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Revista Brasileira de Anestesiologia

Print version ISSN 0034-7094

Rev. Bras. Anestesiol. vol.59 no.3 Campinas May/June 2009

http://dx.doi.org/10.1590/S0034-70942009000300004 

ARTIGO CIENTÍFICO

 

Citocinas pró-inflamatórias em pacientes com dor neuropática submetidos a tratamento com Tramadol*

 

Interleucinas proinflamatorias en pacientes con dolor neuropático sometidos a tratamiento con Tramadol

 

 

Durval Campos Kraychete, TSAI; Rioko Kimiko Sakata, TSAII; Adriana Machado IssyIII; Olívia BacellarIV; Rogério Santos JesusV; Edgar M CarvalhoVI

IProfessor Adjunto de Anestesiologia da UFBA
IIProfessora Associada da UNIFESP
IIIProfessora Adjunta da Disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva da UNIFESP
IVBioquímica do Laboratório de Imunologia da UFBA
VPsiquiatra e Estatístico da UFBA
VIProfessor Titular da UFBA

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: As citocinas pró-inflamatórias têm função importante na fisiopatologia das síndromes dolorosas neuropáticas. O objetivo desse estudo foi avaliar os níveis plasmáticos de citocinas pró-inflamatórias antes e após o tratamento com tramadol em pacientes com hérnia discal e síndrome do túnel do carpo e compará-los com indivíduos normais.
MÉTODO: Investigou-se 38 pacientes com dor neuropática por hérnia discal ou síndrome do túnel do carpo. Todos os pacientes foram tratados com tramadol de liberação controlada (100 mg em 12h) durante 10 dias. Realizaram-se coletas de sangue venoso (5 mL), no período matutino, antes do tratamento e no 11º dia e as amostras foram armazenadas até análise (-70ºC). Foram utilizados testes enzimáticos ELISA para dosagem de citocinas plasmáticas (TNF-
α, IL-1, IL-6) e receptores sTNF-R1, (R & D Systems). Realizou-se dosagem de citocinas em soro de 10 voluntários sadios.
RESULTADOS: A concentração de TNF-
α antes (5,8 ± 2,8 pg.mL-1) foi significativamente maior que após o tramadol (4,8 ± 2,1 pg.mL-1; p = 0,04, Teste Mann-Whitney). Não houve diferença significativa de IL-1β, IL-6 e sTNF-R1 antes e após o tratamento. As concentrações plasmáticas de TNF-α (sadios: 1,4 ± 0,5; pacientes com dor: 5,8 ± 2,8 pg.mL-1; p = 0.01) e IL-6 (sadios: 1,2 ± 0,8; pacientes com dor: 3,5 ± 2,6 pg.mL-1; p = 0,01) foram significativamente maiores nos pacientes com dor neuropática que nos voluntários, Teste de Mann-Whitney.
CONCLUSÕES: Nos pacientes com hérnia discal e síndrome do túnel do carpo as concentrações plasmáticas de TNF-
α e IL-6 foram maiores que em voluntários sadios, não havendo diferença das concentrações de sTNF-R e IL-1β. Houve redução da concentração plasmática de TNF-α após tratamento com tramadol (100 mg em 12h), mas não de IL-6, sTNF-R e IL-1β.

Unitermos: ANALGÉSICO: tramadol; CITOCINAS: IL-1, IL-6, TNF-α, sTNF-R; DOR, neuropática: hérnia de disco, síndrome do túnel do carpo.


RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: Las interleucinas proinflamatorias tienen una función importante en la fisiopatología de los síndromes dolorosos neuropáticos. El objetivo de este estudio, fue evaluar los niveles plasmáticos de interleucinas proinflamatorias antes y después del tratamiento con tramadol en pacientes con hernia de disco y síndrome del túnel del carpo, y compararlos con individuos normales.
MÉTODO: Se investigaron 38 pacientes con dolor neuropático por hernia de disco o síndrome del túnel del carpo. Todos los pacientes fueron tratados con tramadol de liberación controlada (100 mg en 12h) durante 10 días. Se realizaron muestras de sangre venosa (5 mL), por la mañana, antes del tratamiento y en el 11º día, y las mismas se almacenaron para ser analizadas (-70ºC). Se utilizaron test enzimáticos ELISA para la dosificación de las interleucinas plasmáticas (TNF-
α, IL-1, IL-6) y receptores sTNF-R1, (R & D Systems). Se realizó la dosificación de interleucinas en suero de 10 voluntarios sanos.
RESULTADOS: La concentración de TNF-
α antes (5,8 ± 2,8 pg.mL-1) fue significativamente mayor que después del tramadol (4,8 ± 2,1 pg.mL-1; p = 0,04, Test de Mann-Whitney). No hubo diferencia significativa de IL-1β, IL-6 y sTNF-R1 antes y después del tratamiento. Las concentraciones plasmáticas de TNF-α (sanos: 1,4 ± 0,5; pacientes con dolor: 5,8 ± 2,8 pg.mL-1; p = 0.01) y IL-6 (sanos: 1,2 ± 0,8; pacientes con dolor: 3.5 ± 2,6 pg.mL-1; p = 0,01) fueron significativamente mayores en los pacientes con dolor neuropático que en los voluntarios, test de Mann-Whitney.
CONCLUSIONES: En los pacientes con hernia discal y síndrome del túnel del carpo, las concentraciones plasmáticas de TNF-
α y IL-6, fueron más elevadas que en los voluntarios sanos, no habiendo ninguna diferencia en las concentraciones de sTNF-R y IL-1β. Hubo una reducción de la concentración plasmática de TNF-α; después del tratamiento con tramadol (100 mg en 12h), pero no de IL-6 sTNF-R y IL-1β.


