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Dor neuropática: aspectos neuroquímicos

Dolor neuropático: aspectos neuroquímicos

Resumos

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A dor neuropática é causada por lesão ou inflamação do sistema nervoso. É síndrome complexa, com mecanismos biológicos pouco esclarecidos, envolvendo teorias inflamatórias e imunes. O objetivo desta revisão foi descrever os principais fatores biológicos relacionados com a dor neuropática, associando de forma lógica as hipóteses sugeridas pela literatura. CONTEÚDO: Foram descritos os principais neuromediadores, canais iônicos e células, incluindo as do sistema imune envolvidos na excitabilidade neuronal, assim como enfatizada possível seqüência de ativação ou interação desses agentes na alteração neuroplástica decorrente da agressão ao nervo. CONCLUSÕES: Do estudo, foi possível concluir que os avanços no conhecimento da fisiopatologia da dor neuropática podem determinar novos alvos para abordagem farmacológica dessa síndrome.

DOR; FISIOLOGIA


JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: El dolor Neuropático lo causa la lesión o inflamación del sistema nervioso. Es un síndrome complejo, con mecanismos biológicos poco aclarados, que envuelve teorías inflamatorias e inmunes. El objetivo de esta revisión fue describir los principales factores biológicos relacionados con el dolor Neuropático, asociando de forma lógica a las hipótesis sugeridas por la literatura. CONTENIDO: Fueron descritos los principales neuromediadores, canales iónicos y células, incluyendo las del sistema inmune involucrados en la excitabilidad neuronal, como también la posible secuencia de activación o interacción de esos agentes en la alteración neuroplástica proveniente e la agresión al nervio. CONCLUSIONES: De ese estudio, se pudo concluir que los avances en el conocimiento de la fisiopatología del dolor Neuropático, pueden determinar nuevos objetivos para el abordaje farmacológico de ese síndrome.


BACKGROUND AND OBJECTIVES: Neuropathic pain is caused by damage or inflammation of the nervous system. It is a complex syndrome and its biological mechanisms, involving inflammatory and immunologic theories, are not clear. The objective of this review was to describe the main biologic factors associated with neuropathic pain, making a logical association between hypotheses suggested in the literature. CONTENTS: The main neuromediators, ion channels, and cells, including cells in the nervous system involved in neuronal excitation are described, and the possible activation sequence or interaction among those agents in the neoplastic change secondary to nerve damage are emphasized. CONCLUSIONS: It was possible to conclude that the advances on the knowledge of the pathophysiology of neuropathic pain can determine new pharmacologic approaches for this syndrome.

PAIN; PHYSIOLOGY


ARTIGO DE REVISÃO

Dor neuropática - aspectos neuroquímicos* * Recebido da Faculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia (UFBA), Salvador, BA

Dolor neuropático - aspectos neuroquímicos

Durval Campos Kraychete, TSAI; Judymara Lauzi Gozzani, TSAII; Angiolina Campos KraycheteIII

IProfessor Adjunto de Anestesiologia - UFBA; Coordenador do Ambulatório de Dor - UFBA

IIEditor-Chefe da Revista Brasileira de Anestesiologia; Coordenador do Serviço de Dor da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, SP

IIIMédica Estagiária do Ambulatório de Dor - UFBA

Endereço para correspondência Endereço para correspondência: Dr. Durval Campos Kraychete Rua Rio de São Pedro, 327/401 Graça 40150-350 Salvador, BA E-mail: dkt@terra.com.br

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A dor neuropática é causada por lesão ou inflamação do sistema nervoso. É síndrome complexa, com mecanismos biológicos pouco esclarecidos, envolvendo teorias inflamatórias e imunes. O objetivo desta revisão foi descrever os principais fatores biológicos relacionados com a dor neuropática, associando de forma lógica as hipóteses sugeridas pela literatura.

CONTEÚDO: Foram descritos os principais neuromediadores, canais iônicos e células, incluindo as do sistema imune envolvidos na excitabilidade neuronal, assim como enfatizada possível seqüência de ativação ou interação desses agentes na alteração neuroplástica decorrente da agressão ao nervo.

CONCLUSÕES: Do estudo, foi possível concluir que os avanços no conhecimento da fisiopatologia da dor neuropática podem determinar novos alvos para abordagem farmacológica dessa síndrome.

Unitermos: DOR: neuropática; FISIOLOGIA: neurotransmissores.

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: El dolor Neuropático lo causa la lesión o inflamación del sistema nervioso. Es un síndrome complejo, con mecanismos biológicos poco aclarados, que envuelve teorías inflamatorias e inmunes. El objetivo de esta revisión fue describir los principales factores biológicos relacionados con el dolor Neuropático, asociando de forma lógica a las hipótesis sugeridas por la literatura.

CONTENIDO: Fueron descritos los principales neuromediadores, canales iónicos y células, incluyendo las del sistema inmune involucrados en la excitabilidad neuronal, como también la posible secuencia de activación o interacción de esos agentes en la alteración neuroplástica proveniente e la agresión al nervio.

