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Revista Brasileira de Anestesiologia

Print version ISSN 0034-7094

Rev. Bras. Anestesiol. vol.60 no.4 Campinas July/Aug. 2010

http://dx.doi.org/10.1590/S0034-70942010000400011 

INFORMAÇÃO CLÍNICA

 

Reação cutânea grave induzida por carbamazepina no tratamento da neuralgia pós-herpética. Relato de caso

 

 

João Batista Santos Garcia, TSAI; Letácio Santos Garcia FerroII; Anamada Barros CarvalhoIII; Rosyane Moura da RochaII; Livia Maria Lima de SouzaII

IProfessor Adjunto da Disciplina de Anestesiologia da UFMA; Responsável pelo Serviço de Dor do HU/UFMA e do Instituto Maranhense de Oncologia
IIMédico; Colaborador da Liga Acadêmica de Dor da UFMA
IIIMédica-fisiatra; Colaboradora da Liga Acadêmica de Dor da UFMA

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: O herpes zoster tem como principal complicação a neuralgia pós-herpética (NPH). Utiliza-se para o tratamento a carbamazepina (CXB), um anticonvulsivante bem tolerado, porém frequentemente associado a reações Cutâneas graves, como, por exemplo, a síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e a necrólise epidérmica tóxica (NET). O objetivo deste trabalho é relatar um caso de SSJ/NET secundário ao uso de CBZ em paciente com NPH.
RELATO DO CASO: Paciente do sexo feminino, com dor contínua em região torácica e dorso, intensa, em queimação, fisgada, choque, alteração de força de membro superior ipsilateral e sudorese. Apresentava lesões crostosas e eritematosas em região dorsal do tórax, com alodinia e disestesias em dermátomo acometido. Iniciou-se CBZ 300 mg.dia-1, amitriptilina (AMT) 12,5 mg à noite e infiltração com anestésico local na região afetada. Após 15 dias, referia mal-estar, febre, dores musculares e artralgias com rash cutâneo leve e inespecífico. Retirou-se a carbamazepina imediatamente. Uma semana depois, foi internada com urticária e exantema generalizados, erupções Cutâneas eritematosas, bolhosas e máculas purpúricas por todo o corpo. A impressão era de SSJ/NET induzida por carbamazepina. Houve progressiva piora do quadro, com aumento do número e do tamanho das lesões Cutâneas, além de rash eritematoso macular generalizado, áreas de necrose e erosões, com destacamento simétrico da epiderme em face, pescoço, tórax, dorso e membros acometendo mais de 50% da área de superfície, além de envolvimento da mucosa bucal, conjuntival e genital com erosões vesiculares. Apresentou piora funcional progressiva, evoluindo com choque séptico e falência múltipla de órgãos, indo a óbito.
CONCLUSÕES: A SSJ/NET é uma reação Cutânea grave com potencial para morbidade e mortalidade elevadas e que demanda intervenção rápida e tratamento adequado. Fica também o alerta para o uso da carbamazepina, que deve sempre ser supervisionado, especialmente em idosos.

Unitermos: COMPLICAÇÕES: necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson; doenças, Viral: herpes zoster; DROGAS, Anticonvulsivante: carbamazepina.


SUMMARY

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Post-herpetic neuralgia (PHN) is the main complication of herpes zoster. Carbamazepine (CBZ), a well-tolerated anticonvulsant, but frequently associated with severe cutaneous reactions, such as the Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) is used in the treatment of this complication. The objective of this article was to report a case of SJS/TEN secondary to CBZ in a patient with PHN.
CASE REPORT: This is a female patient with continuous severe, burning, chock-like pain in the thoracic region and dorsum associated with reduced strength in the ipsilateral upper limb and diaphoresis. She had crusty and erythematous lesions in the dorsal region of the thorax with allodynia and dysesthesia in the affected dermatome. She was treated with CBZ 300 mg.day-1, amitriptyline (AMT) 12.5 mg at bedtime, and infiltration with local anesthetic in the affected region. After 15 days, she developed malaise, fever, muscle pain, and arthralgia with a mild non-specific cutaneous rash. Carbamazepine was discontinued immediately. One week later, she was hospitalized with urticaria, generalized exanthema, erythematous cutaneous eruptions, bullae, and purpuric maculae all over her body. The impression was of carbamazepine-induced SJS/TEN. She evolved with progressive worsening of her symptoms, with increase in the number and size of cutaneous lesions, besides generalized erythematous macular rash, areas of necrosis, and erosions with symmetrical loosening of the epidermis in face, neck, thorax, dorsum, and limbs, affecting more that 50% of her body surface, besides involvement of buccal, conjunctival, and genital mucosa with vesicular erosions. She had progressive functional worsening, evolving to septic shock and multiple organ failure followed by death.
CONCLUSIONS: Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis are severe cutaneous reaction with potential for elevated morbidity and mortality that requires immediate intervention and adequate management. In addition, we would like to alert that the use of Carbamazepine should be supervised, especially in the elderly.