 

 

INTRODUÇÃO

As pesquisas mais recentes que estabelecem a relação entre a função neuroimune e a nocicepção estão focadas na compreensão do papel das citocinas, quimiocinas e neurotrofinas no desenvolvimento e na manutenção das síndromes dolorosas crônicas, principalmente a dor neuropática 1-3.

Os modelos experimentais em vertebrados e em invertebrados também sugerem a modulação da atividade sináptica pelas citocinas (IL-1β, TNF-α, IL-6 e IL-8), quando administradas por diversas vias (peritoneal 4, plantar 5, subcutânea 6, neural 7 e perineural 8) aumentando a eficácia da transmissão nervosa, semelhante à encontrada nas síndromes dolorosas neuropáticas, ou seja, a redução do limiar para resposta nociceptiva e a geração de atividade neuronal ectópica nos aferentes sensitivos das fibras Aδ e C 9.

O TNF-α é considerado o protótipo da citocina pró-inflamatória, pela capacidade de iniciar ativação direta de tradutores de sinal, de receptores, de canais das fibras aferentes nociceptivas e de outras citocinas 10, de fatores neurotróficos 11, da bradicinina 12 e do sistema nervoso neurovegetativo 13, alterando a plasticidade sináptica para o estado de facilitação de longa duração 5. O TNF-α pode ser liberado por diversas células, inclusive a de Schwann e exercer seus efeitos através da interação com o receptor do TNF-α tipo-1 (sTNF-R1), que tem sua expressão aumentada após a lesão neuronal 14.

Vários estudos enfatizam a prevalência de níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias no líquor, no plasma ou no local da lesão tissular de pacientes com dor crônica.1-3,15 Esses autores tentaram correlacionar níveis de citocinas plasmática com intensidade da dor ou gravidade dos sintomas clínicos, entretanto, os estudos possuem amostra pequena de pacientes, fato que dificultou análise dos dados. A importância de associar níveis séricos elevados de cininas com dor crônica de difícil controle significaria uma nova possibilidade de abordagem terapêutica do sintoma, incentivando pesquisas clínicas e experimentais com agentes antagonistas dessas substâncias.

O objetivo deste trabalho foi avaliar, de modo exploratório, a prevalência de níveis plasmáticos elevados de citocinas pró-inflamatórias (IL-1β, TNF-α, IL-6) e receptores sTNF-R1 em pacientes com dor crônica de natureza músculo-esquelética e neuropática quando comparados com indivíduos normais; além de observar os níveis dessas substâncias após tratamento com cloridrato de tramadol.

 

MÉTODO

Após aprovação do Comitê de Ética e assinatura do consentimento, foi realizado estudo exploratório, de corte transversal, sendo incluídos 38 pacientes com idade entre 18 e 65 anos e que apresentaram dor maior que quatro pela escala numérica verbal, com duração maior que três meses.

Os pacientes foram admitidos no estudo de forma sequencial e submetidos à anamnese, aos exames físico geral, ortopédico e neurológico, padronizados e direcionados para avaliação da dor. Foram estudados pacientes com hérnia de disco lombar ou cervical confirmado por ressonância magnética ou com síndrome do túnel do carpo confirmado pela eletroneuromiografia. Foram excluídos do protocolo os pacientes portadores de doença psiquiátrica, inflamatória sistêmica, viral, parasitária, bacteriana, hepática; história de alergia e câncer.

A dor foi avaliada pela escala numérica (de zero a 10), na qual se atribui zero à ausência de dor e dez à dor mais intensa possível.

