg^-1, obtém-se um efeito que será maior ou menor de acordo com o volume que diluir essa massa de medicamento. Um efeito desejado ou indesejado depende muito mais da concentração final e livre do fármaco do que da dose inicial administrada.

Quando um fármaco é administrado cria-se uma concentração em determinado período de tempo, gerando um efeito. Quando o efeito guarda uma relação estreita com a concentração, pode-se calcular o regime de infusão necessário para obter-se um efeito clínico desejado e previamente programado. Por exemplo, uma concentração plasmática de alfentanil de 475 ng.mL^-1 bloqueia a resposta a intubação traqueal em 50% dos casos (Cp50) ³⁰. Essa concentração pode ser obtida por um regime de infusão contínuo previamente calculado. Assim, a concentração plasmática do alfentanil necessária para a supressão da resposta nociceptiva está descrita para os diferentes tipos de procedimentos cirúrgicos. Para intervenção cirúrgica mamária, abdominal baixa, alta e para o retorno da ventilação espontânea as Cp50 de alfentanil descritas são, respectivamente, de 270, 309, 413 e 233 ng.mL^-130. O mesmo ocorre com o propofol e outros opióides, podendo os efeitos decorrentes das diferentes concentrações serem calculados e previstos ^31,34-36. A limitação da técnica depende da intensidade do estímulo gerado pela manipulação de cada cirurgião, distorção farmacológica em manter a concentração prevista próximo da medida real, alterações do volume do compartimento central, erro na entrega do fármaco por parte da bomba de infusão e desconexão ou perda do acesso venoso.

BIOFASE OU LOCAL DE AÇÃO

É o local onde os fármacos exercem as suas ações, sejam elas desejadas ou não. Esses locais, em geral, são receptores com barreiras biológicas determinadas por membranas protéicas. Isso faz com que os anestésicos venosos, em sua maioria, sejam lipoprotéicos a fim de ultrapassarem essas barreiras com mais rapidez para exercer a ação. Há, portanto, um retardo ou uma latência entre a administração inicial de um fármaco e o aparecimento dos primeiros efeitos. Isso ocorre porque o fármaco precisa sair do plasma, local onde é depositado por meio de uma veia periférica e chegar até a molécula do receptor. Esse tempo será maior quanto menor a velocidade de passagem do medicamento do plasma para o receptor. Daí o termo: Ke0.

De todas as variáveis de velocidade de passagens entre um compartimento e outro, o Ke0 é o mais importante, pois ele determina a velocidade na qual um fármaco deixa o compartimento central, onde foi administrado, e entra no compartimento de ação.

Quanto maior o Ke0, maior a velocidade de entrada de um fármaco no compartimento de ação. Por conseguinte, menor será o tempo gasto para que isso ocorra. Assim, fármacos com T1/2 Ke0 curtos possuem Ke0 altos e início de ação rápido.

Por meio da manipulação do valor de Ke0 atribuído a um modelo farmacocinético de um medicamento é possível alterar o tempo de início de ação deste. Por exemplo, quando se utiliza uma bomba de IAC que tem um Ke0 alto na descrição do modelo utilizado, o início de ação do fármaco será mais rápido porque essa variável é utilizada no cálculo da dose em bolus que a bomba vai administrar. Em conseqüência, esse sistema fará uma indução mais rápida, mas utilizará uma dose maior de medicamento, durante a indução. A probabilidade de hipotensão arterial, quando se utiliza esse sistema com o propofol, por exemplo, será maior. Se o software que gerencia o modelo tiver um Ke0 mais baixo, o cálculo da dose em bolus será menor e a indução, mais lenta, diminuindo a intensidade e a probabilidade de efeitos colaterais, como a hipotensão arterial ³².

A maioria dos modelos farmacocinéticos de fármacos venosos busca descrever um Ke0 dentro do limite da razoabilidade, ou seja, algo que ofereça indução rápida associada a menor incidência possível de efeitos colaterais resultantes da dose de indução calculada.