CONCLUSIONES: De ese estudio, se pudo concluir que los avances en el conocimiento de la fisiopatología del dolor Neuropático, pueden determinar nuevos objetivos para el abordaje farmacológico de ese síndrome.

INTRODUÇÃO

A dor neuropática é definida como dor decorrente de lesão ou disfunção do nervo e de modo mais amplo, como conseqüência de lesão ou doença do sistema somestésico 1. É uma síndrome complexa, com mecanismos biológicos pouco esclarecidos, envolvendo teorias inflamatórias e imunes.

MODELOS EXPERIMENTAIS PARA ESTUDO DA DOR NEUROPÁTICA

A maioria dos modelos experimentais descritos na literatura foi em ratos e se desenvolveu a partir de lesões periféricas traumáticas, metabólicas ou tóxicas:

  1. Ligadura do nervo espinal (SNL) - um ou mais nervos espinais que vão para a pata são apertados por laço e cortados.

  2. Ligadura isquiática parcial (PSL) - parte do nervo isquiático é apertada por laço.

  3. Lesão constritiva crônica (CCI) - inclui a colocação de quatro ligaduras apertadas com fio cromado no nervo isquiático.

  4. Lesão limitada do nervo (SNI) - são cortados os nervos fibular e tibial posterior e poupado o sural. Essa técnica provoca alterações comportamentais de longa duração.

Outros métodos incluem a injeção intraperitoneal de estreptozocina para mimetizar neuropatia diabética ou de paclitaxel e vincristina para neuropatia induzida por quimioterapia. Os modelos para dor central usam a contusão (trauma utilizando a força do impacto com deslocamento tissular), ou lesões isquêmicas por compressão lenta por meio de pinçamento ou da insuflação com balonetes. Métodos citotóxicos empregam a injeção de análogos de glutamato (cainato) ou de substâncias que permitem a lesão de locais específicos da substância cinzenta. As técnicas descritas visam a provocar hiperalgesia mecânica e térmica 2,3.

HIPERALGESIA SECUNDÁRIA E SENSIBILIZAÇÃO CENTRAL

Hiperalgesia secundária é decorrente do comprometimento de tecidos neurais e não-neurais adjacentes à lesão primária e está associada à sensibilização central. Assim, pacientes com dor neuropática podem sentir alodinia mecânica na pele, relacionada com a transmissão nervosa por fibras Aβ. Isso porque o estímulo nocivo proveniente de fibras Aδ ao alcançar o corno dorsal da medula espinal (lâmina I) pode ativar as células de variação dinâmica ampla (lâmina V) e aumentar a eficácia sináptica das fibras Aβ. Assim, a perda da função táctil em pacientes com dor neuropática pode provocar o desaparecimento da alodinia 4.

Papel dos Aferentes Primários

O fato de receptores que se expressam predominantemente nas fibras nervosas de pequeno diâmetro, como os canabióides e fatores neurotróficos, quando estimulados reverterem a hiperalgesia térmica e mecânica após SNL, fortalece a hipótese de que dor neuropática está relacionada com o trauma do aferente primário 5,6.

Hipótese do Aferente Primário Lesado

Na lesão do aferente primário está bem documentado que há atividade espontânea e ectópica a estímulos térmicos, químicos e mecânicos do neuroma traumático 7. Lesão de fibras distais ao gânglio da raiz dorsal provoca degeneração valeriana no local, associada a fenômenos inflamatórios e ativação de macrófagos, facilitando descargas elétricas anormais de regiões não comprometidas pela lesão. Ocorre, então, aumento da expressão de receptores TRVP1 (receptor potencial transitório vanilóide tipo I), fatores neurotróficos derivados do encéfalo (BDNF) e neurotransmissores excitatórios, como o peptídeo relacionado com o gene da calcitonina (CGRP). As fibras C adjacentes e intactas, então, por pertencerem a um mesmo nervo ou fascículo das lesadas, desenvolvem aumento de sensibilidade a catecolaminas e da expressão de canais de sódio Nav 1.8. Isso poderia explicar por que a rizotomia de L4 pode aliviar a hiperalgesia mecânica decorrente da lesão de L5 em ratos 2,3. Também, a injeção de anestésico local direto no gânglio da raiz dorsal de L5 em ratos submetidos ao modelo SNL reverteu alterações decorrentes da dor neuropática 8. Isso apesar da lesão de L5 provocar atividade neuronal espontânea preferencial em fibras Aδ. Esse fato sugere que a atividade espontânea da fibra Aδ inicia a sensibilização central e altera a expressão fenotípica do aferente primário (fibras C). Uma nova expressão de neuropeptídeos normalmente relacionados com fibras C pode ocorrer, assim como aumento da atividade espontânea de fibras Aβ 2,3.