O tamanho da amostra foi baseado nos relatos da literatura e no estudo preliminar em 10 pacientes com idade entre 18 e 65 anos, com hérnia de disco lombar (n = 7) ou com síndrome do túnel do carpo (n = 3), com relato de dor irradiada e intensa, sendo observados valores de TNF-α de 1,68 a 10,7 vezes maiores que o valor padrão do teste que foi de 1,25 pg.mL-1.

A amostra foi de conveniência, sendo estudados os pacientes do ambulatório.

Os pacientes receberam 100 mg de cloridrato de tramadol de liberação controlada a cada 12 horas por 10 dias.

Foram colhidos, no período da manhã, antes do tratamento e no 11º dia, 5 mL de sangue venoso em tubo simples, sem anticoagulante, que foi centrifugado para a retirada do plasma e armazenado a -70ºC até a realização dos exames. Foram utilizados testes enzimáticos ELISA para a dosagem de citocinas plasmática (TNF-α, IL-1, IL-6) e seus receptores sTNFR1 (R & D Systems).

Os exames foram realizados no Serviço de Imunologia Clínica do Hospital Universitário Prof. Edgard Santos (Salvador, Bahia).

Também foi realizada dosagem de citocinas em soro de 10 pessoas sadias, entre 18 a 65 anos, como grupo de comparação.

Foi utilizado teste Mann-Witnney (curva de distribuição não normal) para comparar os níveis de citocinas entre os pacientes e os do grupo de comparação e avaliar diferenças nas médias de citocinas intragrupo de variáveis categóricas dicotômicas. O teste de Wilcoxon foi utilizado para análise pareada. O coeficiente de Spearman foi utilizado para determinar a correlação entre citocinas e os parâmetros clínicos relacionados às variáveis contínuas. Foi utilizado o software SPSS versão 9.0 e nas análises estatísticas a probabilidade do erro tipo-I < 5% (p < 0,05) foi considerada significativa.

 

RESULTADOS

Dos 38 pacientes, 26 (76,3%) eram portadores de hérnia de disco lombar (n = 26) ou cervical (n = 3) e nove (23,7%) de síndrome do túnel do carpo. Devido ao tamanho da amostra, os pacientes foram analisados como grupo único. A média de idade foi de 42 ± 9 anos; a de peso foi de 66 ± 11 kg; a de estatura foi de 163 ± 9 cm e o de índice de massa corpórea, de 25 ± 4 kg.m-2. Quanto ao sexo, 36,8% foi do sexo masculino e 63,2% do sexo feminino.

As alterações no exame físico foram: hipoestesia (22 pacientes), diminuição da força muscular (9 pacientes), alteração do reflexo tendíneo (6 pacientes) e atrofia muscular (1 paciente). Vinte e sete pacientes concluíram o estudo.

A intensidade da dor foi de 9 ± 2 pela escala numérica e a duração da dor foi de 88 ± 114 meses.

Os níveis plasmáticos de TNF-α e IL-6 foram significativamente maiores que os controles (Tabela I). Os níveis de TNF-α diminuíram significativamente após tramadol. Não houve diferença estatística significativa entre os níveis de IL-1β, IL-6 e sTNF-R1 antes e após o tratamento com tramadol (Tabela II).

 

 

 

 

Pelo coeficiente de Spearman, não houve correlação entre intensidade da dor e citocinas (Tabela III).

 

 

DISCUSSÃO

Neste estudo, foram encontrados níveis elevados de IL-6 e TNF-α no plasma de pacientes com hérnia de disco (lombar ou cervical) ou síndrome do túnel do carpo e que apresentaram dor moderada ou intensa. Autores correlacionaram aumento de citocinas plasmática, dor e gravidade de doença para dor osteoarticular 16 e para síndrome dolorosa complexa regional 17. Um estudo mostrou que há alguma associação entre aumento de IL-6, níveis baixos de cortisol e gravidade de sintomas em pacientes com hérnia de disco 16. Em outro estudo os picos plasmáticos de IL-6 foram maiores à noite no grupo de pacientes com dor ciática e os níveis de cortisol não se elevaram ao despertar, favorecendo a ideia de que exista um ciclo circadiano para liberação de citocinas e possível disfunção do eixo hipotálamo-hipofisário para produção de cortisol 17. Um estudo experimental em animais mostrou que a administração periférica de citocinas, induz a expressão de RNA mensageiro (c-fos) nos núcleos hipotalâmicos responsáveis pela síntese de hormônio liberador de corticotrofina e nas fibras noradrenérgicas centrais que regulam a secreção de hormônio liberador de corticotrofina 18. Assim, as citocinas poderiam ativar o eixo neuroendócrino, aumentando a secreção de cortisol. Esse efeito modularia a resposta hiperalgésica das citocinas, reduzindo a dor e funcionaria como mecanismo de controle de alça negativo. Uma falha nesse sistema poderia explicar a liberação prolongada e o aumento da secreção plasmática dessas substâncias. Outra possibilidade seria uma resposta imune alterada, com menor produção de IL-10 e IL-4, como já foi evidenciada no líquor ou no plasma de pacientes com dor crônica 19,20. Essas substâncias modulam o aumento excessivo ou prolongado da secreção de citocinas pró-inflamatórias 21 tanto que alguns autores constataram a redução da hiperalgesia através da imunoterapia com IL-10 22.

