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Revista Brasileira de Anestesiologia

Print version ISSN 0034-7094

Rev. Bras. Anestesiol. vol.58 no.6 Campinas Nov./Dec. 2008

http://dx.doi.org/10.1590/S0034-70942008000600003 

ARTIGO CIENTÍFICO

 

Efeitos neuromusculares e cardiovasculares do pipecurônio. Estudo comparativo entre diferentes doses*

 

Efectos neuromusculares y cardiovasculares del pipecuronio. Estudio comparativo entre diferentes dosis

 

 

Angélica de Fátima de Assunção Braga, TSAI; Leandro YoshiokaII; Franklin Sarmento da Silva BragaIII; Gloria Maria Braga Potério, TSAI; José Aristeu F. Frias, TSAIV; Rita de Cássia Rodrigues, TSAV

IProfessora Livre-Docente em Anestesiologia; Professora-Associada do Departamento de Anestesiologia da FCM/UNICAMP
IIAnestesiologista
IIIProfessor-Assistente Doutor do Departamento de Anestesiologia da FCM/UNICAMP
IVAnestesiologista CAISM - UNICAMP
VProfessora Adjunta Disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva Cirúrgica da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo, UNIFESP

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: O pipecurônio é um bloqueador neuromuscular não-despolarizante, com propriedades similares as do pancurônio, mas desprovido de efeitos cardiovasculares. Foram avaliados os efeitos neuromusculares, as condições de intubação traqueal e as repercussões hemodinâmicas de duas diferentes doses de pipecurônio.
MÉTODO: Pacientes foram distribuídos em dois grupos de acordo com a dose de pipecurônio: Grupo I (0,04 mg.kg-1) e Grupo II (0,05 mg.kg-1). A medicação pré-anestésica consistiu em midazolam (0,1 mg.kg-1) por via muscular, 30 minutos antes da operação. A indução anestésica foi obtida com propofol (2,5 mg.kg-1) precedido de fentanil (5 µg.kg-1) e pipecurônio nas doses de 0,04 e 0,05 mg.kg-1 para os Grupos I e II, respectivamente. Os pacientes foram ventilados com O2 a 100% sob máscara até a redução de 75% da amplitude da resposta a estímulo isolado (1 Hz), quando foram realizadas a laringoscopia e intubação traqueal. O isoflurano (0,5 a 1%) em mistura de O2 e N20 a 50% para a manutenção da anestesia, foi introduzido logo após a intubação traqueal. Os pacientes foram ventilados mecanicamente para manter PETCO2 entre 32 e 36 mmHg. A farmacodinâmica do pipecurônio foi avaliada por aceleromiografia.
RESULTADOS: Os tempos médios e desvios-padrão para o início de ação, duração clínica (T125%) e índice de recuperação (T125-75%) foram: Grupo I (122,10 ± 4,18 s, 49,63 ± 9,54 min e 48,21 ± 6,72 min) e Grupo II (95,78 ± 8,91 s, 64,84 ± 13,13 min e 48,52 ± 4,95 min). O início de ação, a duração clínica e as condições de intubação traqueal foram significativamente diferentes entre os grupos.
CONCLUSÕES: O pipecurônio na dose 0,05 mg.kg-1 pode ser usado em procedimentos de longa duração, nos quais é desejável evitar alterações cardiocirculatórias.

Unitermos: BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES, Não-Despolarizantes, Pipecurônio; FARMACOLOGIA, Farmacodinâmica, Farmacocinética.


RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: El pipecuronio es un bloqueador neuromuscular no despolarizador, con propiedades similares a las del pancuronio, pero desprovisto de efectos cardiovasculares. Se evaluaron los efectos neuromusculares, condiciones de intubación traqueal y las repercusiones hemodinámicas de de los diferentes dosis de pipecuronio.
MÉTODO: Los pacientes fueron distribuidos en de los grupos de acuerdo a la dosis de pipecuronio: Grupo I (0,04 mg.kg-1) y Grupo II (0,05 mg.kg-1). La medicación preanestésica consistió en midazolam (0,1 mg.kg-1) por vía muscular, 30 minutos antes de la operación. La inducción anestésica se obtuvo con propofol (2,5 mg.kg-1) precedido del fentanil (5 µg.kg-1) y del pipecuronio en las dosis de 0,04 y 0,05 mg.kg-1 para los Grupos I y II, respectivamente. Los pacientes se ventilaron con O2 a 100% bajo máscara hasta la reducción de un 75% de la amplitud de la respuesta al estímulo aislado (1 Hz), cuando fueron realizadas la laringoscopía y la intubación traqueal. El isoflurano (0,5 a 1%) en mezcla de O2 y N20 a un 50% para el mantenimiento de la anestesia, fue introducido a continuación de la intubación traqueal. Los pacientes fueron ventilados mecánicamente para mantener el PETCO2 entre 32 y 36 mmHg. La farmacodinámica del pipecuronio se evaluó por aceleromiografía.
RESULTADOS: Los tiempos promedios y desviaciones estándar para el inicio de acción, duración clínica (T125%) e índice de recuperación (T125-75%) fueron los siguientes: Grupo I (122,10 ± 4,18 seg, 49,63 ± 9,54 min y 48,21 ± 6,72 min) y Grupo II (95,78 ± 8,91 seg, 64,84 ± 13,13 min y 48,52 ± 4,95 min). El inicio de acción, la duración clínica y las condiciones de intubación traqueal fueron significativamente diferentes entre los grupos.
CONCLUSIONES: El pipecuronio, en la dosis 0,05 mg.kg-1 puede ser usado en procedimientos de larga duración donde se desee evitar alteraciones cardiocirculatorias.


 

 

INTRODUÇÃO

O pipecurônio é um bloqueador neuromuscular não-despolarizante (BNMAd), aminoesteróide, de estrutura bisquaternária. Resultou de modificações na molécula do pancurônio, com a substituição do anel piperidínico, ligado às posições 2 e 16 do núcleo esteróide, por um anel piperazínico. Essas modificações contribuíram para aumentar a potência em cerca de 20% a 30% (DE95 = 35 µg.kg-1 a 50 µg.kg-1 durante anestesia balanceada) e reduzir em cerca de dez vezes a atividade vagolítica, com menor afinidade pelos receptores cardíacos. A duração de ação e a latência dependem da dose administrada, sendo semelhantes às do pancurônio. Os rins são a principal via de eliminação (70% a 80%) e pequena fração é eliminada pela bile após metabolização pelo fígado. A semelhança do observado para outros bloqueadores neuromusculares com núcleo esteroidal tem mínima atividade bloqueadora ganglionar e liberadora de histamina. Com isso, os efeitos cardiovasculares do pipecurônio não se tornam evidentes mesmo quando utilizadas doses acima de 4 DE95 1-10. Este trabalho teve como objetivo avaliar os efeitos neuromusculares e cardiovasculares e as condições de intubação traqueal de diferentes doses de pipecurônio.

 

MÉTODO

Após aprovação pelo Comitê de Ética do hospital e consentimento livre e esclarecido dos pacientes, foram incluídos no estudo 38 pacientes, adultos, estados físicos I e II pela ASA, com idades entre 26 e 63 anos e peso entre 51 e 90 quilos, selecionados para procedimentos cirúrgicos eletivos sob anestesia geral com indicação de intubação traqueal e ventilação controlada mecânica. Os pacientes foram distribuídos de forma aleatória por sorteio em dois grupos (n = 19), de acordo com a dose de pipecurônio empregada: Grupo I (0,04 mg.kg-1) e Grupo II (0,05 mg.kg-1). Constituíram critérios de exclusão história de doenças neuromusculares, renais ou hepáticas, alterações hidroeletrolíticas e do equilíbrio ácido-básico, de temperatura, sinais indicativos de dificuldades para a realização das manobras de laringoscopia e intubação traqueal (Mallampati III e IV) 11, história de refluxo gastroesofágico, assim como o uso de fármacos que interagem com bloqueadores neuromusculares.

A medicação pré-anestésica consistiu em midazolam (0,1 mg.kg-1), por via intramuscular, 30 minutos antes da indução da anestesia. Na sala cirúrgica, uma veia periférica foi canulizada para hidratação e administração de fármacos. A indução da anestesia foi obtida com fentanil (5 µg.kg-1) seguido de propofol (2,5 mg.kg-1) e pipecurônio nas doses de 0,04 e 0,05 mg.kg-1 para os Grupos I e II, respectivamente. Os pacientes foram ventilados sob máscara com oxigênio, realizando-se a laringoscopia e intubação traqueal quando se obteve redução de 75% da amplitude das respostas musculares a estímulo isolado (1 Hz). Nos dois grupos, o agente volátil para a manutenção da anestesia foi o isoflurano (0,5 a 1%), veiculado em mistura de O2 e N2O a 50% e introduzido logo após a intubação traqueal. Doses adicionais de fentanil (2 µg.kg-1) foram administradas na vigência de sinais clínicos de anestesia superficial (pressão arterial e freqüência cardíaca acima dos valores basais). Os pacientes foram ventilados mecanicamente para manter PETCO2 entre 32 e 36 mmHg.