HISTERESE

É o tempo para que um fármaco atinja o equilíbrio entre a concentração plasmática e o local efetor ou biofase. Por definição farmacológica, o equilíbrio entre os compartimentos plasmático e o local efetor, para fármacos venosos, corresponde a 4,32 meias-vidas do fármaco. Assim, o produto T1/2Ke0 ´ 4,32 corresponde ao tempo de equilíbrio entre o compartimento plasmático e o local efetor. O tempo de histerese do propofol pode ser calculado de acordo com a T1/2Ke0 (meia-vida de equilíbrio) que é de 2,4 minutos. Significa que as concentrações plasmáticas e no local efetor de propofol estarão em equilíbrio, após um regime de administração contínuo, em torno de 12 minutos. Uma bomba de infusão dotada de um mecanismo de gerenciamento de IAC de propofol, regulada para manter um alvo plasmático de 4 µg.mL^-1, somente alcançará essa mesma concentração no local efetor, após decorrido um tempo em torno de 12 minutos após o início da infusão. Esse tempo será menor para os fármacos cujo T1/2Ke0 for menor. Por exemplo, alfentanil e remifentanil possuem T1/2 Ke0 de apenas 1 minuto. São exemplos de opióides adequados para indução rápida. Uma forma de diminuir o tempo de equilíbrio entre os compartimentos plasmático e efetor é aumentar a dose de indução utilizada em bolus quando a bomba inicia a infusão. Toda bomba de IAC utiliza um cálculo inicial para administrar a primeira dose de ataque. Essa dose é obtida pelo produto entre o volume de distribuição do medicamento, no compartimento central (Vdss), e o alvo plasmático escolhido pelo anestesiologista. Assim, quando é determinada uma IAC de propofol, com um alvo inicial de 4 µg.mL^-1, a dose inicial a ser administrada pelo sistema será 4 ´ Vdss do propofol. Ou seja: 4 ´ 17 ou 20 = 68 a 80 µg.mL^-1. O Vdss do propofol varia de acordo com o modelo descrito, entre 17 e 20 litros. A dose de manutenção é estabelecida por meio de cálculos mais complexos ^33,37-39.

COMPARTIMENTO CENTRAL

É o local onde o fármaco é depositado inicialmente. É responsável pela determinação da concentração plasmática, quando uma dose ou massa de um anestésico é utilizada. Quanto maior o compartimento central, menor a concentração final, desde que mantida a mesma dose. Crianças têm compartimento central maior que adultos e maior ainda que idosos. Esse é o motivo pelo qual se recomenda a utilização de doses maiores na criança, quando comparadas com o adulto e com o idoso.

TERCEIRO COMPARTIMENTO

Responsável pela captação do anestésico, em geral lipossolúvel, pois esse compartimento é representado pela gordura. Esse compartimento é o responsável por elevar a probabilidade de acúmulo de fármacos, após infusão contínua. O propofol possui um elevado volume de distribuição no terceiro compartimento e tem forte tendência a acumular-se durante infusão contínua. Esse problema é minimizado pela alta velocidade de metabolismo que o propofol apresenta. O fármaco ideal para infusão contínua, entre outras características, deve ter um pequeno volume no terceiro compartimento.

MEIA-VIDA CONTEXTO-DEPENDENTE

Determina o tempo para que ocorra a diminuição da concentração plasmática de um fármaco, para a metade do valor em que este se encontrava durante a infusão, a partir do momento em que a administração for interrompida. A partir do ponto de equilíbrio entre concentração plasmática e no local efetor, é possível determinar em quanto tempo um fármaco deverá alcançar a metade da concentração plasmática que ele mantinha, quando a administração foi interrompida. Esse conceito é muito importante em IAC, pois faz com que um sistema dotado das variáveis farmacológicas necessárias para esse cálculo possa inferir o tempo de despertar ou de retorno à ventilação espontânea, de acordo com o cálculo da concentração prevista a cada momento. As limitações desse cálculo variam diretamente com a margem de erro do modelo, uma vez que este não mede a concentração diretamente no plasma, apenas faz uma inferência com base em cálculos matemáticos. Ainda, características do fármaco e do paciente, bem como a associação com outros fármacos, podem alterar o resultado clínico observado ou esperado.

JANELA TERAPÊUTICA

É a concentração plasmática em que o fármaco que está sendo administrado situa-se entre Cp50 (concentração plasmática onde o fármaco exerce a sua função em 50% dos casos) e Cp95 (concentração plasmática onde fármaco exerce a sua função em 95% dos casos). O conceito de janela terapêutica foi introduzido para explicar que a dose de fármacos administrados, em anestesia, não deve ser tão elevada ao ponto dos efeitos colaterais serem tão intensos e nem tão baixa a ponto de aumentar o risco de não serem suficientes para a ação a que foram propostos. É o conceito de Q.S.P. (quantum satis per), ou seja, um medicamento, preferencialmente, deve ser administrado em dose suficiente para exercer o efeito desejado, nem mais nem menos. Uma anestesia geral com hipnóticos e opióides poderá ser realizada por meio de uma grande variedade de combinações, entre elas: 1) concentração elevada de hipnótico + concentração baixa de opióide; 2) concentração média de hipnótico e de opióide (efeito sinérgico máximo entre ambos); e 3) concentração baixa de hipnótico + concentração elevada de opióide ⁴⁰. Diversos trabalhos descreveram a janela terapêutica para o propofol, quando associado aos diversos opióides ^41,42. O pioneiro, talvez, tenha sido um estudo de Vuyk J e col., de 1997, que descreveram a janela terapêutica do propofol, quando associado ao fentanil, alfentanil ou sufentanil ⁴². A concentração de propofol, em µg.mL^-1, no local efetor, onde foram descritos os melhores tempos de recuperação quando ele foi administrado junto com o fentanil ou alfentanil ou sufentanil foram, respectivamente, 3,7, 3,5 e 3,3. As concentrações, em ng.mL^-1, de fentanil, alfentanil e sufentanil foram mantidas, respectivamente, em 2,1, 85 e 0,15 ⁴².