Keywords: COMPLICATIONS: toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome; DISEASES, Viral: herpes zoster; DRUGS, Anticonvulsant: carbamazepine.


RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: El herpes zoster tiene como principal complicación la neuralgia postherpética (NPH). Para su tratamiento se usa la carbamazepina (CBZ), un anticonvulsivo bien tolerado, pero que sin embargo está a menudo asociado a reacciones cutáneas graves, como por ejemplo, el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET). El objetivo de este trabajo es relatar un caso de SSJ/NET secundario al uso de CBZ en paciente con NPH.
RELATO DEL CASO: Paciente del sexo femenino, con dolor continuo e intenso en la región torácica y dorso, ardor, punzada, descarga eléctrica, alteración de fuerza del miembro superior ipsilateral y sudoración. Presentaba lesiones de postillas y eritemas en la región dorsal del tórax, con alodinia y disestesias en el dermatoma acometido. Se inició CBZ 300 mg.día-1, amitriptilina (AMT)12,5 mg por la noche e infiltración con anestésico local en la región afectada. Después de 15 días, el paciente decía sentir un fuerte malestar, fiebre, dolores musculares y artralgias con rash cutáneo ligero e inespecífico. Se le retiró la carbamazepina inmediatamente. Una semana después fue ingresado con urticaria y exantema generalizados, erupciones cutáneas eritematosas, burbujas y marcas purpúricas por todo el cuerpo. La impresión era de SSJ/NET inducida por carbamazepina. Hubo un progresivo empeoramiento del cuadro, con aumento del número y del tamaño de las lesiones cutáneas, además de rash eritematoso macular generalizado, áreas de necrosis y erosiones simétricas de la epidermis en la cara, cuello, tórax, dorso y miembros, llegando a más del 50% del área de superficie, además de la involucración de la mucosa bucal, conjuntival y genital con erosiones vesiculares. Presentó un empeoramiento funcional progresivo, evolucionando con choque séptico y fracaso multiorgánico, lo que produjo finalmente su deceso.
CONCLUSIONES: La SSJ/NET es una reacción cutánea grave con potencial para la morbilidade y mortalidad elevadas y que exige una intervención rápida y un manejo adecuado. También alertamos sobre el uso de la carbamazepina, que debe siempre ser inspeccionado, especialmente en los ancianos.


 

 

INTRODUÇÃO

O herpes zoster (HZ), resultante da reativação do vírus varicela-zoster, tem como principal complicação a neuralgia pós-herpética (NPH). Entre os fármacos utilizados para o tratamento desse quadro álgico, destaca-se a carbamazepina (CBZ), um anticonvulsivante bem tolerado, porém frequentemente relatado como causa de reações Cutâneas graves, tais como síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica (NET). Estas são consideradas reações imunomediadas ao medicamento e podem ser caracterizadas como síndrome de hipersensibilidade devido à preexistência de anormalidades farmacogenéticas e imunológicas ao fármaco. Apresentam-se clinicamente com eritema, necrose e destacamento extensivo da epiderme, envolvimento de mucosas e sintomas sistêmicos. O rápido conhecimento do diagnóstico torna-se essencial, pois a retirada do fármaco muitas vezes é a ação mais importante para minimizar a morbidade resultante 1,2. O objetivo deste trabalho foi relatar um caso de SSJ/NET secundário ao uso de CBZ em uma paciente com NPH.

