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Revista Brasileira de Anestesiologia

Print version ISSN 0034-7094

Rev. Bras. Anestesiol. vol.60 no.2 Campinas Mar./Apr. 2010

http://dx.doi.org/10.1590/S0034-70942010000200008 

ARTIGO CIENTÍFICO

 

Avaliação de parâmetros antioxidantes em ratos tratados com sevoflurano*

 

 

Francisco J. L. BezerraI; Nilton Bezerra do ValeII; Brunno de Oliveira MacedoIII; Adriana Augusto RezendeIV; Maria das Graças AlmeidaIV

IAnestesiologista do Hospital Walfredo Gurgel; Mestre em Ciências Farmacêuticas
IIAnestesiologista da Maternidade Januário Cicco; Professor Doutor da Disciplina de Anestesiologia do Departamento de Cirurgia do Centro de Ciências da Saúde da UFRN
IIIMestrando do Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas da UFRN
IVProfessor e Doutor do Departamento de Análises Clínicas da Faculdade de Farmácia da UFRN

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: O sevoflurano é um éter halogenado com flúor que sofre biotransformação hepática através do citocromo P450 2E1. Éteres halogenados que sofrem biotransformação pelo P450 2E1 podem produzir espécies reativas do oxigênio (ERO) e promover enfraquecimento do sistema de defesa antioxidante. O objetivo deste trabalho foi investigar a relação entre a atividade das enzimas antioxidantes eritrocitárias e o sevoflurano.
MÉTODO: Os animais foram distribuídos em quatro grupos: Grupo 1 controle: apenas oxigênio a 100% (1 L.min-1 por 60 minutos durante 5 dias consecutivos); Grupo 2 - sevoflurane 4,0% em oxigênio a 100% (1 L.min-1 por 60 minutos durante 5 dias consecutivos); Grupo 3 - isoniazida (i.p.), 50 mg.kg-1 de peso corporal /dia, durante 4 dias e em seguida tratados apenas com oxigênio a 100% (1 L.min-1 por 60 minutos durante 5 dias consecutivos); Grupo 4 - isoniazida por via intraperitoneal na dose de 50 mg.kg-1 de peso corporal, diariamente durante 4 dias, seguido da administração do sevoflurane a 4,0% em oxigênio a 100% (1 L.min-1 por 60 minutos durante 5 dias). Após 12 horas da última exposição ao sevoflurane, os animais foram sacrificados e o sangue foi coletado através da veia porta para análise da atividade das enzimas antioxidantes.
RESULTADOS: Aumento da atividade específica da glicose-6-fosfato desidrogenase, diminuição da atividade específica da catalase, principalmente no grupo de animais pré-tratados com isoniazida e, em seguida, tratados com sevoflurano. A glutationa peroxidase não apresentou alteração na sua atividade.
CONCLUSÕES: A interação do sevoflurano com indutores enzimáticos do citocromo P450 2E1 pode propiciar a instalação do estresse oxidativo caso a exposição se torne prolongada e repetitiva.

Unitermos: ANESTÉSICOS, Volátil: sevoflurano; ANIMAIS: ratos; DROGAS, Antioxidantes: isoniazida; METABOLISMO: citocromo P-450 CYP2E1, glucosefosfato desidrogenase


 

 

INTRODUÇÃO

O sevoflurano (CH2F-O-CH(CF3)2 fluorometil 2,2,2-trifluoro1-[trifluorometil] etil éter) é um agente anestésico inalatório halogenado com flúor de baixa solubilidade sanguínea largamente utilizado para anestesia pediátrica e ambulatorial 1. Sua biotransformação, catalisada principalmente pela monoxigenase citocromo P450, isoforma 2E1 (CYP2E1), é predominantemente hepática e ocorre em baixa extensão (2-5%) em relação aos demais agentes halogenados: halotano (20%), enflurano (2%), isoflurano (0,2%) e desflurano (9%) 2. As isoenzimas do citocromo constituem uma família de hemeproteinas encontradas na membrana do retículo endoplasmático de hepatócitos com funções oxidativas e responsáveis pela metabolização de xenobióticos. O metabolismo final desse halogenado resulta na produção do flúor inorgânico e do flúor orgânico, hexafluoroisopropanol (HFIP) 3.