Estudos envolvendo a utilização de propofol e remifentanil foram descritos mais tarde ^43,44. Durante procedimento cirúrgico-abdominal em pacientes recebendo propofol e óxido nitroso, associado ao remifentanil, a concentração sangüínea necessária de remifentanil para a obtenção de bloqueio da resposta somática, em 50% dos pacientes, variou entre 4,1 e 7,5 ng.mL^-1. A recuperação ocorria quando a concentração de remifentanil alcançava 0,86 ng.mL^-143,44. Já as concentrações ideais de propofol e remifentanil, descritas por Vuyk J, foram, respectivamente, de 2,5 µg.mL^-1 e 4,8 ng.mL^-143.

FORMAS DE INFUSÃO DOS FÁRMACOS VENOSOS

Bolus

Quando um fármaco é administrado em bolus, cria-se, em curto espaço de tempo, uma concentração acima da necessária para gerar o efeito desejado. Após, segue-se um período em que a concentração declina com rapidez até alcançar concentrações plasmáticas abaixo das quais não há mais efeito clínico. Um fármaco administrado em bolus tem o início e o término de ação igualmente rápidos. Isso ocorre, sobretudo, pela redistribuição do fármaco para compartimentos corporais onde não exercem o efeito desejado. Por exemplo, o propofol administrado em bolus, na dose de 2,5 mg.kg^-1, atinge uma concentração plasmática quatro a cinco vezes maior que a necessária para induzir hipnose em paciente adulto. A concentração no local efetor de propofol, necessária para indução de inconsciência, tem sido descrita por diversos autores e varia entre 1,1 e 4,7 µg.mL^-145-47. Da mesma forma que a hipnose ocorre com rapidez, os efeitos colaterais também aparecem como conseqüência da sobredose inicial a que o paciente foi submetido. Assim, dentre as desvantagens da administração de fármacos venosos em bolus, pode-se citar o aumento da incidência de efeitos colaterais gerados pela elevada concentração. Após a administração de medicamento na corrente circulatória há duas fases de distribuição e uma fase de eliminação, para fármacos administrados em bolus. As duas fases de distribuição são a inicial e a tardia, denominadas, respectivamente, de distribuição rápida e lenta. A fase de eliminação é responsável pela depuração do fármaco do organismo e ela depende dos processos fisiológicos de depuração, metabolismo e excreção. Cada uma das fases de distribuição determina, respectivamente, uma meia-vida. Assim, estão descritas três meias-vidas para os fármacos venosos: meia-vida de distribuição rápida, lenta e de eliminação. A meia-vida de eliminação é calculada a partir do momento em que o fármaco começa a ser metabolizado. Como o efeito clínico depende da redistribuição para outros tecidos que não exercem ação, a correlação da meia-vida de eliminação com o tempo de ação do fármaco, observado na clínica diária, não coincide com o que está descrito pela literatura. Por isto, atualmente, recomenda-se a utilização da meia-vida de eliminação apenas para fármacos utilizados em dose única ou bolus.

Infusão Contínua

Quando o fármaco é administrado em infusão contínua, obtém-se concentração plasmática constante, pois à medida que o fármaco sofre redistribuição e metabolização, nova oferta de fármaco está sendo realizada, mantendo-se, assim, a concentração plasmática desejada ou próxima dela. A infusão contínua de fármacos venosos pode ser realizada de duas formas. A primeira, com auxílio de bomba de infusão manual. Nessa situação, as doses a serem utilizadas são calculadas pelo anestesiologista que regula a bomba de acordo com a necessidade. As limitações dessa técnica são as variações geradas nas concentrações plasmáticas dos fármacos e a tendência, caso a infusão não seja alterada, ao acúmulo de fármacos, podendo levar a resultados menos previsíveis. A segunda, com auxílio de bomba de infusão dotada de um sistema de IAC. Nesse caso, apenas a concentração-alvo desejada é informada à bomba que, por meio de sistema computadorizado contendo o modelo farmacocinético do fármaco, controla a dose a ser administrada de acordo com as mudanças de alvo informadas pelo anestesiologista. Um modelo farmacocinético é a descrição da identidade do fármaco, pois é ele quem descreve quais as velocidades de passagem entre os compartimentos corporais, metabolismo e Ke0, entre outras informações. As principais limitações da técnica são: a necessidade de estar familiarizado com as concentrações plasmáticas e no local efetor, necessárias para cada fármaco; a margem de erro do modelo farmacocinético incorporado na bomba e o monopólio de empresas que produzem apresentações comerciais de fármacos para uso exclusivo.

