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Revista Brasileira de Anestesiologia

Print version ISSN 0034-7094

Rev. Bras. Anestesiol. vol.61 no.3 Campinas May/June 2011

http://dx.doi.org/10.1590/S0034-70942011000300002 

ARTIGO CIENTÍFICO

 

Avaliação dos níveis de citocinas e da função pulmonar de pacientes submetidos à cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea

 

 

Luciano Brandão Machado, TSAI; Elnara Marcia NegriII; Wanderley Wesley BonaféIII; Luciana Moraes Santos, TSAIV; Luís Marcelo Sá Malbouisson, TSAV; Maria José Carvalho Carmona, TSAVI

IAnestesiologista; TSA-SBA; Doutor em Ciências Médicas pela FMUSP; Médico do Serviço de Anestesiologia UNIANEST, Bauru-SP
IIPneumologista; Doutora em Ciências pela USP; Médica FMUSP
IIIAluno de graduação da FMUSP; Bolsista de iniciação científica Fapesp
IVAnestesiologista; TSA-SBA; Intensivista; Doutora em Ciências pela USP; Médica Assistente do Serviço de Anestesiologia do Hospital das Clínicas - Ribeirão Preto, USP
VAnestesiologista; TSA-SBA; Intensivista; Doutor em Ciências pela USP; Supervisor da UTI da Disciplina de Anestesiologia do Instituto Central do HCFMUSP
VIAnestesiologista; TSA-SBA; Intensivista; Professora Associada da Disciplina de Anestesiologia da Faculdade de Medicina da USP; Diretora da Divisão de Anestesia do Instituto Central do Hospital das Clínicas da FMUSP

Correspondência para

 

 


RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica é uma ocorrência habitual em cirurgias cardíacas com circulação extracorpórea (CEC). O objetivo deste estudo foi avaliar os níveis sistêmicos e pulmonares de citocinas e a correlação com a função pulmonar em pacientes submetidos à revascularização miocárdica (RM) com CEC.
MÉTODOS: O estudo foi aprovado pela Comissão de Ética institucional, com a avaliação de 13 pacientes submetidos à RM com CEC. Após a indução anestésica, ao término da CEC, realizaram-se dosagens plasmáticas e no lavado broncoalveolar de IL-1
β, IL-6, IL-8, IL-10 e TNF-α. Foram avaliados o tempo de CEC e de cirurgia, a relação PaO2/FiO2, o gradiente alvéolo-arterial de oxigênio (GA-aO2), o shunt e a complacência pulmonares. Os resultados foram submetidos à análise de variância para medidas repetidas (*p < 0,05) e coeficiente de correlação de Spearman.
RESULTADOS: Observaram-se aumento dos níveis de citocinas no plasma e no lavado broncoalveolar após a CEC e relação direta entre o aumento da IL-1
β e a diminuição da complacência pulmonar (p = 0,0439), assim como relação inversa entre o aumento da IL-10 e a redução da complacência (p = 0,0325). O aumento da IL-6 teve relação direta com o tempo de CEC (p = 0,012), enquanto o aumento da IL-8 teve relação direta com o tempo de cirurgia (p < 0,0001). Os níveis de IL-1β, IL-8 e TNF-α foram maiores no LBA em relação ao plasma.
CONCLUSÕES: Ocorre aumento dos níveis de citocinas no plasma e lavado broncoalveolar após a CEC e há correlação entre o aumento dos níveis de citocinas e o tempo de CEC e de cirurgia e as alterações na complacência pulmonar.

Unitermos: CIRURGIA, Cardíaca: revascularização do miocardio; EQUIPAMENTOS, Oxigenador: circulação extracorpórea; FARMACOLOGIA: citocinas; FISIOPATOLOGIA: resposta inflamatória sistêmica; TÉCNICAS DE MEDIÇÃO, Testes de função pulmonar.


 

 

INTRODUÇÃO

O paciente submetido a tratamento cirúrgico de coronariopatia por revascularização do miocárdio (RM) com circulação extracorpórea (CEC) invariavelmente desenvolve um processo inflamatório de intensidade variável que pode comprometer a evolução pós-operatória 1. Segundo Kollef e col. 2, a incidência de síndrome de disfunção de múltiplos órgãos (SDMO) em RM com CEC pode chegar a 11% e esse grupo apresenta taxa de mortalidade na ordem de 41%.