Foram utilizados como monitorização contínua: cardioscópio na derivação DII, oxímetro de pulso, capnógrafo, monitor não-invasivo de pressão arterial e monitor de transmissão neuromuscular (aceleromiografia). Foi medida a temperatura da pele sobre o músculo monitorizado (adutor do polegar), que se manteve acima de 32°C. Antes da indução anestésica foram aplicados estímulos supramaximais (1 Hz) durante 3 minutos, para estabilização da resposta neuromuscular do músculo adutor do polegar, empregando-se eletrodos de superfície no trajeto do nervo ulnar no punho. Um transdutor de aceleração (piezoelétrico) foi fixado na falange distal do polegar do membro monitorizado. A estimulação com estímulos isolados foi mantida durante a indução da anestesia até a intubação traqueal, para registro do tempo de latência do bloqueador neuromuscular. Após a intubação traqueal a estimulação do nervo ulnar foi continuada empregando-se a seqüência de quatro estímulos (SQE) a cada 15 segundos. As respostas do músculo adutor do polegar mostradas em gráficos de barras e em números digitais eram armazenadas em um cartão memória e posteriormente reproduzidas em computador compatível, previamente programado. Nos registros dos traçados das respostas musculares (Figuras 1 e 2) observou-se nos dois grupos: 1) início de ação do pipecurônio - intervalo de tempo em segundos, decorrido entre a administração do pipecurônio e a redução de 75% na amplitude das respostas do adutor do polegar, a estímulos isolados; 2) duração clínica do pipecurônio (T125%) - intervalo de tempo em minutos, decorrido entre a administração do pipecurônio e a recuperação de 25% da altura da primeira resposta à SQE; 3) índice de recuperação (IR=T125-75%) - intervalo de tempo em minutos para a recuperação de 25% até 75% da altura da primeira resposta à SQE. As condições de intubação traqueal foram analisadas de acordo com o método proposto por Goldberg e col. 12, considerando o grau de dificuldade à laringoscopia, a presença e intensidade de tosse e a posição e movimento das cordas vocais, atribuindo-se valores de 1 a 4 a cada um desses parâmetros (Quadro I). Pontuação menor ou igual a 2 para os três parâmetros correspondeu a condições satisfatórias de intubação traqueal e pontuações acima de 2 para um dos parâmetros foram consideradas insatisfatórias. Os parâmetros cardiocirculatórios (freqüência cardíaca - bpm e pressão arterial média - mmHg) foram registrados para análise nos seguintes momentos: após a medicação pré-anestésica, imediatamente antes da indução anestésica (M0); 5 minutos após a administração do fentanil (M1); imediatamente antes da intubação traqueal (M2); 1 minuto após a intubação traqueal (M3).

Os resultados foram expressos em médias e desvios-padrão. Para a análise estatística empregou-se ANOVA para testar a homogeneidade entre grupos e parâmetros hemodinâmicos; teste de Kruskal-Wallis para os parâmetros neuromusculares; teste do Qui-quadrado para as condições de intubação traqueal. O nível de significância estatística foi estabelecido em 5% (p < 0,05).

 

RESULTADOS

Com relação aos dados demográficos dos pacientes, não houve diferença significativa entre os grupos, sendo considerados uniformes. O mesmo foi observado para a temperatura na região tenar (adutor do polegar) e a pressão de CO2 expirado (Tabela I).

 

 

O início de ação foi significativamente mais curto no Grupo II (pipecurônio - 0,05 mg.kg-1) que no Grupo I (pipecurônio - 0,04 mg.kg-1). A duração clínica (T125%) foi significativamente maior no Grupo II com relação ao Grupo I, e o índice de recuperação foi semelhante nos dois grupos (Tabela II e Figuras 1 e 2).

 

 

As condições clínicas de intubação traqueal no Grupo I foram consideradas satisfatórias em seis pacientes (31,57%) e insatisfatórias em 13 pacientes (68,42%). No Grupo II, foram satisfatórias em 15 casos (78,94%) e insatisfatórias em quatro casos (21,05%), com diferença estatística significativa entre os dois grupos.