Atualmente, já estão disponíveis no Brasil, bombas de IAC de propofol (com dois modelos disponíveis: Marsh e Schnider), sufentanil e remifentanil que trabalham com qualquer preparação comercial desses medicamentos, além de permitir alterações nas concentrações dos mesmos de acordo com a diluição preferida pelo anestesiologista.

CRITÉRIOS PARA A DESCRIÇÃO DE UM MODELO FARMACOCINÉTICO

Modelo farmacocinético é a descrição dos atributos farmacocinéticos de um fármaco. É descrito de acordo com uma variável farmacocinética que esteja intimamente relacionada com um desfecho clínico. Por exemplo, relação entre Ke0 e início de ação. Por meio dessas características são apresentados os padrões de comportamento de um fármaco no corpo humano. Se o Ke0 for rápido, o início de ação terá o mesmo comportamento. Atualmente, conforme descrito por Servin F e col. existem seis critérios recomendados e que devem ser publicados para que um modelo seja considerado confiável e, assim, possa ser incorporado a uma bomba de IAC para uso clínico. São eles: 1) critérios utilizados para a seleção do modelo farmacocinético; 2) critérios para a definição da população de pacientes; 3) critérios para a definição de um modelo de local de efeito; 4) critérios para a seleção da concentração-alvo a ser utilizada com cada fármaco; 5) critérios para a seleção do tempo para alcançar a concentração-alvo desejada e 6) critérios para a seleção da concentração de despertar ⁴⁸. O comportamento farmacocinético do fármaco deve ser linear com a faixa terapêutica, deûnida por doses que foram aprovadas para uso clínico.

1. Critérios para a seleção do modelo farmacocinético

O modelo, adaptado para representar uma amostra da população (adulto ou pediátrico), deve ser publicado em revista reconhecida no meio. Idealmente, o modelo deve surgir de estudos que representem a população de forma caracterizada (idade, peso, sexo, altura, índice de massa corporal). O modelo deve ser validado para estudos específicos de infusão venosa contínua, com índices de desempenho aceitáveis (viés < 30%), mostrando elementos objetivos para a manutenção de determinado alvo.

2. Critérios para definição da população de pacientes

Características dos pacientes (idade, peso, índice de massa corporal, altura, sexo). Forma de comportamento da infusão com insuficiência hepática, renal e cardíaca. Como será o comportamento da IAC com fatores associados, como a medicação pré-anestésica, outros fármacos administrados em conjunto e tratamentos paralelos que possam interferir (opióides, inibidores ou aceleradores enzimáticos). Tipo de aplicabilidade do anestésico: determinar a duração de infusão permitida e uso ou não em sedação e em unidades de terapia intensiva.

3. Critérios para definição de um modelo e local de efeito

O Ke0 deve ser validado simultaneamente com o correspondente modelo farmacocinético. Ke0 pode ser determinado a partir de um efeito farmacodinâmico mensurável de um anestésico, como, por exemplo, a resposta eletroencefalográfica cortical (índice bispectral, freqüência média, potencial evocado, etc.). É recomendável que o modelo farmacocinético, com a respectiva equivalência farmacodinâmica que contém um valor de Ke0, seja validado em estudos realizados com infusão contínua e nas populações de pacientes nas quais os modelos estão sendo testados.

4. Critérios para seleção das concentrações-alvo

As faixas de concentrações utilizadas devem ser estabelecidas por meio de estudos feitos em vários campos da anestesia: anestesia profunda ou superficial, sedação com ventilação espontânea ou controlada, etc. Tipo de paciente: jovem, idoso, debilitado, tipo de intervenção cirúrgica (variabilidade de estímulos cirúrgicos). Momento do procedimento cirúrgico: incisão, intubação, fechamento da pele, manutenção, esternotomia, tração peritoneal.

5. Critérios para seleção do tempo para alcançar a concentração-alvo

O tempo necessário para obter a concentração-alvo desejada pode ser escolhido de acordo com o tipo de paciente. O alcance da concentração-alvo deve possibilitar o controle gradual, para que ela possa ser obtida mais lentamente em pacientes idosos ou debilitados.