Hipótese do Aferente Primário Intacto

Após lesão do nervo periférico, atividade neuronal espontânea se desenvolve em aferentes primários que dividem a mesma inervação com fibras seccionadas. A incidência de atividade neuronal espontânea é alta e em torno de 50%. Contudo, a lesão de nervo espinal em roedores provoca, em nervos intactos, sensibilidade aumentada à adrenalina e ao fator de necrose tumoral (TNF α)9. Há aumento da resposta ao calor e ao frio decorrente da maior expressão de proteínas para receptores potenciais transitórios (TRPV1) e canais sensíveis ao frio (TRPA1) no corno dorsal da medula espinal 10. Também existe aumento da expressão de ácido ribonucléico mensageiro (RNAm) para o gene relacionado com o peptídeo da calcitonina (CGRP), fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF) e receptores purinérgicos (P2X3) 2,3.

Dor Mediada pelo Sistema Nervoso Simpático

A influência do sistema nervoso simpático em quadros de dor neuropática é muito relevante. Síndrome complexa regional é quadro clínico que se manifesta normalmente com dor intensa em extremidade. Os pacientes apresentam edema, hiperalgesia ou alteração motora que pode melhorar com o emprego de bloqueio simpático ou de antagonistas de receptores α-adrenérgicos, indicando um componente simpático. Em modelos animais de dor neuropática de SNL no nível de L6, mais de 60% dos nociceptores intactos exibem atividade espontânea e mais de 50% respondem a agonistas a-adrenérgicos 2,3.

Canais de Sódio

Os canais de sódio Nav 1.3, 1.7, 1.8 e 1.9 são encontrados no gânglio da raiz dorsal e estão envolvidos na geração de potencial de ação e condução de nociceptores. Os Nav 1.3 e 1.7 são sensíveis a tetrodoxina e os outros dois insensíveis. Há um aumento da expressão de Nav 1.3 no gânglio da raiz dorsal de axônios lesados. Esse canal possui propriedades cinéticas que facilitam a descarga repetitiva. A subunidade β2 regula a abertura do canal, e ratos que não expressam essa subunidade não desenvolvem hiperalgesia mecânica após lesão de nervo. Assim, a grande densidade de canais de sódio voltagem dependente no nervo lesado, pode fazer com que a despolarização neuronal dure mais tempo que o período refratário dos canais de sódio adjacentes, permitindo que o potencial de ação se propague de forma antidrômica (de proximal para distal) nos nervos. As freqüências de pulsos rápidos em fibras de grosso calibre podem levar à sensibilização central, pois podem estimular fibras nociceptivas adjacentes. Mutações em canais de sódio tipo Nav 1.7 podem provocar redução da excitabilidade do sistema nervoso simpático e hiperexcitabilidade de fibras de pequeno calibre. Isso explicaria o quadro de edema, vermelhidão e dor da eritromelalgia 11.

Papel da Sensibilização Central

A sensibilização central envolve mecanismos homossinápticos e heterossinápticos. A sensibilização homossináptica significa que o estímulo-teste e o condicionante estão associados ao mesmo aferente. Isso pode ser exemplificado no fenômeno de wind up, quando estímulos contínuos e de baixa freqüência de estimulação de aferentes de fibras C provocam aumento da resposta de células específicas do corno dorsal da medula espinal. Na sensibilização heterossináptica o estímulo teste e o condicionante se relacionam com diferentes aferentes. Nesse caso, os impulsos nocivos aumentam a eficácia sináptica de mecanoreceptores ligados a fibras Aâ. Assim, na dor neuropática ocorre sensibilização homo- e heterossináptica demonstrada em modelos de lesão L5 pela técnica SNL. As fibras mielinizadas (Aβ e Aδ) de L5 desenvolvem atividade espontânea. O impulso dessas fibras pode levar a sensibilização homossináptica no trato espinotalâmico justificando dor crônica persistente. Por outro lado, pode haver projeção para o segmento adjacente no nível de L4, com sensibilização heterossináptica. Assim, ao aplicar-se estímulo mecânico em fibras Aβ? na pele correspondente ao trajeto de L4, pode haver sensibilização de aferentes de fibras nas células relacionadas com L4 no corno dorsal da medula espinal. Os aferentes intactos de L4, então, apresentam hiperalgesia mecânica e térmica 2,3.

A sensibilização central ocorre ou por aumento da eficácia sináptica ou por liberação excessiva de neurotransmissores excitatórios.

Alterações Pré-Sinápticas

A liberação de glutamato é inibida por ativação de receptores gabaérgicos (tipo B), para adenosina e para opióides (tipo µ) 12. A redução ou a falha da função desses receptores podem levar a hiperexcitabilidade neuronal do nervo lesado. Também, pode haver aumento das subunidades de canais de cálcio tipo α2δ no gânglio da raiz dorsal e na medula espinal 13, fato que provoca a liberação de neurotransmissores excitatórios. A alteração fenotípica de fibras Aδ na dor neuropática causaria, de maneira semelhante, a liberação pré-sináptica de substância P facilitando a sensibilização do corno dorsal da medula espinal.