Nos dois grupos as alterações hemodinâmicas foram semelhantes, não havendo diferenças significativas entre os valores médios de PAM e de FC, nos diferentes momentos estudados. Os valores médios e desvios-padrão dos parâmetros cardiocirculatórios nos diferentes tempos estudados, nos dois grupos, encontram-se na Tabela III. Em ambos os grupos, no intra-operatório, houve necessidade de dose adicional de fentanil, variando de 200 a 300 µg.

 

DISCUSSÃO

Este estudo teve como objetivo estudar as características farmacodinâmicas do pipecurônio em condições que se aproximem daquelas rotineiramente empregadas na prática clínica. Em anestesia, a indução é um dos momentos considerados críticos pelo risco de hipóxia e aspiração, sobretudo em certas situações clínicas nas quais é grave o risco de vômitos e/ou aspiração de conteúdo gástrico para as vias aéreas. Esses problemas são solucionados a partir da pronta intubação traqueal e ventilação pulmonar e a redução do tempo decorrido entre o início da indução anestésica e a obtenção de condições de segurança para via aérea, é de suma importância, pois nesse período as vias aéreas estão desprotegidas. No entanto, para que se consiga grau de relaxamento adequado para as manobras de laringoscopia e intubação traqueal há um período de latência, variável com o bloqueador neuromuscular empregado 13.

As pesquisas em busca de novos bloqueadores neuromusculares não-despolarizantes conseguiram avanços significativos quanto ao encurtamento do início de ação, da duração e a ausência de efeitos colaterais, mas, infelizmente, ainda não se chegou ao ideal, ou seja, um fármaco que propicie condições de intubação em tempo semelhante ao da succinilcolina, associada à rápida duração de ação.

Algumas características farmacocinéticas dos bloqueadores neuromusculares, como difusão, afinidade e velocidade de ligação ao receptor e a potência podem influenciar na instalação do bloqueio. Também influenciam fatores relacionados com o paciente, como idade, débito cardíaco, tempo circulatório e fluxo sangüíneo muscular 13-14.

De acordo com o descrito por alguns autores, existe associação entre a potência do bloqueador neuromuscular e a velocidade de instalação do bloqueio, estando essas inversamente relacionadas. O início de ação também pode estar na dependência da dose administrada, sendo encurtado quando do emprego de doses maiores ou pela técnica da priming dose 13,15-17.

Na dose de 2 DE95 o bloqueio neuromuscular produzido pelo pipecurônio se instala em cerca de 2,5 minutos, tempo similar ao observado para o pancurônio 2,3,7. Como descrito para a maioria dos bloqueadores neuromusculares não-despolarizantes, o pipecurônio pode ter o seu tempo de início de ação diminuído se utilizada a dose priming alguns minutos antes da dose total ou após o emprego de doses maiores 2,6,13,15-17. Neste estudo, os pacientes que receberam pipecurônio na dose de 0,05 mg.kg-1 apresentaram redução de 75% da amplitude das respostas a estímulo isolado (1Hz), em tempo significativamente mais curto (95 segundos) do que o observado nos pacientes que receberam 0,04 mg.kg-1 (122 segundos). O início de ação muito mais rápido com o emprego de doses maiores é similar ao relatado por outros autores6, mas contrários aos descritos por Larijani e col. 2. Esses autores, empregando diferentes doses de pipecurônio (0,07 e 0,1 mg.kg-1) observaram que embora o tempo para obtenção de 90% de bloqueio neuromuscular tenha apresentado relação inversa à dose, a diferença entre os resultados não foi significativa pela estatística. Outros autores 18 obtiveram maior latência (5,0 minutos) com dose de 0,04 mg.kg-1 de pipecurônio; no entanto, nesse período o bloqueio observado também foi maior (93,7%).

As condições de intubação traqueal, avaliadas quando da obtenção de 75% de bloqueio da aplitude das respostas a estímulos isolados (1 Hz) após a injeção do pipecurônio, foram significativamente melhores nos pacientes que receberam doses maiores. Resultados similares foram também observados em outros estudos, mas ao contrário deste trabalho, as doses de pipecurônio empregadas foram maiores e variaram de 70 a 100 µg.kg-1,2,19-20.