A inflamação pode ser entendida como uma resposta de proteção cujo objetivo central consiste em eliminar a causa inicial de lesão celular (bactérias, toxinas, trauma etc.), assim como a principal consequência de tal lesão: a necrose celular e tecidual 3. A resposta inflamatória consiste em um processo sistêmico que ocorre mesmo na ausência de infecção, e é mais bem denominado de síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS) 4. Em decorrência do pensamento em seu caráter multifatorial, alguns preferem referir-se a SIRS como PIRO (predisposição, insulto ou infecção, resposta, disfunção de órgão alvo) 5. Na ausência do processo inflamatório, esperar-se-ia a disseminação da infecção, a cicatrização não ocorreria e o órgão lesado ficaria permanentemente sem função, mas, dependendo da intensidade do processo, a inflamação é potencialmente prejudicial 3.

Clinicamente, para se identificar o paciente em SIRS, tem-se utilizado a presença de pelo menos dois dos seguintes critérios: taquicardia com FC > 90 bpm, taquipneia com FR > 20 ipm ou volume minuto > 10 L.min-1 ou Pa-Co2 < 32 mmHg, hipotermia ou hipertermia (t < 35,5ºC ou > 38ºC), leucocitose ou leucopenia (glóbulos > 1.2000 ou < 4.000.dL-1) 4,6,7.

A SIRS pode evoluir para disfunção orgânica, principalmente com alterações na função pulmonar, choque, insuficiência renal e SDMO 4.

Embora a CEC esteja entre os principais fatores determinantes da SIRS, em cirurgia cardíaca a etiologia e a importância clínica da SIRS após cirurgia cardíaca ainda são pouco compreendidas e o principal desafio é o desenvolvimento de um método clínico e laboratorial para quantificar sua intensidade (diagnóstico), a predição de quais serão os órgãos mais afetados (correlação clínica) e o estabelecimento de um tratamento correto 6. A relação entre a intensidade da SIRS e a lesão de órgãos alvo ainda não está totalmente esclarecida 8. Em seu estudo, Brix-Christensen não encontrou relação entre o nível de citocina plasmático e a expressão do RNA mensageiro correspondente a tal citocina no pulmão, rim e coração 9.

Nos pulmões, durante a CEC total, a perfusão tecidual é feita apenas pelo fluxo não pulsátil proveniente das artérias brônquicas e, após a CEC, ocorre um processo de isquemiareperfusão pulmonar. Tais alterações da fisiologia pulmonar dão início à produção local de mediadores inflamatórios, caracterizando o pulmão como um dos principais órgãos perpetuadores desse processo 10-12, inferindo a possibilidade de correlação entre função pulmonar e SDMO no pós-operatório de cirurgia cardíaca.

Os objetivos deste estudo foram: a avaliação das alterações nos níveis de citocinas sanguíneos e no lavado broncoalveolar (LBA) de pacientes submetidos à revascularização miocárdica com circulação extracorpórea e a correlação com o tempo de CEC e as alterações da função pulmonar observadas no período pós-operatório.

 

MÉTODO

Após aprovação do projeto de pesquisa pela Comissão de Ética institucional e obtenção do termo de consentimento pós-informado, foram estudados 13 pacientes submetidos à cirurgia cardíaca eletiva para revascularização miocárdica. Foram excluídos do estudo pacientes com história recente de tabagismo (período de abstinência inferior a seis semanas), diagnóstico de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), infecção pulmonar vigente ou neoplasia pulmonar, ICC classe funcional 4 (NYHA) ou FE < 40%, creatinina > 1,3 mg.dL-1, diagnóstico de insuficiência hepática, presença de alteração radiológica pulmonar e portadores de obesidade (IMC > 35). Também foram excluídos os pacientes que haviam feito uso de antiinflamatório hormonal nos últimos 30 dias antes da cirurgia, os pacientes classificados como ASA > P4 ou como risco moderado ou maior para a cirurgia segundo Higgins e col. 13. Outro critério para a exclusão foi a realização do procedimento cirúrgico sem a utilização de circulação extracorpórea.