Alterações Pós-Sinápticas

A liberação de substância P e CGRP além de outros neurotransmissores excitatórios (aspartato e glutamato) na fenda sináptica causa ativação de receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) e AMPA (Aminohidroximetilisoxasolepropiônico) com aumento da entrada de cálcio na célula, formação do complexo cálcio-calmodulina, ativação da enzima cálcio-calmodulina cinase II e das vias neuronais do óxido nítrico sintetase, com formação de óxido nítrico. Isso promove ação específica de cinases de proteínas (A e C), de cinases de proteínas ativadas por mitógeno (ERK ½, JNK p38, MAPK) e de fatores transcricionais CREB, ATF-2 (Proteína elemento-ligação para resposta) que ao serem fosforilados se ligam a promotores de c-fos e de c-jun (genes de formação imediata), resultando na síntese de produtos gênicos nucleares que se dimerizam para formar o complexo AP-1 e vários outros genes que facilitam a excitabilidade neuronal e alterações da neuroplasticidade no corno dorsal da medula espinal 14. É possível que no nervo lesado haja um aumento da expressão de RNAm para receptores AMPA e NMDA no corno dorsal da medula espinal. A transcrição gênica parece que está mais vinculada à ativação de receptores NMDA e neurocinina (NK1), além da ação do óxido nítrico em níveis pré- e pós-sináptico 14.

Por outro lado, após a lesão do nervo pode existir redução da expressão de receptores inibitórios e a sensibilização neuronal provavelmente será decorrente de mecanismos facilitadores. Depressão de longa duração é um fenômeno oposto a potencialização de longa duração que ocorre em células inibitórias tipo gaba no corno dorsal da medula espinal e levaria a sensibilização neuronal. Pode haver redução da expressão de canais de potássio e aumento de canais de cloro que, se abertos, poderiam inibir neurônios gabaérgicos, levando à excitação nervosa. Também, há a possibilidade de apoptose de neurônios gabaérgicos ou perda de neurônios que contêm glicina em modelos experimentais para dor neuropática, implicando facilitação da condução nervosa 2,3.

CÉLULAS E DOR NEUROPÁTICA

Mastócitos

Os mastócitos estão presentes no nervo periférico e podem ser ativados após o aumento, no local da lesão, de adenosina ou bradicinina 15. Isso causa a liberação de grânulos contendo histamina, proteases (triptases e receptores PAR-2), citocinas e fatores neurotróficos (NGF) capazes de: excitarem diretamente os nociceptores e as células do gânglio da raiz dorsal; facilitarem a ação de SP e CGRP; e provocarem dor espontânea em queimação 16. Também, pode haver síntese, transcrição, translação e secreção de prostaglandinas, citocinas e quimiocinas 17, para o local da lesão nervosa, além de recrutamento de leucócitos incluindo neutrófilos e macrófagos com ação indireta no sistema nervoso neurovegetativo 18.

Neutrófilos

Os neutrófilos aderem ao endotélio vascular e migram para área inflamatória do nervo lesado, liberando lipoxigenases e citocinas que atuam diretamente no receptor para dor. Assim, a depleção de neutrófilos circulantes antes da lesão experimental de nervos atenua a hiperalgesia 19. Os neutrófilos liberam quimiocinas e defensinas que promovem quimiotaxia para macrófagos e linfócitos. Por outro lado, os macrófagos fagocitam neurônios e células de Schwann degenerados ou mortos e residem no sistema nervoso central e periférico 20. Os macrófagos liberam prostaglandinas, citocinas (interleucina 6 IL-6, TNFα, interleucina 1β IL-1β) e radicais superóxidos que estão implicados na dor neuropática, tanto que a depleção de macrófagos em ratos com nervos lesados reduz a hiperalgesia 21.

Linfócitos

Os linfócitos responsáveis pela imunidade celular (T) são encontrados no local da lesão em modelos de dor neuropática, expressando-se na periferia e no sistema nervoso central. Assim, ratos sem células T desenvolvem menos alodinia mecânica e hiperalgesia térmica quando submetidos à lesão de nervo isquiático 22.

Os linfócitos T podem ser divididos em células CD4+ (helper) e CD8+ (citotóxica) que provocam reações específicas, TH1 e TH2, respectivamente, conforme a secreção de citocinas. A resposta TH1 libera interferon-gama e IL-2 e está envolvida nas respostas inflamatórias moduladas por células e a resposta TH-2 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-9 e IL-10) está envolvida na resposta alérgica com produção de anticorpos e inibição da síntese de citocinas pró-inflamatórias 23. É possível que essas respostas possuam efeitos opostos na evolução da dor neuropática, haja vista que a transferência de linfócitos CD4+ aumenta a resposta ao estímulo doloroso em ratos e a de células CD8+ reduz a sensibilidade à dor 22.

