Comparação da concentração máxima plasmática da mistura com excesso enantiomérico de 50% (S75/R25) de bupivacaína a 0,5% com epinefrina 1: 200.000 entre os acessos parassacral e infraglúteo do bloqueio do nervo isquiático

Comparación de la Concentración máxima plasmática de la mezcla con exceso enantiomérico de 50% (S75/R25) de bupivacaína a 0,5% con epinefrina 1: 200.000 entre los accesos parasacral e infraglúteo del bloqueo del nervio isquiático

Resumos

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Local anesthetics (LA) are safe drugs when the proper dose and localization are used. The rate of absorption of the local anesthetic depends on its mass and blood flow at the site of the injection. The objective of this study was to analyze the plasma concentration of 50% enantiomeric excess (S75R25) 0.5% bupivacaine combined with 1:200,000 epinephrine in the parasacral (PS) and infragluteal (IG) sciatic nerve block (SNB). METHODS: Twenty-eight patients scheduled for ankle and foot surgeries were randomly divided into two groups in this prospective study. In Group 1, SNB was performed with IG neurostimulation, while in Group 2 the PS method was used. Both groups received 30 mL of 0.5% bupivacaine (S75/R25) with 1:200,000 epinephrine. Arterial blood samples, 5 mL, were drawn at 0, 15, 30, 60, and 90 minutes after the administration of the LA. High-performance liquid chromatography was used to analyze the serum concentrations. Demographic data of both groups were compared using the Student t test for independent samples and Fisher's Exact test. Bifactorial Analysis of Variance for repeated samples was used for the data concerning the plasma concentrations. RESULTS: Groups 1 and 2 showed no significant demographic differences. The maximal concentration (Cmax) in Group 1 (308 ± 91 ng.mL-1) was obtained in samples number 5 (90 minutes), while in Group 2 (425 ± 280 ng.mL-1) it was obtained in samples number 2 (15 minutes). Cases of systemic toxicity were not observed. CONCLUSIONS: Cmax of 0.5 % bupivacaine (S75/R25) with 1:200,000 in the parasacral approach was higher when compared with the infragluteal SNB.

ANESTHESIA, Regional; ANESTHETICS, local; ANESTHETIC TECHNIQUES, Regional

ARTIGO CIENTÍFICO

Comparação da concentração máxima plasmática da mistura com excesso enantiomérico de 50% (S75/R25) de bupivacaína a 0,5% com epinefrina 1:200.000 entre os acessos parassacral e infraglúteo do bloqueio do nervo isquiático^*

Comparación de la Concentración máxima plasmática de la mezcla con exceso enantiomérico de 50% (S75/R25) de bupivacaína a 0,5% con epinefrina 1:200.000 entre los accesos parasacral e infraglúteo del bloqueo del nervio isquiático

Pablo Escovedo Helayel, TSA^I; André Roberto Bussman^II; Diogo Brüggemann da Conceição^III; Getúlio Rodrigues de Oliveira Filho, TSA^IV

^IAnestesiologista; Coordenador e Pesquisador do NEPAR; Instrutor Co-Responsável do CET/SBA Integrado de Anestesiologia da SES-SC

^IIMédico em Especialização em Anestesiologia

^IIIAnestesiologista; Pesquisador do NEPAR do CET/SBA Integrado de Anestesiologia da SES-SC

^IVAnestesiologista; Doutor em Anestesiologia; Pesquisador do NEPAR; Responsável do CET/SBA Integrado de Anestesiologia da SES-SC

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Anestésicos locais (AL) são fármacos seguros se administrados em dose e localização corretas. A velocidade de absorção do anestésico local depende de sua massa e vascularização do local de injeção. O objetivo deste estudo foi analisar a concentração sérica da mistura com excesso enantiomérico de 50% (S75/R25) de bupivacaína 0,5% com epinefrina 1:200.000, utilizada para bloqueio do nervo isquiático (BNI) nas vias parassacral (PS) e infraglútea (IG).