Determinou-se um período mínimo de jejum alimentar de 8 horas e, como medicação pré-anestésica, utilizou-se midazolam 0,1 a 0,3 mg.kg-1 (máximo 15 mg) por via oral, 30 minutos antes da cirurgia. Ao serem admitidos na sala cirúrgica, os pacientes foram monitorados com oxímetro de pulso e eletrocardiógrafo contínuo de cinco eletrodos, avaliando-se as derivações DII e V5. Após anestesia local dos sítios de punção vascular, realizaram-se venóclise periférica com cateter 16G ou 14G e punção percutânea da artéria radial com cateter 20G para monitoração da invasiva da pressão arterial. Os pacientes receberam, após venóclise periférica, 1g de metilprednisolona por essa via. Todos os pacientes foram submetidos à mesma técnica anestésica e, após pré-oxigenação por 3 minutos, a indução da anestesia geral foi realizada com midazolam 0,1 a 0,3 mg.kg-1, sufentanil 0,1 a 0,5 µg.kg-1 e etomidato 0,15 a 0,30 mg.kg-1. Para o relaxamento muscular, foi utilizado atracúrio 0,5 mg.kg-1. Foi, então, aplicada ventilação manual sob máscara de O2 a 100% e, após a ação total do bloqueador neuromuscular, realizou-se intubação traqueal com tubo de diâmetro adequado. Após ausculta dos campos pulmonares e monitoração do PETCO2 pelo método sidestream, foi instalada ventilação no modo controlado e ciclado a volume (respirador Cícero, Drager, Alemanha), com volume de 6 a 8 mL.kg-1, frequência respiratória de 12 incursões por minuto (posteriormente guiada pela PETCO2), limitada a pressão de 25 cmH2O, fluxo de 2 L.min-1, I:E = 1:2, FiO2 de 50% (oxigênio e ar comprimido) e PEEP de 5 cmH2O.

Após a intubação traqueal, realizou-se a passagem de cateter venoso central através de punção da veia jugular interna direita. Após a fixação do cateter central, deu-se início também à monitoração da diurese e da temperatura nasofaríngea. A manutenção da anestesia foi realizada com doses fracionadas de sufentanil 10 µg a cada 30 minutos associado ao isoflurano 0,5 a 1,0 CAM (fração expirada monitorada pelo analizador de gases, Cícero, Drager, Alemanha). No período da CEC, a inconsciência foi mantida com infusão alvo-controlada de propofol para manutenção de concentração-alvo de 1,0 a 2,5 µg.mL-1. Para a hidratação, foi utilizada solução aquecida de Ringer com lactato.

Após anticoagulação plena com heparina, os pacientes foram submetidos à circulação extracorpórea com oxigenador de membrana (Braile, São José do Rio Preto, Brasil), com fluxo não pulsátil. O fluxo de CEC inicial foi obtido pelo cálculo 2,2 vezes a superfície corpórea e, posteriormente, adequado para a manutenção de uma pressão arterial mínima de 60 mmHg. Para o perfusato da CEC, utilizou-se solução de Ringer com lactato 1.500 mL, manitol 250 mL e heparina 10.000 unidades. Foi avaliado o tempo de CEC e, ao final da cirurgia, foram introduzidos fármacos vasodilatadores e/ou inotrópicos em doses varáveis, conforme indicação clínica.

Foram coletadas duas amostras de LBA de cada paciente, todas pelo mesmo anestesiologista, sendo a primeira imediatamente após a intubação traqueal (Pré-CEC) e a segunda ao final do procedimento, logo após a reversão da anticoagulação com a protamina (Pós-CEC). Para a impactação do aparelho, padronizou-se o lobo médio ou a língula do pulmão esquerdo, por conta da maior porcentagem de recuperação do lavado nessas regiões 14. Através da cânula orotraqueal, após três instilações com lidocaína 10% spray, foi introduzido o aparelho de broncofibroscopia (Pentax- FB-15bs), com 4,8 mm de diâmetro e 2 mm de canal. Durante o procedimento, o paciente foi ventilado com 100% de oxigênio. Foi utilizada uma quantidade de 60 a 100 mL de NaCl 0,9%, aquecida a 37ºC e dividida em alíquotas de 20 mL. Após a infusão pelo canal do broncofibroscópio de 60 mL de salina, aspirou-se manualmente com seringa o LBA após duas incursões respiratórias do ventilador. Caso o volume recuperado fosse suficiente, não eram infundidas as alíquotas restantes (40 mL). As amostras foram armazenadas em tubos de polietileno para evitar a aderência de macrófagos no vidro, em temperatura de 5ºC até a coleta da segunda amostra (tempo médio de 120 minutos). Após a coleta das amostras, os tubos foram encaminhados para processamento laboratorial.