Células da Glia

As células da glia e as de Schwann interagem com os neurônios promovendo manutenção da homeostase, regulando as concentrações de neurotransmissores, de íons e o pH do extracelular. Na dor neuropática, a microglia parece desempenhar papel fundamental no início da lesão e os astrócitos na manutenção 24. A microglia é ativada por vários neuromediadores tipo ATP, bradicinina, substância P, fractalcina, Toll-like receptor 4 (TLR4) 25,26. O ATP ativa receptores P2X4 no sistema nervoso central; a fractalcina é uma quimiocina expressa na superfície dos neurônios espinais que ativa o receptor CX3CR1 na microglia e os receptores TLR4 reconhecem moléculas de estruturas variadas liberadas durante a lesão nervosa. Não se sabe, contudo, como, após ativação da microglia, ocorre a dor neuropática. É provável que as células da glia liberem vários neurotransmissores excitatórios, como a prostaglandina, o óxido nítrico, as citocinas e as quimiocinas, ativando diretamente o aferente sensitivo. Também pode haver ativação do lado contralateral do corpo, por propagação de ondas de cálcio por entre as junções neurais, facilitando a liberação de neuromediadores excitatórios 27.

Por outro lado, as células de Schwann interagem com as células T expressando moléculas de histocompatibilidade MHC classe II 28. As células de Schwann secretam citocinas (IL-6, IL-1, TNFα), fatores neurotróficos (NGF), prostaglandinas E2 e ATP 29. Também expressam canais iônicos e receptores para glutamato e citocinas 30. Assim, é provável que contribuam na gênese da dor neuropática.

NEUROMEDIADORES

Bradicinina

A bradicinina e a calidina são formadas no sangue e nos tecidos. A bradicinina age em receptores B1 e B2, sensibiliza nociceptores periféricos (desinibindo receptores vanilóides - TRPV1), potencializa a transmissão sináptica para glutamato na medula espinal 31, estimula macrófagos a liberar citocinas, secreta fatores quimiotáticos para neutrófilos e monócitos e facilita a liberação de histamina dos mastócitos. A lesão do nervo isquiático em ratos aumenta a expressão de receptores B2 e B1 no gânglio da raiz dorsal e há predominância de receptores B1 no corpo celular dos axônios mielinizados. Esse fato sugere que o receptor B2 esteja envolvido na sensibilização central 31.

ATP e Adenosina

O ATP é um neurotransmissor clássico, mas também é liberado por células não-neuronais e tecido lesado. Age em receptores purinérgicos (P1 ou P2). Os receptores P2 podem ser subdivididos em P2 X e P2 Y que são acoplados, respectivamente, à proteína G e aos canais iônicos 32.

Em modelos experimentais para dor neuropática, há redução (após axotomia ou ligadura parcial do nervo) ou aumento (lesão constritiva crônica) de receptores P2X3; contudo, mesmo na redução, há aumento da sensibilidade desses receptores. De modo que o bloqueio de receptores P2X3 atenua a alodinia térmica e mecânica em ratos 33. Os receptores P2X4 também aumentam sua expressão na microglia após a lesão de nervo e o bloqueio farmacológico do P2X4 reverte a alodinia 34. Os receptores P2X7 estão presentes nas células T e macrófagos. Ratos que não expressam esse receptor não apresentam dor neuropática 35. Por outro lado, os receptores P2Y1 aumentam em 70% após lesão do isquiático em ratos 36.

Serotonina

A serotonina é um neurotransmissor sintetizado e liberado por neurônios do sistema nervoso central (gânglio da raiz dorsal, citoplasma e células de Schwann). Na periferia, a serotonina é liberada pelas plaquetas e induz hiperalgesia por ação direta no aferente primário via receptor 5HT1A37. Na lesão parcial do nervo em ratos, a serotonina contribui para a hiperalgesia mecânica via receptores 5HT2A e 5HT338.

Eicosanóides

Os metabólitos do ácido araquidônico incluem as prostaglandinas, os tromboxanos e os leucotrienos. As prostaglandinas PGE2 e PGI2 agem em receptores acoplados a proteína G (EP 1-4; IP, respectivamente) induzem hiperalgesia de nociceptores 39 periféricos e no sistema nervoso central 40. Em modelos de dor neuropática há aumento da expressão de cicloxigenases (COX-2) na região da lesão, na medula espinal (COX2 e COX1) e no tálamo, associado ao aumento de macrófagos e maior produção de PGE2 em mastócitos 41,42. Esse fenômeno está relacionado com a ação de IL1β, TNFα, fator de crescimento nervoso (NGF), MCP-1 (proteína quimiotáxica para monócitos) e radicais superóxidos (ROS). Assim, as PGE2 podem despolarizar diretamente as células de variação dinâmica ampla no corno dorsal da medula espinal, ativar canais de sódio tetrodoxina resistente e de cálcio voltagem dependente, inibir canais de potássio e aumentar a liberação de glutamato, substância P ou CGRP ou bloquear a inibição da glicina sobre os neurônios nocivos específicos. Também, o tratamento com PGE2 de cultura de neurônios do corno dorsal da medula espinal aumenta a expressão de receptores NK1 para substância P, além da PGE2 induzir em modelos de lesão de nervo a maior expressão de fator básico de crescimento de fibroblastos (bFGF), de fator de crescimento nervoso, de óxido nítrico sintetase (NOS), de canais de sódio Nav 1.7 e Nav 1.8, de receptores TRPV1 (receptores vanilóides transitórios) e de metaloproteinases (MMPs) envolvidos na degeneração axonal, na perda da bainha de mielina, no recrutamento de leucócitos e macrófagos para o local da lesão e na quebra da barreira hematoencefálica no sistema nervoso central. Esses fatores contribuem na manutenção da dor crônica persistente 43. Apesar de haver reversão da hiperalgesia térmica e mecânica após a injeção subcutânea de antiinflamatórios 38 em animais de experimentação, em humanos, os antiinflamatórios são ineficazes na prática clínica em se tratando de dor neuropática.