MÉTODO: Vinte e oito pacientes agendados para operações no tornozelo e pé foram, aleatoriamente, distribuídos em dois grupos de maneira prospectiva. No Grupo 1, foi realizado BNI com neuroestimulação por via IG, enquanto no Grupo 2 foi utilizada a via PS. Nos dois grupos foram injetados 30 mL de bupivacaína (S75/R25) a 0,5% com adrenalina 1:200.000. Foram coletadas amostras de 5 mL de sangue arterial com 0, 15, 30, 60 e 90 minutos após injeção do AL. A análise da concentração sérica foi realizada pela cromatografia líquida de alto desempenho. Dados demográficos foram comparados, entre grupos, pelo teste t de Student para amostras independentes e pelo teste Exato de Fisher. Dados referentes às concentrações plasmáticas foram submetidos à Análise de Variância bifatorial para amostras repetidas.

RESULTADOS: Os Grupos 1 e 2 não apresentaram diferenças demográficas significativas. A concentração máxima (Cmáx.) do Grupo 1 (308 ± 91 ng.mL^-1) foi obtida nas amostras 5 (90 minutos), enquanto no Grupo 2 (425 ± 280 ng.mL^-1) esta ocorreu nas amostras 2 (15 minutos). Nenhum paciente apresentou toxicidade sistêmica.

CONCLUSÕES: A Cmáx. da bupivacaína (S75/R25) a 0,5% com adrenalina 1:200.000 no acesso parassacral foi superior, quando comparado com o acesso infraglúteo do BNI.

Unitermos: ANESTESIA, Regional; ANESTÉSICOS, local: bupivacaína (S75/R25); TÉCNICAS ANESTÉSICAS, Regional: bloqueio do nervo isquiático.

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: Los anestésicos locales (AL) son fármacos seguros si se administran en las dosis y en las ubicaciones correctas. La velocidad de absorción del anestésico local depende de su masa y de la vascularización del local de inyección. El objetivo de este estudio fue el de analizar la concentración sérica de la mezcla con exceso enantiomérico de 50% (S75/R25) de bupivacaína 0,5% con epinefrina 1:200.000, utilizada para bloqueo del nervio isquiático (BNI) en las vías parasacral (PS) e infraglútea (IG).

MÉTODO: Veinte pacientes que tenían su consulta marcada para operaciones en el tobillo y en el pie fueron distribuidos aleatoriamente en dos grupos de manera prospectiva. En el Grupo 1, se realizó BNI con neuro-estimulación por vía IG, mientras que en el Grupo 2 se usó la vía PS. En los dos grupos se inyectaron 30 mL de bupivacaína (S75/R25) a 0,5% con adrenalina 1:200.000. Fueron recolectadas muestras de 5 mL de sangre arterial con 0, 15, 30, 60 y 90 minutos después de la inyección del AL. El análisis de la concentración sérica fue realizada por la cromatografía líquida de alto desempeño. Datos demográficos fueron comparados entre grupos, por el test t de Student para muestras independientes y por el test Exacto de Fisher. Datos referentes a las concentraciones plasmáticas se sometieron al Análisis de Variancia bifactorial para muestras repetidas.

RESULTADOS: Los Grupos 1 y 2 no presentaron diferencias demográficas significativas. La concentración máxima (Cmax) del Grupo 1 (308 ± 91 ng.mL^-1) fue obtenida en las muestras 5 (90 minutos), mientras que en el Grupo 2 (425 ± 280 ng.mL^-1) esta se dio en las muestras 2 (15 minutos). Ningún paciente presentó toxicidad sistémica.

CONCLUSIONES: La Cmax de la bupivacaína (S75/R25) a 0,5% con adrenalina 1:200.000 en el acceso parasacral fue superior, cuando se le comparó al acceso infraglúteo del BNI.

INTRODUÇÃO

Os anestésicos locais são fármacos seguros se administrados em dose adequada e na localização anatômica correta. A injeção de anestésicos locais em qualquer região do corpo não é isenta de riscos, pois estes são absorvidos para a circulação sangüínea e podem atingir níveis tóxicos ao organismo¹. Entre os efeitos indesejáveis, citam-se a cardiotoxicidade e a neurotoxicidade dos anestésicos locais, que podem causar depressão cardiovascular, disritmias, convulsões e coma². A intensidade dessas manifestações está diretamente relacionada com os níveis plasmáticos atingidos pelos anestésicos locais³. A velocidade de absorção de um anestésico local depende, sobretudo, da massa administrada e da vascularização do local de injeção^1,4. Assim, mantendo-se uma mesma massa de anestésico local, quanto mais vascularizada a região, maior será absorção para a circulação, atingindo níveis séricos maiores¹.

