A cardiolipina é o alvo da cardiotoxicidade dos anestésicos locais?

ARTIGO DE REVISÃO

A cardiolipina é o alvo da cardiotoxicidade dos anestésicos locais?

XiaoFeng Shen^I; FuZhou Wang, TSA^II; ShiQin Xu^III; YanNing Qian, TSA^IV; YuSheng Liu^V; HongMei Yuan^VI; QingSong Zha^VI; ShanWu Feng^V; XiRong Guo, TSA^VII; JianGuo Xu, TSA^VIII; Jie Yang, TSA^IX

^IProfessor; Diretor do Departmento de Anestesiologia do Affiliated Nanjing Maternity and Child Health Care Hospital, Nanjing Medical University

^IIDoutor; Palestrante Sênior, Consultor de Pesquisa; Affiliated Nanjing Maternity and Child Health Care Hospital, Nanjing Medical University; State Key Laboratory of Pharmaceutical Biotechnology, School of Life Science, Nanjing University

^IIIProfessor Associado; Anestesiologista do Affiliated Nanjing Maternity and Child Health Care Hospital, Nanjing Medical University

^IVProfessor; Copresidente da Associação de Anestesiologia de Jiangsu; Departamento de Anestesiologia, the First Affiliated Hospital, Nanjing Medical University

^VAnestesiologista, Palestrante; Affiliated Nanjing Maternity and Child Health Care Hospital, Nanjing Medical University

^VIEstudante do Affiliated Nanjing Maternity and Child Health Care Hospital, Nanjing Medical University

^VIIProfessor; Presidente do Instituto de Pediatria; the Affiliated Nanjing Maternity and Child Health Care Hospital, Nanjing Medical University

^VIIIProfessor; Copresidente da Associção Chinesa de Anestesiologia; Departamento de Anestesiologia, Jingling Hospital, Medical School of Nanjing University

^IXProfessor Diretor do Departamento de Bioinformática; State Key Laboratory of Pharmaceutical Biotechnology, School of Life Science, Nanjing University

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Os anestésicos locais são amplamente utilizados na prevenção ou na reversão de dor aguda e no tratamento de dor crônica. A reação de cardiotoxicidade induzida pelos anestésicos locais é um evento acidental sem terapia farmacológica, exceto a infusão de intralípides relatados recentemente cujo mecanismo de ação ainda não é bem compreendido.

CONTEÚDO: A cardiolipina, um fosfolipídio aniônico, desempenha papel relevante na determinação de reação respiratória mitocondrial, metabolismo de ácidos graxos e apoptose celular. A disfunção do metabolismo energético mitocondrial é sugerida em associação com a cardiotoxicidade dos anestésicos locais, a partir de um estudo in vitro de que ela talvez se deva a fortes ligações eletrostáticas entre os anestésicos locais e a cardiolipina na membrana mitocondrial. Não há, contudo, evidência experimental. Portanto, levantamos a hipótese de que as interações anestésico-cardiolipina sejam o principal determinante associado à reação de cardiotoxicidade, o que pode ser estabelecido com a adoção de métodos teóricos e biológicos estruturais. Esse modelo de interação nos daria uma pista sobre o mecanismo da cardiotoxicidade dos anestésicos locais, visando a futuras pesquisas na área de desenvolvimento de fármacos de prevenção a esse evento na prática clínica.

CONCLUSÕES: A interação entre a cardiolipina mitocondrial e os anestésicos locais pode ser a principal fonte de sua cardiotoxicidade, em função de seus efeitos sobre o metabolismo energético e o estado eletrostático.

Unitermos: ANESTÉSICOS, Local; CARDIOLIPINA; COMPLICAÇÕES, Arritmias; cardíacas, parada cardíaca, induzida.

SUMMUARY

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Local anesthetics are used broadly to prevent or reverse acute pain and treat symptoms of chronic pain. Local anesthetic-induced cardiotoxic reaction has been considered the accidental event without currently effective therapeutic drugs except for recently reported intralipid infusion whose possible mechanism of action is not well known.