Por outro lado, o leucotrieno B4 (LTB4) produz hiperalgesia liberando mediadores de neutrófilos 44. Também os fatores neurotróficos (NGF) produzem hiperalgesia por induzir a liberação de LTB4 dos mastócitos e aumentar o recrutamento de neutrófilos 45.

Citocinas

As citocinas são pequenas proteínas intermediárias de interações entre células em pequenas distâncias. A IL1β, a IL-6 e o TNFα são pró-inflamatórias e induzem a produção de cada uma de forma seqüencial e possuem ação sinérgica 46. Também, a administração exógena dessas substâncias induz dor e hiperalgesia 47. A ligação da IL1β ao receptor IL1-RI inicia uma série de eventos intracelulares, ativando fatores transcricionais, induzindo a expressão de COX-2, óxido nítrico sintetase e IL1β, a IL-6 e o TNF. Assim, a IL1β exerce ação direta e indireta nos nociceptores 48 e há aumento da síntese de IL1b na lesão de nervo periférico 49, de modo que em camundongos há alívio da dor neuropática com empregos de anticorpos para o receptor de IL-1.

A IL-6 é sintetizada pelos mastócitos, monócitos, linfócitos, neurônios e células da glia. A lesão do nervo isquiático promove aumento da expressão de IL-6 no local, assim como no corno dorsal da medula espinal e no gânglio da raiz dorsal 50. Se injetada nos ventrículos laterais de ratos, a IL-6 induz hiperalgesia térmica 51. Apesar de estudos controversos, em ratos que não produzem IL-6 há um retardo no desenvolvimento de alodinia mecânica após lesão de nervo periférico 52.

O TNF-α, após agir em receptores específicos, ativa fatores transcricionais (p38 MAPK e NFkβ) e libera fatores dependentes de COX-2. A injeção intraplantar de TNFα em roedores induz hiperalgesia mecânica 53 e após a aplicação tópica e intraneural ocorre hiperalgesia térmica e alodinia mecânica 54. A lesão do aferente primário provoca aumento de TNFα no corno dorsal da medula espinal, locus ceruleus e hipocampo 55.

Neurotrofinas

As neurotrofinas são proteínas diméricas sintetizadas e liberadas por várias células imunes (mastócitos e linfócitos) e essenciais para o desenvolvimento normal do sistema nervoso dos vertebrados 56. A família inclui o fator de crescimento nervoso (NGF), fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF), neurotrofina 3 e neurotrofina 4/5. Outra proteína com propriedades neurotróficas não-diméricas é o fator neurotrófico derivado da glia (GDNF).

As neurotrofinas agem em receptores específicos - as tirosinas cinases (TrK) A para o NGF, B para o BNDF e NT-4/5 e C para as NT-3 e possuem maior expressão na vida embrionária 57.

A lesão do nervo induz modificações na expressão de fatores de crescimento. A mudança ocorre no tecido sem inervação, na célula de Schwann, no corno dorsal da medula espinal e no gânglio da raiz dorsal. Após a lesão nervosa, entretanto, a síntese dessas substâncias, assim como a dos receptores, aumenta 58. Há elevação do fator neurotrófico (NGF) em território inervado por L4 na lesão experimental SNL em L5, com transporte retrógrado de neurotrofinas para o gânglio da raiz dorsal, alterando a expressão de fatores neurotróficos derivados do encéfalo (BDNF). Assim, há uma influência de fatores neurotróficos em axônios lesados e nos intactos. Os fatores neurotróficos (NGF) aumentam a expressão de canais relacionados com a transdução de estímulo mecânico (TRPV4). Assim, hiperalgesia ao frio pode ser decorrente da expressão anormal de canais, como TRPA1 e TRPM8. Os NGF, além de sensibilizarem diretamente os nociceptores na periferia, atuam em células do sistema inume e simpático 59, enquanto o BDNF facilita a excitação dos neurônios do corno dorsal da medula espinal 60. A expressão dessas substâncias aumenta, em modelos experimentais, na região relacionada com a lesão do nervo por constrição, assim como no gânglio da raiz dorsal correspondente61. Também, a injeção endoneural de fator neurotrófico provoca brotamentos de sinapses e sinais de hiperalgesia térmica, enquanto a administração perineural dessa substância determina o aparecimento de hiperalgesia mecânica.