Espécies reativas do oxigênio (ERO) são substâncias produzidas durante a utilização do oxigênio pelos organismos aeróbicos. Essas substâncias são capazes de reagir com moléculas orgânicas (DNA, lipídios, carboidratos) e estão implicadas em uma série de condições patológicas, como aterosclerose, câncer, envelhecimento e também em processos fisiopatológicas como inflamação, angiogênese e apoptosis 4-6. O aumento na produção de ERO está associado à mudança no equilíbrio intracelular oxidante/antioxidante, que pode causar consequências deletérias para a homeostase celular. Evolutivamente, as células criaram um sistema antioxidante que pode converter as ERO em derivados inativos. Através das enzimas antioxidantes superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT), glutationa peroxidase (GPx) e glutationa (GSH), dos íons magnésio e zinco, das vitaminas C e E, dos cofatores nicotinamida adenina difosfato (NADPH), além de proteínas tais como albumina, ferritina e ceruloplasmina, as células conseguem se livrar das ERO 7. O CYP2E1, enzima responsável pela biotransformação hepática do sevoflurano, é capaz de produzir ERO como o ânion superóxido (O2-) e o peróxido de hidrogênio (H2O2) durante seu ciclo catalítico 8. A presença de íons ferro durante essa produção de O2 é capaz de gerar uma ERO altamente reativa chamada radical hidroxila (OH-) 9.

Em relação à ação oxidante do sevoflurano, alguns autores têm sugerido que o sevoflurano é capaz de produzir ERO como o radical hidroxil (OH-), o radical ânion superóxido (O2-) 10 e o peróxido de hidrogênio (H2O2) 11, além de promover lipoperoxidação 12, enfraquecendo o sistema de enzimas antioxidantes 13 em diversos tecidos. Especula-se que o sevoflurano seja capaz de alterar o fluxo de elétrons ao longo da cadeia respiratória a nível mitocondrial, promovendo a formação de ERO 14.

Por outro lado, publicações recentes têm abordado o fenômeno do precondicionamento anestésico, no qual uma breve exposição prévia ao sevoflurano é capaz de conferir um estado de proteção ao miocárdio e a outros órgãos contra os efeitos tissulares deletérios promovidos pelo processo de isquemia/reperfusão 15,16.

Considerando-se a escassez de estudos sobre o sistema de defesa antioxidante após múltiplas exposições ao sevoflurano, o presente trabalho tem como objetivo avaliar a atividade de enzimas antioxidantes em eritrócitos de ratos Wistar tratados com sevoflurano, submetidos ou não à indução enzimática do CYP2E1 com isoniazida.

 

MÉTODO

Foram utilizados 42 ratos machos Wistar pesando em média 280 g, com idade de 90 dias e mantidos em gaiolas com água e alimentos ad libitum, ciclo claro/escuro de 12h no biotério do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN). Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Animal do Centro de Ciências da Saúde da UFRN. Os ratos foram anestesiados em uma câmara de vidro de 3.200 cm3 usando oxigênio 100% 1 L.min-1. O anestésico foi liberado a partir de um vaporizador calibrado HB44 (Abott, Madison, WI). Após 1 hora de exposição os ratos receberam oxigênio a 100% (1 L.min-1) até despertarem, quando então eram retornados às suas gaiolas. Esses animais foram divididos em quatro grupos. No Grupo 1, nove animais (n = 9) receberam oxigênio a 100%, a uma taxa de 1 L.min-1 por 60 minutos, durante 5 dias consecutivos. Os nove animais (n = 9) do Grupo 2 receberam sevoflurano 4% (1,8 CAM.h-1) em oxigênio a 100% a uma taxa de 1 L.min-1 por 60 minutos durante 5 dias consecutivos. Os seis animais (n = 6) do Grupo 3 receberam isoniazida pela via intraperitoneal, 50 mg.kg-1 de peso corporal/dia, durante 4 dias consecutivos e, em seguida, foram tratados apenas com oxigênio a 100%, numa taxa de 1 L.min-1, por 60 minutos durante cinco dias consecutivos. Os sete animais (n = 7) do Grupo 4 receberam isoniazida através de injeção intraperitoneal, na dose de 50 mg.kg-1 de peso corporal, diariamente durante 4 dias e depois sevoflurano a 4% em oxigênio a 100%, a uma taxa de 1 L.min-1, por 60 minutos durante 5 dias consecutivos. Após 12 horas da última exposição, os ratos foram sacrificados por deslocamento cervical e o sangue foi coletado da veia porta com heparina como anticoagulante.