6. Critérios para seleção da concentração de despertar

A concentração de despertar deve possibilitar a regulagem na bomba de infusão de acordo com os valores obtidos pela média populacional nos trabalhos publicados, levando-se em conta a interação farmacológica utilizada em cada um. Assim, deve ser possível alterar esse valor de acordo com o comportamento de cada paciente.

MARGENS DE SEGURANÇA DE UM MODELO FARMACOCINÉTICO PARA IAC DE ANESTÉSICOS

Para determinar a segurança dos modelos farmacocinéticos incorporados nas bombas de IAC, diversos estudos clínicos foram realizados ⁴⁹. Nesses estudos, foram medidas e publicadas três variáveis: MDAPE – média de performance absoluta de erro – representa o percentual de erro existente entre a concentração prevista e a medida no plasma; MDPE – média de performance de erro – que mede se a concentração prevista pelo sistema de infusão está superestimando ou subestimando a concentração medida ou real; e o Wobble – que mede se o sistema é capaz de manter a concentração-alvo de forma estável ⁴⁹. O ideal seria um MDAPE = 0, pois significaria uma performance perfeita. Nenhum modelo comercialmente disponível para IAC alcançou essa meta até o momento. A MDPE informa apenas se está havendo uma tendência do modelo farmacocinético em gerar concentrações maiores ou menores que as previstas, podendo ser: –MDPE ou +MDPE ⁴⁹.

Estudos individualizando cada modelo para cada medicamento foram realizados. Com as bombas de IAC de propofol (utiliza o modelo farmacocinético descrito por Marsh ⁵⁴), a maioria dos trabalhos aponta para erros em torno de 25% a 30% ^50-58. Quando outros modelos de propofol em IAC foram testados, os resultados não foram tão bons. Para os modelos descritos por Gepts ⁵², Tackley ⁵⁶ e Dyck ⁵⁷, as margens de erro foram, respectivamente, de 29%, 49% e 20%. Um novo modelo de IAC para o propofol, descrito por Schnider e col., já disponível no Brasil, apresentou uma performance de erro que variou entre 7% e 19%, em pacientes adultos ⁵⁰.

Modelos de IAC para sufentanil e remifentanil já estão disponíveis no Brasil. Diversos estudos foram publicados descrevendo os desempenhos dos dois anestésicos em IAC, durante a utilização de vários modelos farmacocinéticos ^59-64.

Para o sufentanil, em pacientes adultos, ^60-62 e alguns em intervenção cirúrgica cardíaca ^61,63, a média da performance de erro situou-se entre 11% e 30% e para pacientes obesos ficou entre 18% e 29% ^56,64. As concentrações-alvo mais utilizadas de sufentanil, em procedimento cirúrgico cardíaco, variaram entre 0,4 e 2 ng.mL^-1, enquanto em procedimento cirúrgico não-cardíaco variaram entre 0,15 e 0,6 ng.mL^-165. Da mesma forma, concentrações plasmáticas ao redor de 0,2 ng.mL^-1 possibilitaram o retorno da ventilação espontânea na maioria dos pacientes ⁶⁵.

Para o remifentanil, diversos estudos têm descrito a performance de erro do modelo descrito por Minto ^66-68. Ela tem variado entre 18% e 37%. As concentrações-alvo recomendadas variam entre 3 e 9 ng.mL^-1 e de acordo com a intensidade do estímulo proposto.

CONCLUSÕES

Desde a síntese dos primeiros medicamentos para uso em anestesia venosa, quando os conhecimentos eram escassos e o anestesiologista era um expectador, passou-se por diversas etapas. A síntese do propofol foi, sem dúvida, um marco para o início do desenvolvimento da AVT que descreve, nos dias atuais, conceitos tão importantes como: local efetor, compartimentalização dos componentes da anestesia, concentração no local efetor e meia-vida contexto-dependente, todos bem estabelecidos e arraigados ao dia-a-dia do anestesiologista. Até o aparecimento da IAC, as bombas de infusão eram manuais e necessitavam de cálculos e cuidados adicionais durante todo o ato anestésico. Após o surgimento de AVT com IAC, vários problemas foram solucionados, mas outros apareceram ou ainda persistem. Muito embora as margens de erro dos modelos farmacocinéticos, incorporados nas bombas de IAC, sejam aceitos no mundo todo, eles ainda são relativamente elevados. A não-possibilidade de medir diretamente a concentração dos fármacos no local efetor representa outro problema a ser vencido, bem como a variabilidade farmacológica apresentada pelos medicamentos.

