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Revista Brasileira de Anestesiologia

Print version ISSN 0034-7094

Rev. Bras. Anestesiol. vol.61 no.4 Campinas July/Aug. 2011

http://dx.doi.org/10.1590/S0034-70942011000400002 

ARTÍCULO CIENTÍFICO

 

Evaluación clínica de dos ke0 en el mismo modelo farmacocinético de propofol: estudio de la pérdida y de la recuperación de la conciencia

 

 

Ricardo Francisco Simoni, TSAI; Luis Otávio Esteves, TSAII; Luiz Eduardo de Paula Gomes Miziara, TEAIII; Luiz Marciano Cangiani, TSAIV; Gustavo Groth Oliveira AlvesV; André Luz Pereira RomanoV; Paula Úrica HansenV; Pedro Thadeu Galvão Vianna, TSAVI

IMáster en Anestesiología por la Faculdade de Medicina de Botucatu (UNESP); Corresponsable del CET Instituto Penido Burnier; CMC
IICorresponsable del CET Instituto Penido Burnier; CMC
IIIMédico Anestesiólogo del Hospital Santa Sofia Ltda. y Fundación CMC
IVDirector Clínico de la Fundación Centro Médico de Campinas; Corresponsable del CET Instituto Penido Burnier; CMC
VME3 Instituto Penido Burnier; CMC
VIPostdoctorado en el Departamento de Anestesiología de la Universidade de Bristol; Profesor Titular del Departamento de Anestesiología de la Facultad de Medicina de Botucatu de la UNESP, Júlio de Mesquita Filho

Dirección para correspondencia

 

 


RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La constante de equilibrio entre el plasma y el sitio efector (ke0), se usa por los modelos farmacocinéticos para prever la concentración del fármaco en su región de acción (Ce). Sería interesante que el Ce de propofol fuese similar en la pérdida y en la recuperación de la conciencia. El objetivo de este estudio, fue evaluar el desempeño clínico de dos diferentes ke0 (rápida = 1,21 min-1 y lenta = 0,26 min-1), con relación a la Ce durante la pérdida y la recuperación de la conciencia, usando el modelo farmacocinético de Marsh.
MÉTODO: Participaron en este estudio, 20 voluntarios adultos sanos del sexo masculino. A todos los voluntarios se les administró propofol en régimen de infusión objeto controlada, modelo farmacocinético de Marsh ke0 rápida y en otro momento, se usó el mismo modelo farmacocinético con a ke0 lenta. Inicialmente, el propofol se infundió en concentración-objeto plasmática de 3,0 µg.mL-1. La pérdida de la conciencia y la recuperación de la conciencia estuvieron basadas en la respuesta al estímulo verbal. La Ce fue anotada en el momento de la pérdida y de la recuperación de la conciencia.
RESULTADOS: En la pérdida y en la recuperación de la conciencia, la Ce por la ke0 rápida, fue diferente (3,64 ± 0,78 y 1,47 ± 0,29 µg.mL-1, respectivamente, p < 0,0001), mientras que con la ke0 lenta la Ce fue parecida (2,20 ± 0,70 y 2,13 ± 0,43 µg.mL-1, respectivamente, p = 0,5425).
CONCLUSIONES: Desde el punto de vista clínico, la ke0 lenta (0,26 min-1) incorporada al modelo farmacocinético de Marsh, presentó un mejor desempeño que la ke0 rápida (1,21 min-1), pues la concentración de propofol prevista en su región de acción en la pérdida y en la recuperación de la conciencia fue similar.

Descriptores: ANESTÉSICO, Venoso: propofol; COMPLICACIONES: despertar intraoperatorio.


 

 

INTRODUCCIÓN

El sistema infusión objeto-controlada de propofol fue desarrollado por Kenny y col.1, y su uso en escala comercial se dio solamente en 1997 2. Ese sistema utiliza el modelo farmacocinético de Marsh, publicado en esa misma década3.