Nas operações ortopédicas do membro inferior, rotineiramente, são utilizados bloqueios do nervo isquiático que promovem analgesia pós-operatória de longa duração com menor incidência de efeitos colaterais que os opióides administrados no neuroeixo⁵. O bloqueio do nervo isquiático pode ser realizado por várias vias de acesso, entre elas, a infraglútea (IG) e a parassacral (PS). Entretanto, não existe, na literatura médica, evidência alguma a respeito de diferentes velocidades de absorção de anestésicos locais em relação à técnica de realização de bloqueio do nervo isquiático. O objetivo deste estudo foi analisar a concentração sérica da mistura com excesso enantiomérico de 50% (S75/R25) de bupivacaína a 0,5% com epinefrina 1:200.000 (Novabupi^®, Cristália) utilizada para anestesia do nervo isquiático nas vias parassacral e infraglútea.

A hipótese deste estudo foi a de que haveria diferença entre os níveis plasmáticos da solução de anestésico local injetada nos diferentes acessos de bloqueio do nervo isquiático.

MÉTODO

Após aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Governador Celso Ramos foi obtido consentimento informado por escrito de 28 pacientes, estado físico ASA I e II, de 18 a 65 anos de idade, agendados para operações unilaterais eletivas sobre o tornozelo e o pé. Estes foram distribuídos em dois grupos de maneira prospectiva, segundo números aleatórios gerados eletronicamente. Pacientes com doenças respiratórias, hepáticas ou cardíacas; diabete melito ou neuropatias periféricas; pacientes sob analgesia para dor crônica; e pacientes com conhecida alergia aos fármacos do estudo ou limitação da motricidade dos membros inferiores foram excluídos do estudo. Todos os pacientes tiveram uma veia periférica do antebraço canulada com cateter intravenoso de calibre 20G e receberam midazolam por via venosa (0,05 mg.kg^-1) 10 minutos antes da realização do bloqueio do nervo isquiático (BNI). Na artéria radial do antebraço contralateral foi introduzido um cateter de calibre 20G para coleta seqüencial de amostras sangüíneas. A pele na região de entrada desse dispositivo foi infiltrada previamente à punção com 1 mL de lidocaína 1% com agulha 25G, 38 mm hipodérmica. Todos os pacientes foram monitorados com oxímetro de pulso, eletrocardioscópio e medidor automático de pressão não-invasiva.

No Grupo 1 (IG), foi realizado BNI por via infraglútea parabicipital, enquanto no Grupo 2 (PS) foi utilizada a via parassacral. Em ambos os grupos o anestésico local utilizado foi a mistura com excesso enantiomérico de 50% (S75/R25) de bupivacaína a 0,5% com epinefrina 1:200.000, perfazendo um volume total de 30 mL. Em ambos os acessos o bloqueio do nervo isquiático foi realizado com o paciente em decúbito ventral com as pernas apoiadas em um coxim, permitindo livre movimentação do pé em resposta a estimulação nervosa.

Para a realização do acesso infraglúteo parabicipital do bloqueio do nervo isquiático, o local de inserção da agulha foi marcado a 1 cm distal a prega glútea ao longo da borda medial do músculo bíceps femoral. A pele na região de entrada da agulha foi infiltrada com 2 mL de lidocaína a 1% com agulha 25G, 38 mm hipodérmica. Uma agulha isolada de bisel curto, revestida com teflon de 50 mm, 22G (Stimuplex^® A50, B Braun, Melsungen, Alemanha) conectada a um estimulador de nervo (Stimuplex Dig RC^®; B Braun, Melsungen, Alemanha) foi inserida em um ângulo de 70° a 80° com a pele tendo orientação anterior e cefálica em relação ao plano parassagital. O estímulo procurado foi flexão plantar dos pododáctilos ou tornozelo (divisão tibial do nervo isquiático) bem como dorsiflexão/eversão dos pododáctilos ou tornozelo (divisão fibular comum do nervo isquiático), para injeção do anestésico foi aceita corrente estimulante entre 0,2 e 0,5 mA com amplitude de pulso de 100 µs. Após a identificação nervosa adequada 30 mL da solução de anestésico local foram injetados.