Nos momentos da coleta do LBA, foram obtidas também amostras sanguíneas através do cateter arterial para a dosagem plasmática das citocinas. As amostras foram estocadas a 5ºC até o término da cirurgia e posteriormente encaminhadas ao laboratório clínico. O material foi centrifugado a 3.000 rpm por 10 minutos, a uma temperatura de 10ºC. Em seguida, pipetou-se o sobrenadante (LBA). As alíquotas foram armazenadas a -25ºC para análise posterior. Após a coleta de toda a casuística, as alíquotas foram descongeladas em temperatura ambiente. Para a dosagem, recorreu-se ao método semiautomatizado e imunométrico, com a utilização de anticorpos específicos e enzima quimioluminescente (IMMULITE; DPC-Medlab, Los Angeles, CA).

Foram obtidas amostras sanguíneas para dosagem de hemoglobina, hematócrito, gasometria arterial e venosa nos momentos após a indução anestésica, ao final da cirurgia, uma hora após o término da cirurgia, três horas após o término da cirurgia, seis horas após o término da cirurgia e no primeiro dia de pós-operatório. Os resultados obtidos foram aplicados para os cálculos dos seguintes parâmetros:

- Relação entre a pressão arterial de oxigênio e a fração inspirada de oxigênio: obtido diretamente pela relação entre a PaO2/FiO2, considerando-se normais valores acima de 200.

- Gradiente alvéolo-arterial de oxigênio (GA-aO2): calculado pela diferença entre a pressão alveolar de oxigênio e a pressão arterial de oxigênio. A pressão alveolar de oxigênio (PaO2) foi calculada pela fórmula PaO2 = [(PB - PH2O) × FiO2[ - PaCO2, sendo PaO2 = pressão alveolar de oxigênio, PaO2 = pressão arterial de oxigênio, PB = pressão barométrica, PH2O = pressão de vapor de água, FiO2 = fração inspirada de oxigênio e PaCO2 = pressão arterial de CO2. Como valores normais para o GA-aO2, considerou-se a FiO2 de 21% o valor de 10 a 15 mmHg e a FiO2 de 100% calores de 10 a 65 mmHg.

- Shunt pulmonar: O shunt foi calculado pela fórmula (CcO2 - CaO2)/(CcO2 - CvO2), sendo CcO2 o conteúdo capilar de oxigênio, CaO2 o conteúdo arterial de oxigênio e CvO2 o conteúdo venoso de oxigênio. O conteúdo capilar de oxigênio foi calculado pela fórmula [(Hb × 1,34) + (PaO2 × 0,0031)], sendo Hb o valor hemoglobina (g.dL-1) e PaO2 a pressão alveolar de oxigênio. O conteúdo arterial de oxigênio (CaO2) foi calculado pela fórmula [(1,34 × Hb × SaO2/100) + (PaO2 × 0,0031)[, sendo SaO2 a saturação arterial de oxigênio e PaO2 a pressão arterial de oxigênio. O conteúdo venoso de oxigênio (CvO2) é calculado pela fórmula [(1,34 × Hb × SvO2/100) + (PvO2 × 0,0031)], sendo SvO2 a saturação venosa de oxigênio e PvO2 a pressão venosa de oxigênio. Consideraram-se valores de 3% a 5% normais para o shunt pulmonar.

Também se estudou a complacência pulmonar dinâmica (volume corrente/pressão de pico) 15. Esse parâmetro foi estudado no início e no final da cirurgia, 1 hora e 3 horas após o término da cirurgia.