O sangue heparinizado foi centrifugado em centrífuga refrigerada de mesa, modelo PK121R, ALC® ITÁLIA (1000 x g por 10 minutos a 4ºC), e o plasma, separado. Os eritrócitos foram lavados três vezes com solução salina 0,9% e centrifugado a 1000 x g por 10 minutos a 4ºC. O precipitado foi hemolisado com º-mercaptoetanol 0,27 M pH 7,0. Este hemolisado foi utilizado para determinar a atividade das enzimas glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) 17, catalase (CAT) 17 e glutationa peroxidase (GPx) 18.

A análise estatística dos resultados foi realizada através da análise de variância, seguida da aplicação do teste U de Mann-Whitney para comparação entre dois grupos.

 

RESULTADOS

A atividade enzimática da G6PD (Tabela 1) apresentou um aumento em torno de 5% para o grupo tratado com sevoflurano (G2). Por sua vez o Grupo (G4) apresentou um aumento significativo em relação ao Grupo 1 (G1) (p < 0,01) e em relação aos Grupos 2 (G2) e 3 (G3) (p < 0,05). Os resultados estão expressos em miliunidade por miligrama de hemoglobina (mU.mg-1 de Hb).

 

 

Para a CAT (Tabela 2), o G2 apresentou uma diminuição da atividade enzimática em torno de 10% em relação ao G1. Os animais tratados com isoniazida e pré-tratados com isoniazida seguida do sevoflurano apresentaram diminuição significativa (p < 0,05 e p < 0,01), respectivamente, em relação aos do grupo G1. Os resultados estão expressos em unidade por miligrama de hemoglobina (U.mg-1 de Hb).

 

 

Em relação à atividade da glutationa peroxidase (GPx), não foram observadas alterações significativas entre os grupos tratados. Os resultados estão expressos em unidade por miligrama de hemoglobina (U.mg-1 de Hb).

 

 

DISCUSSÃO

A G6PD é uma enzima que oxida a glicose-6-fosfato e a 6-fosfoglucolactona numa via metabólica conhecida como ciclo das pentoses, produzindo o NADPH através da redução do NADP+ 19. A isoniazida (INH) é indutora do sistema enzimático hepático CYP2E1, responsável pelo metabolismo de alguns fármacos, como: acetominofen, etanol 20, isoflurano e sevoflurano 21. O aumento da atividade enzimática da G6PD nos animais tratados com isoniazida e sevoflurano (G4) pode estar associado à indução enzimática promovida pela INH e um possível dano oxidativo decorrente desse processo. A isoenzima CYP2E1 utiliza NADPH como doadora de elétrons durante seu ciclo catalítico 20. Sabe-se que a diminuição dos níveis de NADPH ou a oxidação da glutationa (GSH) são fortes estímulos ativadores da G6PD 17. Assim, a indução enzimática do CYP2E1 promovida pela INH depleta as reservas eritrocitárias de NADPH, o que contribui para aumentar a atividade da G6PD, como observado no G4.

O pré-tratamento com isoniazida aumenta a taxa de defluoração do sevoflurano entre 0,5-4 vezes, sendo que esse aumento depende da dose e da duração do pré-tratamento, efetivo a partir de 3 dias 22. O mecanismo de ação de indução enzimática da isoniazida resulta primariamente do aumento da eficiência da translação do RNA-mensageiro. O grupo amino da cadeia lateral da hidrazida e o anel piridino possuem importante papel na indução seletiva e na magnitude da indução da isoforma citocromo CYP2E1 23.

Além da indução enzimática, outro possível fator envolvido na ativação da G6PD nesse grupo seria a biotransformação do sevoflurano e da INH, ambas associadas à produção de flúor inorgânico. Motta e col.24 demonstraram o aumento da atividade da G6PD em glândulas submandibulares de ratos submetidos ao tratamento com fluoreto de sódio. O flúor também é capaz de estimular a produção de ERO (O2-) em leucócitos polimorfonucleares 25. Portanto, o consumo de NADPH através do ciclo catalítico da CYP2E1 e o flúor liberado durante a biotransformação do sevoflurano podem estar atuando de forma sinérgica, aumentando a atividade da G6PD, como observado no G4. Contrariamente ao que observamos, um estudo in vitro demonstrou efeito inibitório na ação da G6PD pelo sevoflurano 26. Entretanto, nesse estudo não foram utilizados animais ou INH para realizar indução enzimática.