A chegada das novas bombas de infusão dotadas dos modelos farmacocinéticos do remifentanil, sufentanil e propofol inaugura outro capítulo da AVT e alinha o Brasil com a tendência mundial em IAC. Esses sistemas possibilitam a IAC de hipnóticos e opióides concomitantemente. Hoje, equipamentos estão disponíveis para a utilização de propofol e opióides, em IAC, que aceitam qualquer apresentação farmacêutica com a vantagem da possibilidade de alteração da concentração do fármaco na seringa, de acordo com a diluição desejada.

Apresentado em 26 de fevereiro de 2007

Aceito para publicação em 21 de dezembro de 2007

• 01. Major DJ Chirurgia Infusora Placidis CL: Vivorium Dubiis Impugnata, cum Modesta, ad Eadem, Responsione. Kiloni, 1667, apud Vandam LD History of Anesthetic Practice, em: Miller RD Anesthesia, 5^th Ed, Philadelphia, Churchill-Livingstone, 2000; 1-11.
• 02. Wood A A new method of treating neuralgia by the direct application of opiates to the painful points. Edinburgh Med Surg J, 1855;82:265-281.
• 03. Ore PC Etudes, Cliniques sur l´Anesthésie Chirurgicale par la Methode des Injection de Chloral dans le Veines. Paris, JB Balliere, 1875, apud Vandam LD History of Anesthetic Practice, em: Miller RD Anesthesia, 5^th Ed, Philadelphia, Churchill Livingstone, 2000;1-11.
• 04. Jan Van Hemelrijck, Kissin I History of Intravenous Anesthesia, em: White PF Textbook of Intravenous Anesthesia, 1^st Ed, Baltimore, Williams & Wilkins, 1997;1-9.
• 05. White PF Propofol: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Semin Anesth, 1988;7:4-20
• 06. Sebel PS, Lowdon JD Propofol: a new intravenous anesthetic. Anesthesiology, 1989;71:260-277.
• 07. Smith I, White PF, Nathanson M et al. Propofol: an update on its clinical uses. Anesthesiology, 1994;81;1005-1043.
• 08. Brodie BB, Mark L, Papper EM et al. The fate oh thiopental in man and a method for its estimation in biological material. J Pharmacol Exp Ther 1950; 98: 85-96.
• 09. Price HL, Kovnat PJ, Safer JN et al. The uptake of thiopental by body tissues and its relations to duration of narcosis. Clin Pharmacol Ther, 1960;1:16-22.
• 10. Bischoff KB, Dedrick RL Thiopental pharmacokinetics. J Pharmacol Sci, 1968;57:1346-1351.
• 11. Yamaoka K, Nakagawa T, Uno T Statistical moments in pharmacokinetics. J Pharmacokinet Biopharm, 1978;6:547-558.
• 12. Hull CJ, vanBeem HBH, McLeon K et al. A pharmacodynamic model for pancuronium. Br J Anaesth, 1978;50;1113-1123.
• 13. Boyes RN, Scott DB, Jebson PJ et al. Pharmacokinetics of lidocaine in man. Clin Pharmacol Ther, 1971;12:105-115.
• 14. Wagner JG A safe method for rapidly achieving plasma concentration plateaus. Clin Pharmacol Ther, 1974;16:691-700.
• 15. Wagner JG Linear pharmacokinetic equations allowing direct calculation of many needed pharmacokinetic parameters from the coefficients and exponents of polyexponential equations which have been fitted to the data. J Pharmakinet Biopharm, 1976;4:443-467.
• 16. Kruger-Thiemer E Continuous intravenous infusion and multicompartiment accumulation. Eur J Pharmacol, 1968;4:317-334.
• 17. Vaughan DP, Tucker GT General theory for rapid establishing steady-state drug concentrations using two consecutive constant rate intravenous infusion. Eur J Clin Pharmacol, 1975; 9:235-238.
• 18. Rigg JRA, Wong TY A method for achieving rapidly steady-state blood concentrations for i.v. drugs. Br J Anaesth, 1981; 53:1247-1257.
• 19. Schwilden H, Stoeckel H, Schuttler J et al. Pharmacological models and their use in clinical anaesthesia. Eur J Anesthesiol, 1986;3:175-208.
• 20. Ausems ME, Hug CC Jr Plasma concentrations of alfentanil required to supplement nitrous oxide anaesthesia for lower abdominal surgery. Br J Anaesth, 1983;55:191s-197s.
• 21. Ausems ME, Hug CC Jr Stanski DR et al. Plasma concentrations of alfentanil required supplementing nitrous oxide anesthesia for general surgery. Anesthesiology, 1986;65:362-73.