La primera generación de esos sistemas solo informaba en su pantalla la dosis-objetivo de propofol y la concentración plasmática estimada (Cp). Fue evidente que existía un retraso en la relación entre Cp y el efecto clínico. Varios autores midieron diferentes valores de concentración plasmática de propofol al momento de la pérdida y recuperación de la conciencia, con una gran variación entre los valores mínimo y máximo (0,8 a 5,4 µg.mL-1)4-11. Eso es causado, básicamente, por el atraso en el equilibrio entre Cp y la concentración del fármaco en su región de acción, ubicado dentro del sistema nervioso central y denominado sitio-efector6.

La tasa de equilibrio entre el plasma y el sitio-efector depende de varios factores, entre los cuales tenemos: el débito cardíaco, el flujo sanguíneo cerebral y las propiedades farmacológicas que determinan su tasa de transferencia a través de la barrera hematoencefálica (liposolubilidad y grado de ionización). El tiempo de equilibrio entre el plasma y el sitio-efector puede ser descrito matemáticamente como una constante de primer orden denominada ke0.

De hecho, el término ke0 debería ser usado para describir la tasa de eliminación del fármaco de su sitio-efector, pero se cree que el volumen del sitio-efector sea insignificante, no existiendo por tanto la necesidad de separar la constante que entra y aquella que sale de la región de acción. El ke0 puede ser definido como la variación proporcional del gradiente de concentración entre el plasma y el sitio-efector con relación a la unidad de tiempo.

Teóricamente, mientras mayor es el valor de ke0, mayor es la velocidad de entrada de un fármaco en la región de acción, y por ende menor será el tiempo que se gastará para que eso ocurra. Así, fármacos con T½ke0 cortos poseen ke0 altos y un inicio de acción rápido.

El valor de la constante ke0 fue incorporado a la infusión objeto-controlada, permitiendo que se insertase en la pantalla de la bomba de infusión objeto-controlada, la concentración estimada del propofol en su sitio efector (Ce).

Se recomienda que el modelo farmacocinético, con la respectiva equivalencia farmacodinámica que contiene un valor de ke0, sea validado en estudios realizados con infusión continua y en las poblaciones de pacientes en que los modelos están siendo testados12. Todos los valores de ke0 propuestos son correctos para el método utilizado, sin embargo, son muy poco validados en una experiencia clínica.

Actualmente, existen comercializados en Brasil, cuatro sistemas de infusión objeto-controlada. Los valores de ke0 incorporados en esos sistemas para el propofol (modelo de Marsh), pueden ser 0,26 min-1 (ke0 lenta) o 1,21 min-1 (ke0 rápida).

Una forma interesante de evaluar esos valores de ke0 propuestos para el propofol sería observar la Ce en el momento de la pérdida y la recuperación de la conciencia. Aunque no existan evidencias de que la concentración de propofol en la región de acción (sistema nervioso central - receptor GABA), sea realmente similar en la pérdida y en la recuperación de la conciencia, desde el punto de vista clínico, eso permitiría una titulación interesante de la dosis-objetivo de propofol de manera individual, reduciendo la probabilidad de episodios de despertar intraoperatorio.

Recientemente, fue publicado un estudio que demuestra la estrecha relación de la Ce en la pérdida y la recuperación de la conciencia con la ke0 de 0,26 min-1 (ke0 lenta; T½ke0 = 2,60 min)13. Sin embargo, existe poca información en la literatura sobre el desempeño clínico de la ke0 de 1,21 min-1 (ke0 rápida; T½ke0 = 0,57 min).

El objetivo de este estudio fue evaluar el desempeño clínico de dos diferentes ke0 (rápida y lenta), con relación al Ce de propofol durante la pérdida y la recuperación de la conciencia, usando el modelo farmacocinético de Marsh3. La hipótesis a ser testada es la de que la Ce de propofol prevista por la ke0 lenta en la pérdida y recuperación de la conciencia es similar, a diferencia de lo que sucede con la ke0 rápida.