As variações dos valores de citocinas (V%IL) foram calculadas como [100 x (IL pós-CEC - IL pré-CEC)/IL pré-CEC], sendo que valores positivos indicam aumento do momento inicial para o final e valores negativos revelam diminuição do momento inicial para o final. Para a análise da relação entre os níveis de citocinas e os parâmetros de função pulmonar, foram considerados apenas seus valores plasmáticos e a variação entre o início e o final da cirurgia, com os valores dessas variáveis analisadas em módulo. Para avaliar a normalidade dos resultados, utilizou-se o teste de Shapiro-Wilk 16, com transformação logarítmica na variável quando necessário. A medida de associação utilizada para os níveis de citocinas e os parâmetros estudados foi o coeficiente de correlação de Spearman 17. Para comparar as amostras no plasma e no LBA e os momentos da coleta (antes e após a CEC) quanto aos níveis de citocinas, utilizou-se a Análise de Variância para medidas repetidas 18. O valor p < 0,05 foi considerado erro alfa.

 

RESULTADOS

Dentre os pacientes estudados, cinco eram do sexo feminino e oito do masculino. Em relação à classe funcional dos pacientes, segundo a classificação da New York Heart Association 19, onze foram classificados como classe 2, enquanto os demais como classe 3 e, pela classificação do risco cirúrgico conforme Higgins 13, oito foram classificados como de risco mínimo e cinco como de risco cirúrgico baixo. Os dados descritivos referentes à idade, índice de massa corpórea (IMC), tempo de CEC e de cirurgia encontram-se na Tabela I.

 

 

Em relação à análise do lavado broncoalveolar, a primeira coleta foi realizada 35,00 ± 13,84 minutos após a intubação traqueal (média ± DP), sendo o volume médio infundido de 67,69 ± 17,39 mL, com recuperação de 29,77% do volume. A segunda coleta foi realizada 43,23 ± 22,58 min após o término da CEC, sendo infundidos 69,23 ± 19,35 mL, com recuperação de 25,1% do volume. Os resultados referentes aos níveis de citocinas no plasma e no LBA encontram-se na Tabela II. Os dados referentes à avaliação da oxigenação sanguínea e da complacência pulmonar encontram-se na Tabela III, sendo que para a complacência os valores não determinados correspondem aos momentos em que os pacientes se encontravam extubados.

 

 

A Tabela IV mostra o coeficiente de correlação de Spearman para a variação dos valores de citocinas plasmáticas e os parâmetros de função pulmonar no início e no final da cirurgia. Foram identificadas correlações significativas entre a variação da IL-1β e da IL-10 com a variação da complacência pulmonar. O aumento da IL-1β teve relação com a diminuição da complacência pulmonar (p = 0,044 e rho = 0,589) e, quanto maior o aumento da IL-10, menor é a diminuição da complacência pulmonar (p = 0,032 e rho = -0,593).

A Tabela V mostra o coeficiente de correlação de Spearman entre a variação dos valores de citocinas plasmáticas e os tempos de CEC e de cirurgia. Identificou-se como algo importante a correlação entre o tempo de CEC e a variação absoluta na IL-6, ou seja, quanto maior for o tempo de CEC, maior será a variação absoluta na IL-6 (p = 0,012 e rho = 0,671). Com relação a IL-8, observou-se a variação em porcentagem correlacionada significativamente com o tempo de procedimento cirúrgico, sendo que, quanto maior o tempo de cirurgia, maior a variação da IL-8 (p < 0,0001 e rho = 0,895).

 

 

DISCUSSÃO

O presente estudo detectou alterações nos níveis de citocina no plasma e no lavado broncoalveolar em pacientes submetidos a cirurgias cardíacas com CEC. Além da influência do tempo de circulação extracorpórea e de cirurgia sobre os níveis de citocinas, observou-se também correlação entre essa reação inflamatória e as alterações da função pulmonar, e a magnitude das alterações na complacência estática pode ser uma estimativa da intensidade da resposta inflamatória sistêmica após a SIRS.

Os pulmões são fonte de citocinas pró-inflamatórias provavelmente devido à isquemia relativa observada no período de circulação extracorpórea, quando a oxigenação pulmonar é provida apenas pelo fluxo não pulsátil proveniente das artérias brônquicas 12. O miocárdio também é fonte de produção de IL-6 20. Reconhece-se o papel dos neutrófilos que, em geral, ativados no início da CEC, ativam a celularidade inflamatória e a via do complemento com a produção de citocinas 21. Em seu estudo, Prondzinsky considera o trauma cirúrgico isolado fator de aumento de citocinas próinflamatórias, sugerindo que esse efeito é mais intenso que a CEC 22.