Os fatores de crescimento possuem papel fundamental no desenvolvimento e manutenção dos neurônios de pequeno calibre e do sistema nervoso simpático. Nos axônios intactos à lesão, há aumento de receptores α-adrenérgico no corpo celular, com conseqüente sensibilidade desses nervos à adrenalina circulante. Em modelos animais, bloqueio com anestésico local de fibras lesadas reduz muito a sua atividade espontânea e os brotamentos nervosos do sistema nervoso simpático por até cinco semanas após a lesão, havendo bloqueio da produção de NGF via inibição da tirosina cinase 2,3.

Óxido Nítrico e Radicais Superóxido

Os radicais superóxido são liberados por mastócitos e células da glia (astrócitos e microglia). O óxido nítrico, por sua vez, possui as formas endotelial e neuronal que são constitutivas, enquanto a induzida se expressa nas células do sistema imune. O óxido nítrico provoca hiperalgesia após injeção na pele e articulações 62 e está implicado na sensibilização central 48, fortalecendo a ação da PG2 em modelos de dor neuropática 63.

Ácido Lisofosfatídico

O ácido lisofosfatídico (LPA) é uma substância derivada do metabolismo de lipídios que é liberado após a lesão tissular e pode estar envolvido na dor neuropática. Os maiores produtores de LPA são as plaquetas, sendo o soro a maior fonte desse elemento. Os receptores para LPA (LPA1 a 4) estão distribuídos no sistema nervoso central e periférico. Também estão acoplados à proteína Gα12/13 e, quando acionados, ativam a GTPase RHoA e uma série de segundos mensageiros, incluindo a cinase Rho ou ROCK. A injeção intratecal de LPA em animais de experimentação provoca alodinia mecânica e hiperalgesia térmica. Ocorre uma redução drástica de proteínas associadas à mielina (proteína mielínica básica e periférica, MPB e PMP 22, respectivamente) e aumento da expressão de fosfocinase C e canais de cálcio (Cavα2δ-1) com degeneração do nervo, brotamento de sinapses e aumento da excitabilidade neuronal 64.

DOR NEUROPÁTICA E DEGENERAÇÃO DO NERVO

Um dos primeiros eventos após a lesão do nervo é o influxo de cálcio. O cálcio inicia a cicatrização tissular agrupando vesículas do axolema ao redor das terminações nervosas distais e proximais lesadas. O aumento do cálcio intracelular também ativa cinases de proteínas dependentes de cálcio e outras proteases (UPS) que facilitam a liberação de citocinas e a destruição de microtúbulos e microfilamentos, importantes no transporte axonal de substâncias e no mecanismo da dor neuropática. Há, então, acúmulo no local de SP, CGRP, óxido nítrico, fatores neurotróficos e canais de sódio que juntos amplificam a excitabilidade neuronal 65.

Apesar da lesão periférica da fibra nervosa tipo C provocar redução no corno dorsal da medula espinal de SP, de neurotrofinas (BDNF), de receptores (VR1 e P2X3), de canais de cálcio tipo N de alta voltagem, há regulação ascendente de canais TTX sensíveis (TTXs) tipo III e há translocação do corpo celular para o neuroma de canais de sódio TTX resistentes (TTXr), facilitando o aumento da excitabilidade nervosa 66. Os canais TTXs tipo Nav 1.3, que têm característica cinética de fácil ativação e inativação, podem aumentar sua expressão em torno de duas a 30 vezes em modelos de axotomia do gânglio da raiz dorsal, da ligadura do nervo espinhal, da lesão constritiva crônica, da lesão difusa do nervo, da neuropatia diabética e da pós-herpética 11.

Quando a fibra nervosa está intacta (inflamação), há aumento de neuromediadores excitatórios no corno dorsal da medula espinal e maior expressão de canais de sódio (TTXr), fato que facilita a hiperexcitabilidade neuronal e dificulta a resposta ao tratamento com anestésicos locais 66.

Também pode haver, em ambas as situações descritas, sobretudo na lesão de fibras C, aumento de SP e BDNF nas fibras Aβ (mecanorreceptores de baixo limiar), assim como brotamento dessas no local das conexões aferentes das fibras C (lâmina II), ampliando o campo receptivo do neurônio e facilitando a interpretação de estímulos mecânicos periféricos inócuos como agressivos 67. Isso explica, por exemplo, a alodinia mecânica que acontece na neuralgia pós-herpética 68. Outra possibilidade seria a do brotamento de axônio noradrenérgico simpático no gânglio da raiz dorsal, ao redor de neurônios de diâmetro largo (fibras Aδ), sugerindo a hipótese da ativação de fibras aferentes sensitivas após a estimulação simpática 69. Além disso, pode existir alguma desproporção entre as vias excitatórias e as de supressão da dor, com redução da atividade inibitória da glicina, da GABA e dos opióides 66.