CONTENTS: Cardiolipin, an anionic phospholipid, plays a key role in determining mitochondrial respiratory reaction, fatty acid metabolism and cellular apoptosis. Mitochondrial energy metabolism dysfunction is suggested as associated with local anesthetic cardiotoxicity, from an in vitro study report that the local anesthetic cardiotoxicity may be due to the strong electrostatic interaction of local anesthetics and cardiolipin in the mitochondria membrane, although there is a lack for experimental evidence. Herein we hypothesized that local anesthetic-cardiolipin interactions were the major determinant of local anesthetic-associated cardiotoxic reaction, established by means of theoretic and structural biological methods. This interacting model would give an insight on the underlying mechanism of local anesthetic cardiotoxicity and provide clues for further in depth research on designing preventive drugs for such inadvertent accidence in routine clinical practice.

CONCLUSIONS: The interaction between local anesthetic and mitochondrial cardiolipin may be the underlying mechanism for cardiotoxicity affecting its energy metabolism and electrostatic status.

Keywords: ANESTHETICS, Local; CARDIOLIPINS; COMPLICATIONS, Arrhythmias; cardiac, heart arrest, induced.

INTRODUÇÃO

Os anestésicos locais representam a maior contribuição da Anestesiologia moderna. Entretanto, a cardiotoxicidade associada aos anestésicos locais é uma grande preocupação, pois causa bloqueio atrioventricular e assistolia, com grande risco à vida do paciente. Enquanto diversos relatos têm proporcionado uma visão promissora em relação à reanimação pós-acidental da cardiotoxicidade com intralípides ^1-6, ainda existem debates a respeito desse assunto controverso ^7-12. Tudo isso se deve, principalmente, à falta de conhecimento dos mecanismos dos anestésicos locais nos miócitos cardíacos.

A cadeia respiratória mitocondrial é o centro do metabolismo energético nas atividades celulares, por meio da síntese de trifosfato de adenosina (ATP) pela fosforilação oxidativa, o qual é alterado, bloqueado ou destruído em várias condições patológicas. As evidências revelam que os anestésicos locais apresentam diversos efeitos na fosforilação oxidativa mitocondrial, amplamente dependente de sua estrutura química. Embora se tenha encontrado essa associação entre os anestésicos locais, o papel exato dos anestésicos locais na fosforilação oxidativa mitocondrial cardíaca ainda é desconhecido. Já que a cardiotoxicidade dos anestésicos locais é o ponto principal de sua toxicidade sistêmica, é necessário investigar os mecanismos potenciais dos anestésicos locais nas mitocôndrias dos miócitos cardíacos.

A cardiolipina, um fosfolipídio treta-acil único, inicialmente isolado no coração bovino no início da década de 1940, encontra-se quase exclusivamente na membrana mitocondrial interna, onde é essencial para a função ótima de numerosas enzimas envolvidas no metabolismo energético mitocondrial ²⁵. Alterações no conteúdo e/ou estrutura da cardiolipina têm sido reportadas em diversos tecidos, em vários estados patológicos, como síndrome de Barth, isquemia e reperfusão, envelhecimento, estado da tireoide, insuficiência cardíaca, doença neurodegenerativa, deficiên cia dietética 18:2, alcoolismo crônico e diabetes (para maiores detalhes, veja a Revisão nº 26 da bibliografia). Önyüksel e col. provaram que a bupivacaína, mas não a lidocaína, interage ávida e seletivamente com pequenos lipossomos unilamelares biomiméticos que contêm cardiolipina, o que altera sua integridade e sugere que essa interação é parcialmente responsável pela cardiotoxicidade da bupivacaína ²⁷. Cardiolipina é o principal mediador do metabolismo mitocondrial ²⁵. Considerando alguns relatos recentes da reanimação bem-sucedida após administração endovenosa inadvertida de anestésicos locais usando emulsão de intralípides, propomos que a cardiolipina desempenha papel essencial na cardiotoxicidade dos anestésicos locais.