 

MÉTODO

Después de la aprobación del Comité de Ética en Investigación, y de la firma previa del Término de Consentimiento Informado, 20 voluntarios adultos sanos, del sexo masculino, participaron en este estudio. El tamaño de la muestra se basó en un estudio-piloto previo. Considerando que la diferencia de proporcionalidad entre la concentración de propofol prevista en la región de acción (Ce), con la ke0 lenta y rápida (0,26 min-1 y 1,21 min-1, respectivamente), fue de un 40%, la fuerza de análisis con alfa de un 5% y beta de un 20%, eso mostró que serían necesarios 20 voluntarios por grupo.

Los voluntarios seleccionados se presentaron en el lugar ya determinado, con seis horas en ayuno. Todos los voluntarios se monitorizaron con electrocardiograma (derivación DII y V1), saturación periférica de oxígeno (SpO2), presión arterial promedio no invasiva (PAM), eíndice bispectral (BIS). Se usó oxígeno bajo catéter nasal 2,0 L.min-1, puncionando la vena antecubital izquierda y conectándose el catéter venoso rellenado con propofol (Propovan® - Cristália Produtos Químicos e Farmacêuticos Ltda.). En ningún momento se registró infusión de solución salina para la reposición del ayuno o pérdidas insensibles.

En el individuo voluntario, fue administrado propofol en régimen de infusión objeto-controlada modelo farmacocinético de Marsh ke0 lenta y en otro momento, se usó el mismo modelo farmacocinético pero con la ke0 rápida. Para eso, se usó una bomba de infusión (Anaesthesia Pilot II® - Fresinius-Kabi), acoplada al programa de gerenciamiento de infusión (ANESTFUSOR® - Universidad de Chile, Santiago) (Figura 1). La secuencia de la administración de propofol fue aleatoria y generada por computador.

 

 

Inicialmente, el propofol fue infundido en concentración-objeto plasmática de 3,0 µg.mL-1, sobre la base de un estudio previo13. La pérdida de conciencia (PDC), fue definida como pérdida de respuesta al estímulo verbal (llamar al voluntario por su nombre en un tono de voz normal). Ese estímulo verbal se repitió tres veces en intervalos de 30 segundos por otro investigador que no sabía cuál era la concentración prevista en la región de acción (Ce).

En el caso de que la pérdida de conciencia no ocurriese después del equilibrio de la Ce con la Cp en 3,0 µg.mL-1, la Cp era aumentada en 0,5 µg.mL-1, y así sucesivamente, hasta que el voluntario no pudiese responder a ese estímulo verbal. Después de la pérdida de conciencia, la infusión objeto-controlada se mantuvo durante 15 minutos. Después de ese período, la Cp fue reducida al nivel cero y se observó la recuperación de la conciencia (RDC), que se definió como la respuesta del voluntario al estímulo verbal (llamar al voluntario por su nombre en un tono de voz alto). Ese estímulo se repitió tres veces en intervalos de 30 segundos por otro investigador que no sabía cuál era la Ce. Esa metodología fue similar al estudio previo13.

La Ce y el valor de BIS fueron anotados en los momentos de pérdida y recuperación de la conciencia. También se anotaron los valores de BIS máximo y mínimo durante la infusión y la dosis de propofol utilizada durante el estudio.

El análisis estadístico de los atributos paramétricos fue hecho usando el test t de Student pareado y expresados en promedio y desviación estándar. Los atributos no paramétricos se analizaron por el test de Wilcoxon para muestras pareadas y los resultados expresados en mediana. La diferencia estadística significativa fue considerada cuando el valor de p fue inferior a 0,05.

 

RESULTADOS

La Edad, el peso, la altura y el índice de masa corporal promedio de los voluntarios estudiados aparecen en la Tabla I.

 

 

En la pérdida y recuperación de la conciencia, la Ce promedio que se predijo por la ke0 rápida que fue diferente (3,64 ± 0,78 y 1,47 ± 0,29 µg.mL-1, respectivamente, p < 0,0001), mientras que con la ke0 lenta, la Ce que se predijo promedio fue similar (2,20 ± 0,70 y 2,13 ± 0,43 µg.mL-1, respectivamente, p = 0,5425) (Figuras 2 y 3).