A interação entre a produção local e a concentração plasmática de citocinas no trauma tissular ainda não foi elucidada. Uma hipótese é que haja comunicação bidirecional entre o sistema nervoso periférico e o central na percepção da agressão, ou seja, a ativação da fibra nociceptiva e a secreção de citocinas no local da lesão provocariam liberação dessas substâncias para a circulação sanguínea, assim como de outros hormônios do eixo hipotálamo-hipofisário, principalmente na reação inflamatória de fase aguda 23 Um fato intrigante é que na reação de fase aguda a hiperalgesia tem como objetivo imobilizar o paciente no leito, para que a recuperação da homeostase orgânica seja rápida. Contudo, na dor crônica, isso seria um contrassenso fisiológico. Para justificar a relação entre aumento de citocinas sistêmicas e dor localizada, significa inferir que as citocinas circulantes agiriam somente na amplificação do sinal da fibra nociceptiva lesada e provavelmente através da identificação de marcadores de superfície da membrana nervosa. No presente estudo, não se evidenciou correlação entre intensidade e duração da dor e níveis plasmáticos de citocinas. É provável que valores fixos do escore de dor (moda de 10) e o tamanho da amostra poderiam ser variáveis para confusão na análise estatística.

Quanto à manutenção dos níveis plasmáticos de IL-1β e do sTNF-R1 dentro da normalidade, diferente do encontrado por outros autores 1,20 para dor neuropática, pode ser explicado por diferenças na sequência de liberação dessas substâncias, pela internalização do complexo citocina-receptor específico, pela modulação da secreção de citocinas por outros neuromediadores, desproporção entre a quantidade de citocinas e a dos receptores, diferenças na constituição genética, ou falha nos mecanismos de tradução do sinal 24.

O tratamento da dor osteomuscular e neuropática envolve o emprego de opioides, anticonvulsivantes e antidepressivos 25,26. O tramadol atua em receptores opioides e monoaminégicos com possibilidade terapêutica e vantagens relacionadas à baixa toxicidade e potencial para dependência, e efeitos colaterais bem tolerados 27. Por tratar-se de estudo exploratório de corte transversal e não ensaio clínico, não se pode inferir sobre o papel do tramadol sobre o sistema imune e a transmissão dolorosa, contudo, o resultado obtido com o tramadol favorece a ideia de que o fármaco pode ser utilizado em futuras pesquisas clínicas. Como não houve grupo controle com placebo, é possível que o alívio da dor não tenha sido promovido somente pelo tramadol; é possível que parte do efeito seja decorrente da evolução natural da doença.

Pode-se concluir que nos pacientes com hérnia de disco e síndrome do túnel do carpo as concentrações plasmáticas de TNF-α e IL-6 foram maiores que em indivíduos sadios, não havendo diferença das concentrações de sTNF-R e IL-1β. Houve redução da concentração plasmática de TNF-α após tratamento com tramadol (100 mg em 12h), mas não de IL-6 sTNF-R e IL-1β.

Novos estudos devem ser realizados para avaliar a relação entre níveis plasmáticos de citocinas pró-inflamatórias e intensidade da dor, atividades da vida diária, perfil psicológico, incapacidade física, prognóstico e resposta ao tratamento. Isso poderia validar as citocinas como possíveis marcadores na avaliação e na mensuração da dor crônica. Como foram estudadas duas causas de dor neuropática, pode haver diferença nas concentrações de citocinas. O tratamento da dor crônica é difícil e muitas vezes frustrante para o profissional que lida com essa doença. A descoberta de novos inibidores ou moduladores da produção de citocinas representa uma nova possibilidade de tratamento clínico, já que os existentes têm indicação limitada.

 

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Endereço para correspondência:
Dra. Rioko Kimiko Sakata
R. Três de Maio 61/51 - Vila Clementino
04044-020 São Paulo, SP
E-mail: riokoks.dcir@epm.br

Apresentado em 29 de julho de 2008
Aceito para publicação em 20 de janeiro de 2009

 

 

* Recebido da Universidade Federal da Bahia (UFBA), Salvado, BA e Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, SP