Assim, lançamos a hipótese de que a interação anestésico local-cardiolipina é o mecanismo fundamental responsável pela cardiotoxicidade considerando métodos computacionais.

Cardiotoxicidade dos anestésicos locais

As principais manifestações clínicas das reações de toxicidade sistêmica dos anestésicos locais seguem o aumento dos níveis sanguíneos desses fármacos ^28-30. Inicialmente, são descritos sintomas de excitação do sistema nervoso central (SNC), incluindo gosto metálico, zumbido nos ouvidos ou formigamento perioral. Aos poucos, surgem espasmos musculares periféricos, seguidos de convulsões, coma e insuficiência respiratória; e, finalmente, arritmias cardíacas, hipotensão arterial, colapso cardiovascular e sístole.

A cardiotoxicidade é o foco das reações sistêmicas associadas aos anestésicos locais notadamente devido aos insucessos de reanimação após tais eventos de intoxicação. Em virtude de limitações éticas, é praticamente impossível realizar estudos clínicos em grande escala para esclarecer a associação precisa entre cardiotoxicidade e anestésicos locais. Portanto, relatos de casos e séries de casos representam a principal fonte sobre o prognóstico e a frequência desses eventos. Houve diversos relatos de casos de parada cardíaca e assistolia ventricular após toxicidade sistêmica decorrente da administração de anestésicos locais, e um grande número estava relacionado com reanimação difícil, especialmente na população obstétrica ^31,32. Nesses pacientes, usou-se até mesmo circulação extracorpórea ³³. Recentemente, ocorreram diversos casos de reanimação bem-sucedida com a emulsão de lipídios ^1,4,5, e seu real papel na redução da mortalidade foi amplamente discutido ^7-12. Até o momento, a utilização de anestésicos locais ainda não é um assunto otimista para pacientes e médicos, especialmente as amidas lipofílicas, em casos de injeção endovenosa acidental ou de uma dose elevada absorvida pelo sangue que atinge níveis tóxicos.

Na realidade, é difícil avaliar a frequência da cardiotoxicidade dos anestésicos locais devido à falta de estudos em grande escala bem como baseados em evidências. Um método teórico criado por Hanley e Lippman-Hand pode estimar o risco de um evento acidental, o que não foi feito em séries prospectivas ³⁴. O limite superior da probabilidade prevista com um intervalo de confiança de 95% (IC95%) unilateral foi de três para n, em que n é o número de observações sem evento adverso. Por exemplo, se n = 60, o risco máximo de cardiotoxicidade após uma reação sistêmica tóxica seria de 5%.

Com relação ao prognóstico sombrio da toxicidade dos anestésicos locais, combinado com a dificuldade de prever a frequência do surgimento, é necessário realizar estudos sobre os mecanismos da interação dos anestésicos locais e reações de cardiotoxicidade. Além disso, métodos teóricos e computacionais podem ser a melhor alternativa quando há restrição dos estudos clínicos.

A cardiolipina e a mitocôndria

A cardiolipina desempenha importante papel na estabilização da membrana, formação de supercomplexos de proteína e funcionamento da cadeia respiratória. A cardiolipina é necessária para o processo de transferência de elétrons nos complexos I e III da cadeia respiratória mitocondrial e para a organização estrutural dos complexos III e IV em um supercomplexo. Ela estabiliza os supercomplexos, assim como os complexos individuais, sendo necessária para prevenir a formação do estado de repouso de citocromo c oxidase na membrana. A cardiolipina funciona como um efetor da atividade do citocromo p-450 mitocondrial ³⁵ e pode contribuir para a eficiência da fosforilação oxidativa por meio da distância que o citocromo c deve percorrer entre os complexos III e IV, assim como colocar o carreador de ADP/ATP (AAC) em um ambiente que promove sua atividade ótima ³⁶. Além disso, a nova via de sinalização mitocôndria-vacúolo é mediada pela síntese de cardiolipina ³⁷. A creatina quinase mitocondrial, uma enzima hidrossolúvel octâmero-dímero ligada ao lado citoplasmático da membrana mitocondrial interna, exerce sua função por meio da ligação à cardiolipina ³⁸. Considerando-se tudo isso, a cardiolipina tem sido considerada o centro do metabolismo mitocondrial, pela importância do conteúdo de cardiolipina e a presença em várias doenças, como o diabetes e a insuficiência cardíaca ^25,39,40. Tal papel promove a necessidade de investigar detidamente a cardiolipina em caso de pacientes com doença mitocondrial de origem desconhecida, uma vez que anormalidades nessa substância podem representar a principal causa.