Para a realização do bloqueio do nervo isquiático, via parassacral, uma linha entre a espinha ilíaca póstero-superior (EIPS) e a tuberosidade isquiática foi desenhada e o ponto de inserção da agulha marcado em 6 cm da EIPS. Após, procedeu-se à infiltração da pele na região de entrada da agulha com 2 mL de lidocaína a 1% com agulha 25G, 38 mm hipodérmica. Uma agulha isolada de bisel curto, revestida com teflon de 100 mm, 21G (Stimuplex^® A100, B Braun, Melsungen, Alemanha) ligada ao mesmo estimulador de nervos (Stimuplex Dig RC^®; B Braun, Melsungen, Alemanha) foi inserida através da pele e avançada no plano sagital com leve angulação (10°) caudal. A agulha foi direcionada para desviar da margem da incisura isquiática maior até a estimulação do nervo isquiático ser encontrada. A flexão plantar do tornozelo ou pododáctilos (divisão tibial do nervo isquiático) dorsiflexão/eversão dos pododáctilos ou tornozelo (divisão fibular comum do nervo isquiático) foi aceita na presença de corrente estimulante entre 0,2 e 0,5 mA com amplitude de pulso de 100 µs. O volume de anestésico local injetado foi de 30 mL. O término da injeção da solução de anestésico local foi considerado como momento zero para coleta seqüencial das amostras sangüíneas em ambos os grupos.

Após o término do bloqueio do nervo isquiático, foi realizado bloqueio do nervo femoral com 15 mL de lidocaína a 1,5% com epinefrina 1:200.000 em posição supina.

Todos os pacientes foram encaminhados para sala cirúrgica 30 minutos após o término da injeção da solução de anestésico local e receberam sedação adicional com midazolam (0,05 mg.kg^-1) por via venosa. A qualidade da anestesia cirúrgica dos bloqueios do nervo isquiático foi avaliada, sendo estes considerados completos quando não foi necessária suplementação analgésica durante a incisão da pele. Os bloqueios que necessitaram de administração de fentanil (50 µ), por via venosa, foram considerados falhas parciais, e os que necessitaram de anestesia geral foram considerados falhas completas.

Foram coletadas amostras de 5 mL de sangue arterial com 0, 15, 30, 60 e 90 minutos após a injeção do anestésico local. Essas amostras foram transferidas imediatamente para tubos heparinizados, que foram centrifugados, em até 60 minutos, após a coleta das amostras, sendo o plasma congelado a -20° Celsius para posterior análise.

A técnica utilizada para análise da concentração sérica foi a cromatografia líquida de alto desempenho (high performance liquid chromatography - HPLC)⁶. As soluções utilizadas como padrão foram de cloridrato de bupivacaína (Sigma-Aldrich, 99% de pureza) e de cloridrato de lidocaína (padrão interno) (Sigma-Aldrich, 99% de pureza). Para compor a curva de calibração foram preparadas diluições separadas em metanol a partir de solução-padrão de 1,0 mg.mL^-1, nas concentrações de 20,0; 10,0; 4,0; 2,0 e 1,0 µg.mL^-1 de solução, correspondentes às concentrações de 1.000, 500, 200, 100 e 50 ng.mL^-1 de plasma. A diluição da solução de lidocaína foi preparada em metanol, na concentração 20 µg.mL^-17.

Os dados obtidos em cada leitura cromatográfica foram integrados por meio de programa especifico (Masslynx versão 3.5), para elaboração das curvas analíticas e do cálculo das concentrações das amostras.

O tamanho da amostra foi calculado para detectar uma diferença de pelo menos 1 desvio-padrão entre as concentrações máximas (Cmáx.), indicando 14 pacientes por grupo. Os dados demográficos da amostra foram comparados, entre os grupos, pelo teste t de Student para amostras independentes (idade, peso, altura, IMC, Cmáx.) e pelo teste Exato de Fisher (gêneros).

Os dados referentes às concentrações plasmáticas foram submetidos à Análise de Variância bifatorial (momentos × grupos) para amostras repetidas, seguida pelo teste post hoc de Student-Newman-Keuls. Para esses cálculos, os dados foram submetidos à transformação logarítmica (base 10) para obter distribuição normal. Foram consideradas diferenças estatísticas significativas quando p < 0,05.

RESULTADOS

Os Grupos 1 e 2 não apresentaram diferenças demográficas significativas (Tabela I).