• 22. White PF, Dworsky WA, Horai Y et al. Comparison of continuous infusion fentanil or ketamine versus thiopental: determining the mean effective serum concentrations for outpatient surgery. Anesthesiology, 1983;59:564-569.
• 23. White PF Continuous infusion of thiopental, methohexital or etomidate as adjuvants to nitrous oxide for outpatient anesthesia. Anesth Analg, 1984;63:282-287.
• 24. Doze VA, Westphal LM, White PF Comparison of propofol with methohexital for outpatient anesthesia. Anesth Analg, 1986;65: 1189-1195.
• 25. Shafer A, Doze VA, White PF Pharmacokinetics and pharmacodynamics of propofol infusions during general anesthesia. Anesthesiology, 1988;69:348-356.
• 26. Sear JR, Shaw I, Wolf A et al. Infusion of propofol to supplement nitrous oxide for maintenance of anesthesia. Anaesthesia, 1988;43:18-22.
• 27. Schwilden H A general method for calculation the dosage scheme in linear pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol, 1981; 20:379.
• 28. Shafer SL, Varvel JR Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and rational opioid selection. Anesthesiology, 1991;74:53-63.
• 29. Hugues MA, Glass PSA, Jacobs JR Context-sensitive half-time in multicompartimental pharmacokinetic models for intravenous anesthetic drugs. Anesthesiology, 1992;76:334-341.
• 30. Ausems ME, Vuyk J, Hug CC Jr et al. Comparison of computer-assisted infusion versus intermittent bolus administration of alfentanil as a supplement to nitrous oxide for lower abdominal surgery. Anesthesiology, 1988;68:851-61.
• 31. Smith C, McEwan AI, Jhaveri R et al. The interaction of fentanyl on the Cp50 of propofol for loss of consciousness and skin incision. Anesthesiology, 1994;81:820-828.
• 32. Coetzee JF, Glen JB, Wuim CA et al. Pharmacokinetic model selection for target-controlled infusions of propofol. Anesthesiology, 1995;82:1328-1345
• 33. Shafer SL, Gregg K Algorithms to rapidly achieve and maintain stable drug concentrations at the site of drug effect with a computer controlled infusion pump. J Pharmacokinetic Biopharm 1992;20:147-169.
• 34. Vuyk J, Lim T, Engbers FHM et al. The pharmacodynamic interaction of propofol and alfentanil during lower abdominal surgery in female patients. Anesthesiology, 1995;83:8-22.
• 35. McClain DA, Hug CC Jr Intravenous fentanyl kinetics. Clin Pharmacol Ther, 1980:28:106-114.
• 36. Jacobs JR, Glass PSA, Reves JG Opioid Administration by Continuous Infusion, em: Estafanous FG Opioids in Anesthesia, 2^nd Ed, Boston, Butterworth Heinemann, 1990;241-253.
• 37. Glass PSA, Shafer SL, Jacobs JR et al. Intravenous Drug Delivery Systems in Anesthesia, em: Miller RD Anesthesia, 4^th Ed, New York, Churchill Livingstone, 1994;389-416.
• 38. Shafer SL, Schiwinn DA Basic Principles of Pharmacology Related to Anesthesia, em: Miller RD Miller´s Anesthesia, 6^th Ed, Philadelphia, Elsevier, 2005;67-104.
• 39. Shafer SL, Youngs EJ Basic of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics Principles, em: White PF Textbook of Intravenous Anesthesia, 1^st Ed, Baltimore, Williams & Wilkins, 1997;10.
• 40. Billard V, Joacqmin S Comment conduire L´analgésie peorpératoire. Cah Anesthesiol, 2001;49;103-111.
• 41. Vuyk J, Engbers FHM, Burn AG et al. Pharmacodynamic interaction between propofol and alfentanil given for induction of anesthesia. Anesthesiology, 1996;4:288-99.
• 42. Vuyk J, Mertens MJ, Oolofsen E et al. Proposal anesthesia and rational opioid selection: determination of optimal EC50-EC95 propofol-opioid concentrations that assure adequate anesthesia and a rapid return of consciousness. Anesthesiology, 1997;87: 1549-62.
• 43. Hoymork SC, Reader J, Grimsmo B et al. Bispectral index, predicted and measured drug levels of target controlled infusions of remifentanil and propofol during laparoscopic cholecystectomy and emergence. Acta Anaesthesiol Scand, 2000;44:1138-1144.
• 44. Drover DR, Lemmens HJ Population pharmacodynamics and pharmacokinetics of remifentanil as a supplement to nitrous oxide anesthesia for elective abdominal surgery. Anesthesiology, 1998;89:869-877.