Anestésicos locais e a mitocôndria

Em mitocôndrias isoladas in vitro os anestésicos locais apresentam diversos efeitos na fosforilação oxidativa, dependendo de sua estrutura química, incluindo a inibição do transporte de elétrons ^13,14 e (F1) ATPase ^15-17, afetando o transporte de íons, como o Ca^{2+ 18-21}, e causando desacoplamento ^22,23. Terada e col. observaram que a ação da bupivacaína na mitocôndria se dá, principalmente, por meio da aceleração do estágio quatro da respiração, ativando a ATPase sem a dissipação do próton eletroquímico potencial onde há falta de ânions hidrofóbicos, ou seja, uma ação de desacoplamento mas sem desacoplamento ²⁴. A lipossolubilidade ⁴¹, mas não o efeito de estereoespecificidade ⁴² dos anestésicos locais, determina seus efeitos na função bioenergética da mitocôndria. A ropivacaína tem menos potência do que a bupivacaína na função bioenergética da mitocôndria, devido à menor lipossolubilidade comparada à bupivacaína na mitocôndria isolada do coração do rato e em fibras ventriculares permeabilizadas por saponina e essa alteração do metabolismo energético da bupivacaína pode ser aumentada na existência de hipóxia crônica ⁴³.

Em células em cultura, os anestésicos locais podem alcançar a mitocôndria e reduzir de forma reversível, ou até mesmo levar ao colapso, seu potencial transmembrana ⁴⁴. A alteração da homeostasia do Ca²⁺ in vivo tem sido apontada como fator contribuinte para a toxicidade da bupivacaína ^45,46. Além disso, a disfunção mitocondrial resulta na depleção de ATP ⁴⁷ e, por sua vez, espera-se que tenha maior impacto na homeostasia intracelular de Ca^{2+ 48}. Além disso, o metabolismo oxidativo ativo é um determinante essencial na toxicidade da bupivacaína. A miotoxicidade da bupivacaína é modelo relevante para a disfunção mitocondrial envolvendo o poro de transição de permeabilidade (PTP), um canal da membrana interna sensível à ciclosporina A que desempenha papel relevante em muitos tipos de morte celular, e para a desregulação do Ca²⁺. Isso representa um sistema promissor para testar novos inibidores do PTP que podem ser relevantes em miopatias espontâneas nas quais, há muito, se suspeita da importância da mitocôndria ⁴⁹. Os anestésicos locais de longa duração induzem efeitos inotrópico e lusitrópico negativo nos miócitos cardíacos e esse efeito decorre, principalmente, da deficiên cia na manutenção do cálcio ⁵⁰. Na homeostasia do Ca²⁺, anestésicos locais diferentes apresentam níveis diferentes; a bupivacaína, a levobupivacaína e a ropivacaína podem induzir efeito deletério na energia mitocondrial, embora a levobupivacaína altere ao máximo a homeostasia do Ca^{2+ 51}.