Todos os 28 pacientes completaram o estudo e tiveram suas cinco amostras sangüíneas coletadas e analisadas, perfazendo um total de 140 amostras. Ocorreu elevação significativa da concentração plasmática a partir da primeira amostra até o término do período de observação. A faixa de picos de concentração plasmática obtidos nos pacientes do estudo foi 173,13 a 1.037,59 ng.mL^-1. O pico de concentração plasmática (Cmáx.) do Grupo 1 ocorreu na amostra 5 (90 minutos), enquanto no Grupo 2 ocorreu na amostra 2 (15 minutos), sendo significativamente mais alta que a Cmáx. do Grupo 1 (p < 0,01). O Grupo 2 apresentou níveis plasmáticos superiores ao Grupo 1 (p < 0,01) nas amostras 2 (15 minutos) e 3 (30 minutos), conforme representado na figura 1. Ambos os grupos apresentaram bloqueios isquiáticos com qualidade anestésica cirúrgica semelhante, não sendo necessário nenhum tipo de suplementação analgésica.

DISCUSSÃO

Na literatura compulsada não foi localizado estudo semelhante que investigasse a velocidade de absorção de anestésicos locais entre diferentes abordagens de bloqueio do nervo isquiático. O principal resultado foi a maior absorção da solução da mistura enantiomérica (S75/R25) de bupivacaína 0,5% com adrenalina 1:200.000 administrada na região parassacral durante o bloqueio do nervo isquiático. Diferenças encontradas nas velocidades de absorção de anestésicos locais entre dois locais de bloqueio podem ser explicadas pela vascularização (densidade de capilares) da região e pela velocidade de ligação desses anestésicos aos tecidos circunjacentes⁸. Assim, os resultados deste estudo podem ser justificados, anatomicamente, pelo maior suprimento vascular da região parassacral em comparação com a região infraglútea^9,10. Rettig e col.¹¹ também demonstraram diferenças nas velocidades de absorção de anestésicos locais entre os acessos supraclaviculares (interescalênico lateral e posterior) e os acessos infraclaviculares (infraclavicular vertical e axilar) no bloqueio do plexo braquial. Entretanto, Kalaoul e col.¹² não identificaram diferenças significativas entre as velocidades de absorção da solução de anestésico local nas abordagens anterior e posterior do plexo lombar. Nesse caso, por exemplo, alterações do tônus vasomotor local (constrição ou dilatação) ou sistêmico podem ter influenciado a velocidade de absorção desses locais configurando um conceito multifatorial na absorção sistêmica de anestésicos locais¹.

Na faixa de picos de concentração plasmática obtidos nos pacientes do estudo (173,13 a 1037,59 ng.mL^-1), não foram observadas reações de toxicidade neurológica ou cardiovascular. A determinação experimental do limiar de toxicidade da mistura enantiomérica (S75/R25) de bupivacaína em humanos ainda não foi descrita. Contudo, essa mistura tem um perfil farmacocinético bastante distinto da mistura racêmica de bupivacaína, sendo considerada potencialmente menos neurotóxica e cardiotóxica^13,14. Além disso, o uso de sedação e as características da população do estudo também podem ter contribuído para o não-surgimento de manifestações precoces de toxicidade sistêmica.

A concentração plasmática máxima da mistura com excesso enantiomérico de 50% (S75/R25) de bupivacaína a 0,5% com epinefrina 1:200.000 atingida no acesso parassacral foi superior, quando comparada com o acesso infraglúteo do bloqueio do nervo isquiático. Pacientes com menores reservas orgânicas, como os portadores de cardiopatia, hepatopatia ou pneumopatia, poderiam se beneficiar da abordagem infraglútea, no sentido de obterem-se menores concentrações plasmáticas da mistura enantiomérica (S75/R25) de bupivacaína.

Análises laboratoriais foram patrocinadas pelo Laboratório Cristália.

Apresentado em 7 de novembro de 2007

Aceito para publicação em 21 de abril de 2008

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Recebido do Núcleo de Ensino e Pesquisa em Anestesia Regional (NEPAR) do CET/SBA Integrado de Anestesiologia da Secretaria de Estado da Saúde de Santa Catarina (SES-SC) do Hospital Governador Celso Ramos, Florianópolis, SC

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  14 Out 2011
• Data do Fascículo
  Ago 2008

Histórico

• Recebido
  07 Nov 2007
• Aceito
  21 Abr 2008