ASPECTOS CENTRAIS

Em modelos de dor neuropática em animais de experimentação, o efeito inibitório de fibras descendentes provenientes da substância periaquedutal cinzenta do locus coeruleus está reduzido em 50% em relação ao normal. Há eficácia reduzida do sistema opióide na medula espinal, com diminuição de β-endorfinas no encéfalo e na medula espinal e conseqüente redução do efeito analgésico da morfina, tanto por via sistêmica como por via espinal. Isso sugere que os receptores para opióides ou outros fatores necessários para ativação do sistema opióide espinal estejam comprometidos após a lesão do nervo 2,3. Por outro lado, em neurônios do corno dorsal da medula espinal que expressam c-jun pode haver indução de morte celular programada. Isso envolve estudos com a família de genes Bcl-2 e Bax que inibem e favorecem a morte celular, respectivamente. Em ratos com nervo seccionado e que aumentam a expressão de c-jun, há redução da relação Bcl-2/ Bax, indicando tendência a apoptose e desaferentação dos neurônios espinais pós-sináptico 14.

A destruição do cordão posterior ou do núcleo gracilis ipsilateral à lesão nervosa pode abolir a alodinia mecânica em ratos. Por outro lado, a alodinia também pode ser inibida pela destruição seletiva de vias descendentes do tronco encefálico no cordão dorsolateral, indicando que há uma participação das vias ascendentes e descendentes nas alterações decorrentes da dor neuropática. A alodinia térmica pode ser abolida pela injeção de lidocaína ou de antagonistas de receptores para colecistocinina (CCK) na região ventromedial do bulbo (núcleo da rafe magnus). Quando há lesão de nervo é possível que ocorra fenômeno de facilitação descendente envolvendo o núcleo da rafe medial no bulbo (NRM) e a CCK. Tanto que a secção de fibras descendentes pode reduzir consideravelmente a alodinia mecânica ou térmica em animais de experimentação. Também, os impulsos bulboespinais são capazes de ativar neurônios simpáticos pós-sinápticos que contribuem para manutenção da dor neuropática 2,3,14.

Com relação aos aspectos neurofisiológicos da dor neuropática na SNL, há aumento da atividade neuronal espontânea de regiões talâmicas somatossensoriais (núcleo ventral posteromediano, VPM; e lateral, VPL) que podem ser inibidas por substâncias que bloqueiam a expressão de canais de sódio Nav 1.3. Por outro lado, a imagem funcional do tálamo contralateral à dor neuropática revela metabolismo diminuído. No córtex cerebral, 10% dos neurônios se comportam de maneira semelhante aos talâmicos, sobretudo os localizados na borda da zona desaferentada do córtex somestésico primário. Há aumento da freqüência teta (4 a 7 Hz) no eletroencefalograma e elevação do metabolismo ou do débito cortical nas regiões insular, parietal posterior, pré-frontal e cingular. O oposto acontece no córtex cingular mediano (área 24 de Brodmann) e anterior e perigenual (áreas 32 e 25 de Brodmann). Alguns pesquisadores demonstraram que o aumento do débito perigenual após estimulação cortical motora do gânglio de Gasser reduziu a intensidade da dor. Isso pode fortalecer a hipótese da relação entre alterações perigenuais e falha do controle inibitório descendente. Há também redução, por internalização, de receptores para opióides na substância cinzenta periaquedutal, no tálamo mediano, córtex pré-frontal e ínsula. Essa redução é bilateral e simétrica na lesão periférica e assimétrica e preponderante no lado ipsilateral quando a lesão é central 2.

CONCLUSÃO

A dor neuropática ainda é um desafio para os pesquisadores clínicos e experimentais. Os mecanismos, complexos e não completamente elucidados, desenvolvem dinâmica com resultados, por vezes, contraditórios. Entender a neurobiologia da dor neuropática é um passo para melhoria dos resultados no tratamento dessa síndrome. Essa compreensão poderá resultar na elaboração de fármacos que visem a alvos específicos e que proporcionem respostas eficazes.

Apresentado em 16 de fevereiro de 2008

Aceito para publicação em 23 de junho de 2008

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  • Endereço para correspondência:
    Dr. Durval Campos Kraychete
    Rua Rio de São Pedro, 327/401 Graça
    40150-350 Salvador, BA
    E-mail:
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    Recebido da Faculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia (UFBA), Salvador, BA
  • Datas de Publicação

    • Publicação nesta coleção
      12 Set 2008
    • Data do Fascículo
      Out 2008

    Histórico

    • Recebido
      16 Fev 2008
    • Aceito
      23 Jun 2008
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