Além disso, a via apoptótica mitocondrial foi considerada parte essencial na cardiotoxicidade dos anestésicos locais. O edema mitocondrial e a oxidação do grupo tiol das proteínas da membrana estão associados à ativação do PTP, o qual é inibido pelos anestésicos locais ⁵². A fragmentação do DNA e a formação em escada desses fragmentos uma característica típica da apoptose são induzidas pela dibucaína na metade da concentração de 100 µM, e esses efeitos são completamente prevenidos pelo inibidor não específico da caspase z-Val-Ala-Asp-(OMe)-fluoroetil cetona, o que implica a ativação da caspase nesse processo ⁵³. A apoptose induzida pela lidocaína também está associada com as vias mitocondriais das caspases ⁵⁴. A interação entre anestésicos locais, ativação da caspase, apoptose e reação cardíaca tóxica ainda precisa ser confirmada por estudos adicionais.

Relatos recentes ^1-6,55 da ressuscitação bem-sucedida do colapso cardíaco induzido por anestésicos locais com emulsão de lipídios propuseram que o metabolismo lipídico pode ter papel crucial, explicando, parcialmente, os mecanismos dessa reanimação. Demonstrou-se que o metabolismo dos ácidos graxos predispõe o coração isolado à toxicidade causada pela bupivacaína, confirmando que os anestésicos locais exercem efeitos específicos nos processos lipídicos em miócitos cardíacos ⁵⁶. Como as mitocôndrias são o principal compartimento do metabolismo lipídico nas células vivas e a ativação dos ácidos graxos como etapa obrigatória do seu metabolismo ocorre parcialmente na membrana mitocondrial externa (para os ácidos graxos de cadeia longa) ou na matriz mitocondrial (para ácidos graxos de cadeia média), o metabolismo anormal dos ácidos graxos nas mitocôndrias cardíacas após super dosagem de anestésicos locais deve ser explorado e m profundidade.

Anestésicos locais e cardiolipina

Como já descrito, tem-se reconhecido a cardiolipina como o principal me diador da fosforilação oxidativa mitocondrial ^35-38, do metabolismo dos fosfolipídios ^57-59 e da apoptose celular ^60,61. O estudo in vitro observou que a bupivacaína interage seletivamente com pequenos lipossomos biomiméticos unilamelar contendo cardiolipina, destruindo sua integridade e sugerindo que a interação bupivacaínacardiolipina pode ser o mecanismo responsável pela cardiotoxicidade desse fármaco ²⁷. Além dessa implicação, outros estudos provaram, indiretamente, que (i) os lipossomos aniônicos peguilados (minúsculas esferas de gordura revestidas por uma substância química denominada polietilenoglicol) exibem grande afinidade para a bupivacaína ¹, lipossomos contendo cardiolipina têm propriedade de fluidez da membrana ⁶², (iii) anestésicos locais aceleram a hidrossolubilidade ao desestabilizar a estrutura da membrana e esse efeito é governado pela hidrofobicidade desses fármacos ⁶⁴ e (iv) uma concentração mínima da Ca²⁺ é necessária para a fusão de ve sículas grandes (0,1 µm) unilamelares cardiolipina-fosfatidilcolina (1:1) monitoradas pelo turbilhonamento do conteúdo aquoso ⁶⁴. Atualmente, os anestésicos locais são utilizados como compostos modelo na investigação in vitro do mecanismo da liberação de fármacos de suspensões de óleo ⁶⁵, enquanto a cardiotoxicidade desses fármacos evocada pela interação com a cardiolipina mitocondrial ainda é desconhecida. Além disso, ainda é necessário explorar mais a fundo, em estudos experimentais e modelos teóricos, para confirmar se essa interação em tese entre os anestésicos locais e a cardiolipina desempenha papel importante na cardiotoxicidade desses fármacos.

Hipótese o modelo de interação entre cardiolipina e anestésicos locais

O modelo de interação estabelecido com a adoção de teorias computacionais tem-se tornado uma das ferramentas mais importantes na biologia teórica. Modelos relacionados à interação com a cardiolipina têm sido desenvolvidos de modo a investigar os efeitos dessa substância na estrutura de membranas lipídicas duplas com simulações computacionais dinâmicas ⁶⁶, na formação do complexo citocromo c-cardiolipina pela força iônica ⁶⁷, nos modelos matemáticos do padrão de formação molecular da cardiolipina mitocondrial ⁵⁸ e o papel da blindagem eletrostática na sequência Bax-alfa1 interage com as membranas mitocondriais ⁶⁸. Enquanto numerosos modelos de cardiolipina foram desenvolvidos, o modelo da interação dos anestésicos locais com a cardiolipina ainda não foi estabelecido, especialmente ao se discutirem os efeitos negativos desses fármacos na atividade cardíaca.