 

 

 

 

Hubo una correlación entre la concentración de propofol prevista en su región de acción en la pérdida y en la recuperación de la conciencia, con la ke0 rápida y lenta (p = 0,0249 y p = 0,0023, respectivamente) (Figuras 4 y 5).

 

 

 

 

La variación de la PAM, FC, SpO2 en el período inicial y de 5, 10 y 15 minutos de pérdida de la conciencia y BIS inicial, en la pérdida y recuperación de la conciencia con los valores mínimo y máximo durante la infusión, aparecen en las Tablas II y III.

 

 

 

 

El tiempo para la pérdida y la recuperación de la conciencia, la dosis de propofol utilizada, el tiempo de infusión de propofol y la dosis-objeto plasmática promedio alcanzada por la Ke0 rápida y lenta, aparecen en la Tabla IV.

 

 

Ningún voluntario se quejó de depresión respiratoria importante (SP < 92%) o de ningún otro evento adverso durante el estudio. No hubo necesidad de utilizar una cánula de Guedel u otro instrumento para mantener la vía aérea patente.

 

DISCUSIÓN

El objetivo de este estudio fue evaluar el desempeño de dos constantes de equilibrio (ke0 = 1,21 min-1 y ke0 = 0,26 min-1), incorporadas al modelo farmacocinético de Marsh, con relación a la Ce del propofol en la pérdida y en la recuperación de la conciencia, evaluada por la respuesta al estímulo auditivo predefinido.

El primer estudio para la determinación del ke0 fue publicado por Sheiner y col.14 en 1979, utilizando un bloqueador neuromuscular (d-tubocuranina), donde se puede evaluar el efecto de una manera bastante objetiva. Sin embargo, hasta los días actuales, no existe de hecho un método directo para la estimación de la concentración de los anestésicos venosos en la región de acción. Pero el valor de ke0 puede ser estimado por métodos indirectos de forma no paramétrica (sobre la base de las muestras sanguíneas), o paramétrica (sobre la base de la concentración plasmática prevista por el modelo farmacocinético).

No existe un consenso en la literatura sobre el método ideal para obtenerse el valor de ke0 para el propofol. Así, y como consecuencia de la actual metodología usada15-20, existe una gran variabilidad entre los valores propuestos (entre 0,20 y 1,21 min-1). En parte, esa diferencia tiene una relación con la tasa de infusión del propofol usada en el estudio. Quedó demostrado asimismo, con el electroencefalograma, que el equilibrio del propofol en su región de acción se da más rápidamente después de una inyección de bolo que en una infusión continua21. Aunque con las tasas de hasta 60 mg.min-1, no se registró ninguna diferencia en el valor de ke022.

La utilización de una sola bomba de infusión acoplada al programa de gerenciamiento de infusión (ANESTFUSOR), en el cual se variaron las ke0 en el mismo modelo de Marsh, descartó el sesgo de utilizar dos sistemas de infusión con niveles de exactitud diferentes.

Cuando se correlacionó Ce de propofol con el grado de sedación (OAAS), la BIS, el modelo de Marsh original (ke0 = 0,26 min-1), obtuvo un mejor desempeño con relación al modelo de Schnider (ke0 = 0,45 min-1)23, porque en la medida en que la concentración de propofol en la región de acción prevista por el modelo de Marsh subía, el grado de sedación también aumentaba y el BIS se reducía proporcionalmente. La situación inversa también fue verdadera.

Los resultados de este estudio indican que, por el método usado, el mejor desempeño fue con la ke0 lenta (0,26 min-1), porque la Ce de propofol fue similar en la pérdida y en la recuperación de la conciencia (2,20 y 2,13 µg.mL-1, respectivamente). Ese resultado encontrado fue similar al obtenido por otros autores que usaron el mismo método13, aunque no existan pruebas de que sea realmente eso lo que ocurra dentro del sistema nervioso central.

A pesar de la gran diferencia entre la Ce en la pérdida y en la recuperación con la ke0 rápida (3,64 y 1,47 µg.mL-1, respectivamente), hubo una correlación positiva. Esa correlación también fue encontrada en otro estudio que evaluó la pérdida y la recuperación de la conciencia según el mismo criterio24. Otros autores nos avisaron sobre la no linealidad encontrada entre la Ce del propofol por la ke0 rápida, y el proceso de inducción de la anestesia, resaltando una mayor confiabilidad de la ke0 lenta como guía de titulación25.