É sabido que a duração dos efeitos dos bloqueadores neuromusculares é influenciada por inúmeros fatores, tais como alterações de temperatura, equilíbrio ácido-básico e fármacos, entre os quais, com particular interesse, encontram-se os agentes voláteis, resultando em prolongada recuperação do bloqueio neuromuscular, com conseqüente redução do consumo dos bloqueadores, mesmo quando empregados em pequenas concentrações 3,7,21-26. Sabe-se que a temperatura da pele abaixo de 32°C diminui a amplitude da resposta muscular evocada e o aumento da temperatura diminui a impedância do eletrodo, superestimando ou subestimando, respectivamente, o bloqueio neuromuscular 26,27. Alterações ventilatórias com conseqüente acidose ou alcalose respiratória podem também modificar os efeitos dos bloqueadores neuromusculares, aumentando ou diminuindo o bloqueio neuromuscular 23,26. Neste estudo, a temperatura da pele do músculo monitorizado e a concentração de CO2 ao final da expiração foram continuamente monitorizadas e mantidas próximos de 33,6°C e 34 mmHg, respectivamente, o que permite descartar a influência desses fatores nos resultados observados.

A duração clinica, isto é, o tempo para recuperação de 25% de T1, variou com a dose empregada, sendo muito maior no grupo em que se utilizou 0,05 mg.kg-1 (64,84 minutos) em comparação com o que recebeu 0,04 mg.kg-1 (49,63 minutos). A maior duração de ação associada a doses maiores e ao emprego de agentes voláteis também foi descrita em outros trabalhos 2,19,20.

Neste estudo, o agente de manutenção empregado foi o isoflurano, fator que pode contribuir para a maior duração do bloqueio. Estudos anteriores descreveram que o isoflurano é duas vezes mais efetivo em aumentar a potência dos BNM e reduzir em 30% a DE95 do pipecurônio 3,28. Essa propriedade dos agentes voláteis pode ser atribuída a modificações nas propriedades cinéticas nos canais dos receptores para a acetilcolina na sinapse neuromuscular, de maneira similar a observada com os anestésicos locais; a ação no sistema nervoso central causando depressão reflexa medular e contribuindo para a redução do tônus com relaxamento muscular esquelético; a diminuição da sensibilidade da membrana pós-juncional à despolarização causada pela acetilcolina; e ao aumento no fluxo sangüíneo muscular permitindo que maior quantidade de bloqueador neuromuscular chegue ao sítio de ação 29-31. Também se discute que os agentes voláteis e os bloqueadores neuromusculares não-despolarizantes podem apresentar atividade pré-juncional sinérgica na junção neuromuscular. Embora todos os bloqueadores neuromusculares causem bloqueio de receptores pré- e pós-juncionais, eles podem, no entanto, diferir com relação a maior ou menor afinidade por esses receptores, fato que pode explicar a variabilidade na potência dos bloqueadores pelos diferentes anestésicos voláteis 3,32.

Os valores médios do índice de recuperação - IR (T125-75%) após as duas diferentes doses de pipecurônio foram semelhantes. Esse parâmetro farmacodinâmico é aferido pela análise de T1, e representa um padrão de comparação que em grande parte é independente da dose total empregada do bloqueador não-despolarizante. Correlaciona-se de maneira inversa com a eliminação da droga, podendo ser alterado por drogas que interfiram na regressão do bloqueio neuromuscular 33-35. Como descrito em outros trabalhos 2,6,9,10,36,37, neste estudo não houve alterações de pressão arterial e freqüência cardíaca ou outros efeitos adversos que pudessem ser atribuídos ao pipecurônio. À semelhança do vecurônio, mas diferente do pancurônio, o pipecurônio não apresenta efeitos cardiovasculares. Essa diferença deve-se ao fato de o pipecurônio apresentar mínimo ou nenhum efeito inibitório em receptores muscarínicos localizados em terminais nervosos noradrenérgicos e, conseqüentemente, não causar elevação da pressão arterial e da freqüência cardíaca, eventos adversos comumente observados com o pancurônio 38,39. O pipecurônio na dose de 0,05 mg.kg-1, pode ser considerado alternativa aceitável em procedimentos de longa duração onde é desejável se evitar elevação de pressão arterial e de freqüência cardíaca.

 

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Endereço para correspondência:
Dra. Angélica de Fátima de Assunção Braga
R. Luciano Venere Decourt, 245
Cidade Universitária
13083-740 Campinas, SP
E-mail: franklinbraga@terra.com.br

Apresentado em 22 de janeiro de 2008
Aceito para publicação em 18 de agosto de 2008

 

 

* Recebido do Departamento de Anestesiologia da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Universidade de Campinas (UNICAMP), Campinas, SP