Muhonen e col. estudaram as interações entre os anestésicos locais e a dispersão de lipídios usando cromatografia eletrocinética capilar (MECC) de lipossomo e observaram que todos os anestésicos investigados (bupivacaína, lidocaína e prilocaína) que se ligavam a moléculas da cardiolipina com carga negativa nos lipossomos por meio de forças eletrostáticas não mais podiam ser liberados das partículas intralipídicas ⁶⁹. Todavia, ainda não se conhece a exata relação de interação entre os anestésicos locais e a cardiolipina. Métodos utilizados em biologia computacional, como atracamento e empacotamento molecular, relacionamentos quantitativo estrutura-atividade (QSAR), abordagem de simulated annealing de Monte Carlo, bioinformática estrutural, modelamento farmacóforo e predição de sinalização de peptídeo, entre outros, podem fornecer bioinformação sobre interações molécula-molécula correspondentes. Assim, formulamos a hipótese de que o modelo de interação entre os anestésicos locais e a cardiolipina apresenta papel relevante na determinação de sua cardiotoxicidade e que esse modelo pode ser desenvolvido com os métodos mencionados para prever a cardiotoxicidade dos anestésicos locais, se existirem.

CONCLUSÕES E IMPLICAÇÕES CLÍNICAS

A cardiotoxicidade dos anestésicos não é causada apenas pela injeção intravascular acidental, mas também pela duração sustentada e prolongada da anestesia local ⁷⁰. A forma de reduzir ou prevenir essa cardiotoxicidade é assunto essencial para os profissionais que usam, rotineiramente, os anestésicos locais. No entanto, sob condições de estratégias preventivas eficazes em diretrizes estritas, a confiabilidade e segurança de fármacos utilizados na reanimação e reversão da cardiotoxicidade são muito importantes se houver um acidente. É preciso, ainda, ter um entendimento detalhado e claro dos mecanismos da cardiotoxicidade dos anestésicos locais.

Em virtude dos relatos recentes de ressuscitações bem-sucedidas com a administração de intralipídios ^1-6, associados a fatos importantes da disfunção mitocondrial na cardiotoxicidade dos anestésicos locais ^13-24,44-51 e ao papel fundamental da cardiolipina no funcionamento mitocondrial ^35-40, propomos que a interação entre os anestésicos locais e a cardiolipina determina o efeito tóxico desses fármacos nos miócitos cardíacos, interferindo no metabolismo energético mitocondrial. Esse modelo de interação pode ser produzido com métodos de biologia teórica e estrutural, fornecendo pistas para o desenvolvimento de fármacos destinados ao tratamento desses eventos.

AGRAEDCIMENTOS

Os autores gostariam de agradecer à sra. Mrs. YuFeng Wang, MA, Bibliotecária Sênior e Arquivista Literária na Biblioteca da Southeast University Medical School, Nanjing, China, por sua ajuda na pesquisa de literatura.

Submetido em 1 de outubro de 2009

Aprovado para publicação em 18 de março de 2010.

Suporte Financeiro: Este estudo foi parcialmente financiado pelo Science and Technology Development of Nanjing Medical University (07NMUM065, 08NMUZ033) e pelo National Natural Science Fund of China (NSFC, 30901397) to FW.

Recebido do Department of Anesthesioly, Affiliated Nanjing Maternity e Child Health Care Hospital, Nanjing Medical University e State Key Laboratory of Pharmaceutical Biotechnology, Nanjing University, Nanjing, China.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  23 Ago 2010
• Data do Fascículo
  Ago 2010

Histórico

• Recebido
  01 Out 2009
• Aceito
  18 Mar 2010