Não está bem definida a relação causal direta entre a resposta inflamatória à cirurgia cardíaca e o desfecho clínico pós-operatório e as intervenções terapêuticas não estarão totalmente justificadas na ausência de uma clara relação causa-efeito 4. Por outro lado, está bem demonstrada a ocorrência de aumento da resistência de vias aéreas após a CEC 23, como observado neste estudo. O aumento de celularidade observado no lavado broncoalveolar de pacientes submetidos à circulação extracorpórea 24 pode estar relacionado à resposta inflamatória.

Alguns estudos mostram que o aumento de citocinas pode ocorrer de 5 minutos a 2 horas pós CEC 25. Neste estudo, a coleta da segunda amostra de soro e LBA pós-CEC geralmente antes de 2 horas pode, em alguns casos, não ter detectado o pico de aumento de citocinas.

O uso de corticosteroides em pacientes submetidos a cirurgias cardíacas pode alterar as concentrações esperadas de citocinas inflamatórias e antiinflamatórias 26,27. Embora a indicação de corticoterapia não seja totalmente estabelecida, admite-se que seu uso pode minimizar as alterações pós-operatórias da função pulmonar. Já se demonstrou que a metilprednisolona pode diminuir a produção de IL-6 e aumentar a produção de IL-10, embora não apresente efeitos sobre a duração da ventilação mecânica ou o tempo de internação hospitalar após cirurgia cardíaca 28. Neste estudo, os pacientes receberam o corticosteroide após a indução anestésica e observou-se significativo aumento dos níveis de IL-10 ao final da cirurgia, além de correlação negativa entre os níveis dessa interleucina e a redução da complacência pulmonar. A corticoterapia pode ter contribuído para a ausência de aumento significativo da IL-1 e TNF pós-CEC. Esses resultados podem sugerir um efeito benéfico da corticoterapia sobre a função pulmonar.

Além dos corticosteroides, outros fármacos imunomoduladores como endotoxinas, anticorpos anticitocinas e antagonistas de receptores de citocinas têm sido propostos para inibir a resposta inflamatória 29. O bloqueio da ação de citocinas pró-inflamatórias como o TNFα com o uso de anticorpos monoclonais específicos pode também minimizar o efeito depressor miocárdico dessas substâncias 30.

Uma limitação do estudo atual é a existência do polimorfismo genético, que determina diferentes níveis de produção de diversas citocinas após um evento desencadeante 31-33. O polimorfismo presente no gene da IL-10 pode condicionar menor liberação dessa interleucina após a CEC. Em outros casos, pode haver aumento da resposta inflamatória sistêmica. O tamanho da amostra do estudo atual não levou em conta a existência desse polimorfismo e tal fator pode explicar, em parte, a alta variabilidade observada nos níveis de interleucinas. Neste estudo, não foram excluídos os pacientes que necessitaram de reposição volêmica com concentrado de hemácias e demonstrou-se que a transfusão alogênica de sangue não deleucocitado leva ao aumento de citocinas 34.

Considerando-se os objetivos deste estudo, pode-se concluir que a cirurgia de revascularização do miocárdio com circulação extracorpórea provoca aumento dos níveis de citocinas no plasma e no lavado broncoalveolar, e que há correlação entre o aumento dos níveis de citocinas e a diminuição da complacência pulmonar e entre o aumento dos níveis de citocinas e o tempo de circulação extracorpórea e cirurgia.

 

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Correspondência para:
Dra. Maria José Carvalho Carmona
Av. Enéas Carvalho de Aguiar, 255, 8º andar Cerqueira César
05403900 - São Paulo, SP, Brasil
E-mail: maria.carmona@incor.usp.br

Submetido em 21 de julho de 2010.
Aprovado para publicação em 7 de dezembro de 2010.
Suporte Financeiro: Fapesp, processo nº 2002/02403-0.

 

 

Recebido da Divisão de Anestesia do Instituto Central do Hospital das Clínicas, São Paulo, Brasil.