• 45. Macquaire V, Cantraine F, Schmartz D et al. Target-controlled infusion of propofol induction with or without plasma concentration constraint in high-risk adult patients undergoing cardiac surgery. Acta Anaesthesiol Scand, 2002;46:1010-1016.
• 46. White M, Schenkels MJ, Engbers FH et al. Effect-site modeling of propofol using auditory evoked potentials. Br J Anaesth, 1999; 82:333-339.
• 47. Struys MM, D Smet T, Depoorter B et al. Comparison of plasma compartment versus two methods for effect compartment-controlled infusion for propofol. Anesthesiology, 2000;92: 399-406.
• 48. Servin F, Cazalaá JB, Levron JC Propofol, sufentanil, remifentanil in TCI: Bibliographical study of anesthetic agents used in the Base Primea, Fresenius Vial, 2003.
• 49. Glass PSA, Shafer SL, Reves JG Intravenous drug delivery systems, em: Miller RD Miller´s Anesthesia, 6^th Ed, Philadelphia, Elsevier, 2005;439-480.
• 50. Schnider TW, Minto CF, Gambus et al. The influence of method of administration and covariates on the pharmacokinetics of propofol in adult volunteers. Anesthesiology, 1998;88:1170-1182.
• 51. Cockshott ID Propofol (Diprivan) pharmacokinetics and metabolism an overview. Postgrad Med J, 1995;61(suppl 3):45-50.
• 52. Gepts E, Camu F, Cockshott ID et al. Disposition of propofol administered as constant rate intravenous infusions in humans. Anesth Analg, 1987; 66:1256-1263.
• 53. Gepts E, Jonckheer K, Maes V et al. Disposition kinetics of propofol during alfentanil anaesthesia. Anaesthesia, 1988;43:8-13.
• 54. Marsh B, White M, Morton N et al. Pharmacokinetic model driven infusion of propofol in children. Br J Anaesth, 1991;67:41-48.
• 55. Kirkpatrick T, Cockshott ID, Douglas EJ et al. Pharmacokinetics of propofol in elderly patients. Br J Anaesth, 1988;60:146-150.
• 56. Tackley RM, Lewis GT, Prys-Roberts C et al. Computer controlled infusion of propofol. Br J Anesth, 1989;62:46-53.
• 57. Dyck JB, Shafer SL Effects of age on propofol pharmacokinetic. Sem Anesth, 1992;11:2-4.
• 58. Smith C, McEwan AI, Jhaveri R et al. The interaction of fentanil on the Cp50 of propofol for loss of consciousness and skin incision. Anesthesiology, 1994;81:820-828.
• 59. Slepchenko G, Simon N, Goubaux B et al. Performance of target-controlled sufentanil infusion in obese patients. Anesthesiology 2003;98:65-73.
• 60. Pandin PC, Contraine F, Ewalenko P et al. Predictive accuracy of target-controlled propofol and sufentanil coinfusion in long-lasting surgery. Anesthesiology, 2000;93:653-661.
• 61. Bailey JM, Schweieger IM, Hug CC Jr Evaluation of sufentanil anesthesia obtained by a computer-controlled infusion for cardiac surgery. Anesth Analg, 1993;76:247-252.
• 62. Schraag S, Mohl U, Bothner U et al. Interaction modeling of propofol and sufentanil on loss of consciousness. J Clin Anesth, 1999;11:391-396.
• 63. Barvais L, Heitz D, Schmartz D et al. Pharmacokinetic model driven infusion of sufentanil and midazolam during cardiac surgery: assessment of the prospective predictive accuracy and the quality of anesthesia. J Cardiothorac Vasc Anesth, 2000; 14:402-408.
• 64. Hudson RJ, Henderson BT, Thomson IR et al. Pharmacokinetics of sufentanil patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth, 2001;15:693-699.
• 65. Greely WJ, de Bruijin NP, Davis DP Sufentanil pharmacokinetics in pediatric cardiovascular patients. Anesth Analg, 1987; 66:1067-1072.
• 66. Drover DR, Lemmens HJ Population pharmacodynamics and pharmacokinetics of remifentanil as a supplement to nitrous oxide anesthesia for elective abdominal surgery. Anesthesiology, 1996;84:812-820.
• 67. Egan TD, Huizinga B, Guota SK et al. Remifentanil pharmacokinetics in obese patients versus lean patients. Anesthesiology, 1998;89:562-573.
• 68. Dershwitz M, Hoke, JF, Rosow CE et al. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of remifentanil in volunteer subjects with severe liver disease. Anesthesiology, 1996;84:812-820.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  11 Mar 2008
• Data do Fascículo
  Abr 2008

Histórico

• Recebido
  26 Fev 2007
• Aceito
  21 Dez 2007