La ke0 lenta (0,26 min-1) empezó a ser utilizada en la primera generación de los sistemas de IAC para estimar la concentración de efecto, estando siempre asociada al modelo de Marsh. Ese valor se extrajo de la utilización de potenciales evocados auditivos (AEPex), pero no se conocen los detalles de ese método, porque tal estudio fue publicado solamente como un resumen15. Ese valor de ke0 es muy similar al de 0,20 min-1 propuesto por otros autores16, 20.

La ke0 rápida (1,21 min-1) fue sugerida posteriormente por Struys y col.19 utilizando el tiempo de efecto máximo (TTPE) y el BIS. Después de una dosis en bolo, el efecto clínico máximo se dará cuando la concentración en la región de acción haya alcanzado su valor máximo. El TTPE está definido como el intervalo de tiempo entre el término de la inyección en bolo y el pico del efecto clínico. Ese tiempo no depende del tamaño del bolo. Utilizando la ke0 rápida con el modelo de Marsh, el TTPE fue de aproximadamente 1,6 minuto, siendo similar al otro estudio17. La desventaja de ese método es que se obtiene un resultado de efecto fuera de la fase de equilibrio del propofol, lo que hace la observación de un único efecto máximo difícil dentro de una situación clínica real, debido a innumerables factores, como por ejemplo, la interferencia de señal (BIS)26.

La cantidad de propofol utilizada en los voluntarios fue significativamente mayor con la ke0 rápida con relación a la ke0 lenta. Eso se tradujo en menores valores de BIS durante la infusión y por ende, en un mayor tiempo de despertar con la ke0 rápida. La explicación para eso es que, cuando se utilizó la ke0 de 1,21 min-1, muchos voluntarios no perdían la conciencia después del rápido equilibrio de la Ce con la Cp inicial de 3,0 µg.mL-1, y hubo que aumentar la Cp paulatinamente hasta la pérdida de la conciencia, conforme a lo que recomendaba el método de este estudio. Entonces, con la ke0 rápida, la Cp promedio durante el ensayo fue mayor con relación a la Cp de los voluntarios con la ke0 lenta (3,8 y 3,1 µg.mL-1, respectivamente).

Pese a una mayor cantidad de propofol utilizada con la ke0 rápida, no hubo una repercusión hemodinámica importante, porque la disminución promedio de la PAM fue, como máximo, de un 20%, mientras que la FC permaneció estable durante todo el estudio. Valores similares se obtuvieron con la ke0 lenta. En un momento (15 minutos después de la pérdida de la conciencia), la FC fue significativamente diferente entre los grupos.

El sexo es una variable importante en la farmacocinética del propofol27. Un estudio demostró que los pacientes del sexo femenino se recuperaron más rápidamente después de la anestesia con propofol, alfentanil y óxido nitroso28. La concentración plasmática prevista en la mujer, tiende a ser subestimada29. Recientemente, quedó demostrado que, para mejorar la previsibilidad del modelo de Marsh, hay que corregir la depuración y el volumen del compartimiento central del propofol conforme al sexo y a la edad del paciente30. Con el objetivo de reducir el sesgo, este estudio estuvo dirigido hacia los voluntarios del mismo sexo (masculino), y dentro de la misma franja etaria (adultos jóvenes).

Ese mejor desempeño con la ke0 lenta tal vez se pueda explicar en parte, por el método utilizado en este estudio para la evaluación de la pérdida y recuperación de la conciencia. Tal vez, el estímulo auditivo propuesto se correlacione mejor con el potencial auditivo evocado (AEPex), que con el BIS. Recordemos que el AEPex fue la herramienta utilizada para extraer el valor de ke0 en el modelo original de Marsh15.