 

RELATO DE CASO

Paciente do sexo feminino, 61 anos, foi encaminhada em agosto/2007 para o Serviço Ambulatorial de Dor, apresentando quadro álgico contínuo, há 15 dias, em região torácica e dorso com irradiação para 5º espaço intercostal E, intenso (escala numérica = 10), com característica de queimação, fisgada, choque, alteração de força de membro superior ipsilateral e sudorese, que se agravava com o frio e melhorava com butilescopolamina. Ao exame físico, apresentava lesões crostosas e eritematosas em região dorsal do tórax sugestivas de infecção por HZ, com alodinia e disestesias intensas em dermátomo acometido. Foi iniciada a administração de CBZ 300 mg.dia-1 e amitriptilina (AMT) 12,5 mg à noite e realizada infiltração com anestésico local na região afetada. Após 15 dias, retornou ao ambulatório, referindo mal-estar, febre, dores musculares e artralgias com rash cutâneo leve e inespecífico. Optou-se pela retirada da carbamazepina imediatamente. Uma semana depois, foi internada na enfermaria da clínica médica com quadro de urticária e exantema generalizado, erupções Cutâneas eritematosas, bolhosas e máculas purpúricas por todo o corpo. A impressão clínica era de SSJ/ NET induzida por carbamazepina (Figura 1). Manteve-se a AMT e deu-se início a codeína e dipirona como adjuvante para o controle da dor. A paciente evoluiu com rápida e progressiva piora do quadro clínico geral, com aumento do número e tamanho das lesões Cutâneas. Percebeu-se rash eritematoso macular generalizado, áreas de necrose e erosões com destacamento simétrico da epiderme em face, pescoço, tórax, dorso, membros superiores (MMSS) e inferiores (MMII) acometendo mais de 50% da área de superfície; além de envolvimento da mucosa bucal, conjuntival e genital com erosões dolorosas e vesiculares. A paciente foi transferida para Unidade de Terapia Intensiva (UTI), com piora funcional progressiva dos sistemas respiratório e cardiovascular e, após duas semanas, evoluiu com choque séptico e falência múltipla de órgãos indo a óbito.

 

 

DISCUSSÃO

O vírus varicela-zoster (VVZ) fica oculto após penetração no sistema nervoso, principalmente em nervos cranianos e gânglio de raiz dorsal 3-5. Com frequência é reativado ocasionando HZ, doença caracterizada pela presença de placas eritematosas cobertas de ve sículas agrupadas, com distribuição unilateral circunscrita a um dermátomo e associada à parestesia ou dor 6. Entre os fatores de risco, a idade é o mais comum, relatada principalmente em pacientes acima de 50-60 anos 3,6-8.

A NPH, principal complicação do HZ, tem incidência que varia entre 10% e 20% e é definida como quadro álgico que permanece após o desaparecimento das ve sículas do episódio agudo, depois de um período mínimo de até 6 semanas 4,6,9. O tratamento da NPH deve ser feito com fármacos para o controle e alívio da dor. Em recente revisão 10,11, a eficácia dos tratamentos existentes foi classificada em categoria do tipo analgésico de primeira linha, na qual foram incluídos os fármacos antidepressivos tricíclicos, anticonvulsivantes e patches de lidocaína (com comprovada eficácia); e analgésicos de segunda linha, no qual foram incluídos os opioides. Os bloqueios neurais também podem ser considerados tratamento potencial 11,12. Embora seja menos efetiva e apresente maiores efeitos colaterais 11,13,14, a carbamazepina ainda é um anticonvulsivante comumente usado no tratamento de NPH 9,15,16.

As reações Cutâneas a fármacos são frequentes, afetando 2% a 3% dos pacientes hospitalizados. Felizmente, a maior parte das reações não tem gravidade e poucas são fatais. Alguns sinais clínicos e laboratoriais podem ser encontrados na suspeita diagnóstica de reações Cutâneas graves, servindo de alerta para nosso reconhecimento inicial (Quadro 1) 17.