CYP2E1 é capaz de produzir ERO como o O2- e a H2O2, que em excesso no organismo é capaz de promover a inibição da CAT 27. Por conseguinte, o aumento das ERO produzidas durante o ciclo catalítico da CYP2E1 pode ser responsável pela inibição da atividade da CAT observada nos G3 (INH) e G4 (INH + sevoflurano).

O sevoflurano promoveu alteração na atividade da CAT apenas na presença do indutor enzimático, e esse resultado pode estar relacionado ao flúor formado em maior concentração durante a biotransformação do sevoflurano e ao aumento da atividade do ciclo catalítico da CYP2E1. O flúor é reconhecidamente nefrotóxico em concentrações plasmáticas acima de 50 µM, além de ser um potente inibidor metabólico de várias enzimas, inclusive a CAT 28. Por ser um elemento eletronegativo, pode complexar-se a metais cofatores, tais como Cu++, Zn++ ou Fe++, presentes no grupo heme de enzimas como a CAT, bem como também alterar a transcrição de enzimas antioxidantes 29. A elevação do fluoreto pode ser responsável pela maior inibição da CAT.

A glutationa peroxidase não apresentou alteração em sua atividade nos grupos estudados. Ela é considerada uma enzima mais sensível a baixas concentrações de H2O2 e está interrelacionada à atividade da G6PD. A GPx depende da G6PD para receber o NADPH necessário para a redução de sua forma oxidada. Esses resultados estão de acordo com os da literatura, como Yesilkaya e col., que estudaram eritrócitos de coelho submetidos a tratamento com dois agentes anestésicos, halotano 1% e isoflurano 1.5%, e também não observaram alterações significativas na atividade da GPx em nenhum dos grupos estudados 30. Entretanto, Durak e col. avaliaram a atividade dessa enzima em corações de porquinhos-da-índia, expostos ao mesmo tratamento com halotano, e confirmaram a diminuição da atividade da GPx 31. Portanto, a ausência de alteração da atividade da GPx observada em nosso trabalho poderá estar relacionada ao comportamento dessa enzima em diferentes tecidos, bem como à metodologia empregada. Em estudo anterior, observamos o aumento dos níveis de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (SRAT) 32, indicando peroxidação lipídica, em ratos expostos a esse mesmo tratamento. Quando associamos o resultado daquele estudo ao apresentado agora, observamos a presença de peroxidação lipídica, o aumento da atividade da G6PD e a diminuição da atividade da CAT. Esse perfil apresentado indica que, apesar de ter havido um aumento na atividade da G6PD, as outras enzimas, CAT e GPx, não foram capazes de atuar contra o aumento na produção de ERO, provavelmente promovido pelo flúor e pelo ciclo catalítico da enzima CYP2E1.

Dikmen e col. 33 estudaram ratos submetidos ao tratamento com o sevoflurano e observaram aumento da atividade da SOD, CAT, GPx, mas não de TBAR. De acordo com nosso resultado, essa diferença pode ser explicada pela menor duração do tratamento (5 dias consecutivos em nosso estudo), além do uso prévio da INH em nosso trabalho.

Sob nossa perspectiva, esse poderá ser o perfil encontrado durante o início da exposição ao sevoflurano, ou seja, aumento da atividade das enzimas antioxidantes sem lipoperoxidação e, à medida que essa exposição se prolongue e se torne repetitiva, poderá ocorrer lipoperoxidação e diminuição da atividade enzimática, como observado em nossos estudos. Nosso resultado também fala a favor da importância do jejum na modulação da atividade enzimática mitocondrial e do retículo endoplasmático sobre o metabolismo dos fármacos, pois o rato (alta taxa metabólica) permaneceu sem ingesta durante mais de 1 hora durante os 5 dias de experimento com sevoflurano (G2 e G4), o que também favorece a indução do CYP2E1.