Ya se ha demostrado en la literatura que el índice del potencial evocado auditivo (AEP index), el BIS y la entropía se correlacionan positivamente con la Ce del propofol31-34. Todos son capaces de comprobar el grado de sedación y de separar el estado despierto del estado anestesiado. Sin embargo, los estudios nos sugieren que el AEP index y la entropía son más precisos a la hora de distinguir la transición de la condición de inconciencia del individuo hacia el estado de conciencia31,34,35

En el presente estudio, los valores de BIS fueron estadísticamente diferentes de las dos ke0 estudiadas cuando hubo una pérdida y recuperación de la conciencia. Esa diferencia puede ser explicada por el retraso del procesamiento de la señal del BIS, y el valor presentado en la pantalla se refiere a un momento anterior. Ese atraso puede variar entre 5 hasta 60 segundos, de acuerdo con el contexto vigente y sus tendencias de cambio36. Sin embargo, los resultados intergrupos fueron similares (Tabla III).

Los factores limitantes de este estudio fueron el tipo de modelo utilizado y la no mensuración de la concentración plasmática de propofol. El modelo con voluntarios no mimetizó una situación quirúrgica real, porque los voluntarios estudiados recibieron solamente un estímulo auditivo. Se sabe que la Ce de propofol necesaria para la pérdida de la conciencia es mayor en presencia del dolor o de la estimulación quirúrgica32,37. Entonces, ese modelo simula solamente los procedimientos con poco estímulo nociceptivo o en el caso de que el estímulo doloroso esté bloqueado por la anestesia regional. La ausencia de la mensuración de la concentración plasmática de propofol no permitió una interpretación más profunda de los resultados obtenidos.

Recientemente, la Sociedad Norteamericana de Anestesiología en su contingente de trabajo, incluyó la anestesia venosa total como un factor de riesgo para el despertar intraoperatorio38. Vale la pena recordar aquí que en los Estados Unidos, la infusión objeto-controlada no fue aprobada por el FDA para uso clínico. Como ya fue dicho en otro estudio13, llevar a cabo una anestesia venosa total con propofol basándonos en los promedios de poblaciones (Cp50 o Ce50), puede predisponer al paciente a eventos de despertar y memoria en el intraoperatorio, una vez que la variabilidad farmacodinámica es muy grande. Incluso con la ke0 lenta que obtuvo Ce del propofol similar a la pérdida y recuperación de la conciencia, la variación de la Ce en la pérdida de la conciencia fue de 1,0 a 3,6 µg.mL-1, mientras que con la ke0 rápida esa variación fue de 2,3 a 5,9 µg.mL-1. Recordemos que el presente estudio fue realizado con un grupo bastante homogéneo de voluntarios.

A tono con lo investigado por otros autores33, sugerimos, para reducir la incidencia del despertar intraoperatorio, la utilización de la ke0 lenta acoplada al modelo de Marsh y la realización de la titulación de la dosis-objeto de mantenimiento, basándonos en la dosis-efecto prevista en la pérdida de la conciencia. Con seguridad, esa dosis-objeto necesitará pequeños ajustes, tanto para corregir el error matemático inherente al modelo farmacocinético, como en situaciones en que el estímulo nociceptivo no esté completamente bloqueado.

Corroborando la hipótesis inicial, concluimos que la ke0 lenta (0,26 min-1) incorporada al modelo farmacocinético de Marsh, presentó un mejor desempeño clínico que la ke0 rápida (1,21 min-1), una vez que la concentración de efecto prevista en la pérdida y recuperación de la conciencia fue parecida, aunque no se tengan pruebas de que realmente eso sea lo que ocurra en el sistema nervioso central.

 

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Dirección para correspondencia:
Dr. Ricardo Francisco Simoni
Rua Alzira de Aguiar Aranha, 552
13084768 - Campinas, SP, Brasil
E-mail: ricaboss@gmail.com

Artículo sometido el 28 de noviembre de 2010.
Aprobado para su publicación el 04 de enero de 2011.

 

 

Recibido de la CET del Instituto Penido Burnier y del Centro Médico de Campinas (CMC), Departamento de Anestesiología de la Facultad de Medicina de Botucatu de la Universidade Estadual Paulista (UNESP), Brasil.