 

 

Quando nossa paciente retornou ao ambulatório, após 15 dias, já apresentava febre, mal-estar e rash cutâneo inespecífico. Apesar de ter sido retirada a CBZ, uma semana depois ela apresentava quadro clinico mais grave. Estávamos diante de um desafio diagnóstico, pois nossa hipótese de SSJ/NET representava uma reação idiossincrática intensa, pouco frequente, porém ocasionada por medicações e com taxa de mortalidade significativa 18,19. Inicialmente, considerava-se que a SSJ era semelhante ao eritema multiforme (EM) maior, até que, há menos de duas décadas, autores propuseram que são duas desordens distintas com erosões similares de mucosas, mas com diferenças clínicas e no padrão de distribuição das lesões Cutâneas 7,20-24 (Quadro 2).

 

 

Em estudos adicionais, propôs-se que SSJ e NET são as mesmas doenças, mas com gravidades distintas. Uma classificação recente propõe que o destacamento da epiderme ou Nikolsky positivo na SSJ é limitado a menos de 10% da área da superfície corpórea (ASC); na transição de SSJ/NET, limita-se entre 10% e 30% da ASC; e, na NET, o destacamento da epiderme necrótica é superior a 30% da ASC 18,21-23,25-28.

Várias estimativas de incidência de SSJ, sobreposição SSJ/NET e NET são referidas devido ao espectro e à variabilidade clinica. No entanto, em geral, a estimativa varia de 1 e 6 e 0,4 e 1,3 caso por milhão de indivíduos ao ano para SSJ e NET, respectivamente 19,21. Tanto adultos quanto crianças são envolvidos, porém é mais comum em mulheres. A idade dos pacientes com SSJ tem variado de 25 a 47 anos, enquanto a NET envolve mais pacientes idosos, de 46 a 63 anos 18.

Embora a etiologia de SSJ/NET seja múltipla, é comumente desencadeada por infecções virais (o agente infeccioso mais relacionado é o vírus herpes simples) 29 e neoplasias (carcinomas e linfomas). Porém, a causa mais comum envolvida é o uso de fármacos, variando de 80% a 95% para NET e de 30% a 50% para SSJ. Dentre os fármacos mais implicados, encontramos alopurinol, antibióticos (sulfonamidas, penicilinas, cefalosporinas), anticonvulsivantes (carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital) e anti-inflamatórios não esteroides (AINES) 17-19,21,22,30,31.

Na década de 1990, publicou-se um estudo de caso controle quantitativo sobre o risco relativo de SSJ/NET com esses fármacos que confirmou aumento substancial do risco implicado 32. Em 2007, um estudo multinacional envolvendo Europa e Israel (EuroSCAR) concluiu que o alopurinol era a causa mais comum de SSJ/NET nessas áreas 18,27,33. Mais recentemente, em um estudo de sete anos, Devi K e col. concluíram que os anticonvulsivantes eram a causa mais implicada de SSJ/NET, principalmente nas primeiras 8 semanas de tratamento 34 e o principal fármaco responsável (mais de 80%) era a carbamazepina 35) (12-20 dias) 36). Em estudo retrospectivo de 2008, a SSJ/NET estava mais implicada pelo uso de anticonvulsivantes, antibióticos e AINES 37. A prescrição desses fármacos requer profunda avaliação dos benefícios esperados 36, com recomendação de titulação gradual no início da terapia, principalmente com anticonvulsivantes 18,38 (Quadro 3).

 

 

Tipicamente, o quadro clínico inicial é marcado por um pródromo de febre e sintomas parecidos com infecção por influenza de 1 a 3 dias antes do desenvolvimento das lesões Cutâneas. Dor e queimação nos olhos se desenvolvem progressivamente, anunciando o envolvimento de mucosas e rápida progressão dos sinais e sintomas sistêmicos 18,19,27. As lesões da pele são simétricas e têm início com eritema confluente, pápulas, ve sículas, bolhas ou placas de urticária com centro das lesões de aspecto vesicular, purpúrico ou necrótico afetando a face, parte superior do tronco e extremidades proximais com rápida extensão para demais áreas. A lesão patognomônica tem a aparência em "alvo", podendo evoluir, coalescer ou aumentar de tamanho e número. Assim, o sinal de Nikolsky (desprendimento da pele com leve fricção) pode estar presente e torná-la desnuda e suscetível à infecção secundária. O envolvimento mucoso ocorre em cerca de 90% dos casos, precedendo ou sucedendo envolvimento cutâneo 17-19,27.