A maioria dos artigos publicados na literatura aponta para um possível efeito oxidante do sevoflurano 15,16-34,35, contudo esse efeito pode ser benéfico ou deletério dependendo do tecido estudado. Por exemplo, a proteção cardíaca exibida através do precondicionamento isquêmico do miocárdio é um exemplo do efeito benéfico das ERO produzidas pelo sevoflurano 16. A produção de ERO pelo sevoflurano levaria à ativação da proteína C kinase e subsequente abertura dos canais de potássio sensíveis ao ATP (adenosina trifosfato), conhecidos com KATP (canais de potássio ATP-ase dependentes), que têm um efeito protetor diante de uma isquemia e reperfusão miocárdica. A abertura desses canais está relacionada à diminuição do íon cálcio no interior da mitocôndria e a uma maior eficiência na utilização do oxigênio pelo miocárdio durante o processo enzimático de isquemia e reperfusão 35. Já a produção do ânion superóxido na disfunção endotelial em segmentos de aorta induzida pelo sevoflurano é uma amostra do efeito deletério das ERO produzidas pelo sevoflurano 36.

Vale salientar que não apenas os fármacos usados durante a anestesia devem ser imputadas como responsáveis pelo desequilíbrio no sistema de defesa antioxidante. A presença de patologias clínicas prévias em curso 37, a condição clínica do paciente antes de entrar no centro cirúrgico e o trauma cirúrgico per se 38,39 constituem fatores importantes que promovem o desequilíbrio do sistema de defesa antioxidante, além do jejum, como mencionado previamente.

Uma situação clínica em particular envolvendo o uso de sevoflurano merece atenção: uso deste halogenado em indivíduos portadores de deficiência da enzima eritrocitária G6PD 40 Esses pacientes não conseguem uma produção satisfatória de NADPH, importante cofator para o eritrócito porque auxilia indiretamente na atividade da GPx, enzima responsável pela eliminação de peróxidos das hemácias 41 e também muito importante para a ativação da CAT 42. Por isso, esses indivíduos se tornam mais suscetíveis a crises de hemólise devido à insuficiente produção de NADPH e à consequente menor proteção contra agentes oxidativos. A opção técnica pelo sevoflurano aparenta ser uma indicação pertinente na anestesia de portadores de deficiência da enzima G6PD desde que seja em exposição única 43. Teoricamente o risco de hemólise diminuiria, já que o mesmo promove o aumento da atividade da G6PD e consequentemente aumento na produção de NADPH.

Outra consideração importante diz respeito a pacientes tuberculosos que fazem uso em longo prazo de indutores do CYP2E1 como a isoniazida, especialmente no grupo geneticamente determinado como de acetiladores lentos. A associação de INH, álcool, tabaco (indutores do CYP2E1) e deficiência de G6PD na anestesia inalatória com sevoflurano pode resultar em estresse oxidativo e consequente lesão eritrocitária, especialmente se esse uso for repetitivo e por longo prazo. Se houver necessidade técnica de administração do sevoflurano diante da deficiência genética de G6PD, seriam aconselháveis a realização de hematócrito seriado, a pesquisa de hemoglobina na urina, bem como a dosagem de lactato desidrogenase e potássio (sinais de extravasamento de conteúdo eritrocitário) para observação de sinais de hemólise durante o procedimento anestésico-cirúrgico. Assim, na prevenção da anemia hemolítica, melhor seria a opção por outra técnica anestésica "antioxidante" mais segura, como anestesia venosa total com propofol 44.

Em resumo, os resultados do presente trabalho contribuem com evidências laboratoriais de que o uso do anestésico halogenado sevoflurano em pacientes que façam uso de xenobióticos indutores do CYP2E1, como a isoniazida, poderá favorecer a produção de EROs e enfraquecer ou mesmo exceder a capacidade do sistema de defesa antioxidante de eliminá-las, principalmente se sua escolha como opção anestésica geral for prolongada e/ou repetitiva.

 

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Endereço para correspondência:
Dr. Nilton Bezerra do Vale
Rua Gen. Gustavo Cordeiro de Farias, S/N Petrópolis
59010-180 Natal, RN
E-mail: niltondovale@hotmail.com

Apresentado 15 de outubro de 2009
Aceito para publicação em 24 de dezembro de 2009

 

 

* Recebido do Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas da Faculdade de Farmácia Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), RN