A evolução do quadro dá origem a erosões de membranas mucosas com formações pseudomembranosas nos olhos, boca, genitais e orofaringe. A exposição ao fármaco precede o começo dos sintomas em 1 a 3 semanas 17,21,27. O tempo de curso da SSJ/NET, do início do pródomo até o quadro hospitalar na ausência de complicações significativas, é de uma a quatro semanas 18. Por fim, o envolvimento visceral também é possível, incluindo complicações pulmonares, renais e do trato gastrointestinal. A gravidade é proporcional à extensão da necrose da pele, atribuindo ao paciente um aspecto de grande queimadura, o que leva a perda de proteínas e eletrólitos, colonização bacteriana, infecção e sepse 17,26,39.

O diagnóstico é evidentemente clínico, porém a biópsia da pele para rotina histológica e estudo de imunofluorescência deve ser realizada em todos os casos de necrólise epidérmica, para a exclusão de diagnósticos diferenciais e confirmação definitiva 17-19,27. Em relação ao diagnóstico laboratorial, o hemograma pode revelar anemia e linfopenia importantes, eosinofilia e neutropenia, este último relacionado com pior prognóstico. A elevação moderada de enzimas hepáticas e a amilase são frequentes, bem como a função renal alterada 17,19,21. Indica-se cultura de sangue, urina e feridas quando há suspeita de infecção subjacente. Na NET, a biópsia Cutânea evidencia derme com mínimo infiltrado de células inflamatórias, predomínio de linfócitos T CD4+, necrose da epiderme com predomínio de linfócitos T CD8+ e abundantes depósitos de fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α).

Nos pacientes com SSJ, a junção derme-epiderme apresenta alteração vacuolar e bolhas subepidérmicas. O infiltrado dérmico é superficial e, em sua maior parte, perivascular e, na microscopia eletrônica, a conjun tiva revela metaplasia epitelial escamosa, rompimento vascular e reduplicação 21. No presente caso, a hipótese foi de SSJ/NET pelo percentual de destacamento da epiderme, mas não foi possível realizar a biópsia para confirmação diagnóstica.

No ano de 2007, em informação vinculada pela FDA (Food and Drug Administration), as reações Cutâneas fatais (SSJ/ NET) induzidas por fármacos são mais comuns em pacientes com um alelo particular do antígeno leucocitário humano (HLA), o HLA-B*1502. Esse alelo ocorre quase exclusivamente em pacientes de algumas áreas da Ásia. Testes genéticos em pacientes com ancestrais de áreas em que o HLA-B*1502 está presente devem ser avaliados para esse alelo antes de iniciarem o tratamento com carbamazepina. Se o teste for positivo, esse fármaco não deve ser iniciado, a menos que a expectativa de benefícios seja claramente superior sobre o aumento do risco de reações Cutâneas. Isso serve para pacientes de qualquer etnicidade e genótipo, inclusive pacientes positivos para HLA-B*1502 40-43.

A principal ação terapêutica na SSJ/NET é o reconhecimento precoce da reação e a retirada do fármaco, já que o atraso pode ser gravemente deletério para o paciente. O manejo do doente envolve cuidados específicos e, na maioria dos casos, transferência para unidade de terapia intensiva 28,39,44.

A mortalidade na SSJ/NET é de cerca de 5%, sendo ampliada com a elevação da faixa etária e o aumento da área de superfície do descolamento epidérmico. Em geral, as lesões de pele não deixam cicatrizes, mas as lesões de mucosa podem ser uma complicação tardia, podendo causar sangramentos e estreitamentos dos locais afetados 45.

A SSJ/NET é, portanto, uma reação Cutânea grave com potencial para morbidade e mortalidade elevadas e que demanda intervenção rápida e manejo adequado. Fica também o alerta para o uso da carbamazepina, que deve ser sempre supervisionado, especificamente em idosos.

 

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Endereço para correspondência:
João Batista Santos Garcia
Av. São Marcos, L4, Quadra C, aptº.502
65077-310 São Luís, MA
E-mail: jbgarcia@uol.com.br

Submetido em 14 de janeiro de 2010
Aprovado para publicação em 18 de março de 2010

 

 

Recebido do Ambulatório de Dor do Instituto Maranhense de Oncologia, São Luís MA, onde são desenvolvidas atividades de extensão da Liga Acadêmica de Dor da Universidade Federal do Maranhão (UFMA).