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Revista Brasileira de Anestesiologia

Print version ISSN 0034-7094

Rev. Bras. Anestesiol. vol.61 no.4 Campinas July/Aug. 2011

http://dx.doi.org/10.1590/S0034-70942011000400002 

ARTIGO CIENTÍFICO

 

Avaliação clínica de duas ke0 no mesmo modelo farmacocinético de propofol: estudo da perda e recuperação da consciência

 

 

Ricardo Francisco Simoni, TSAI; Luis Otávio Esteves, TSAII; Luiz Eduardo de Paula Gomes Miziara, TEAIII; Luiz Marciano Cangiani, TSAIV; Gustavo Groth Oliveira AlvesV; André Luz Pereira RomanoV; Paula Úrica HansenV; Pedro Thadeu Galvão Vianna, TSAVI

IMestre em Anestesiologia pela Faculdade de Medicina de Botucatu (UNESP); Corresponsável CET Instituto Penido Burnier; CMC
IICorresponsável CET Instituto Penido Burnier; CMC
IIIMédico-anestesiologista do Hospital Santa Sofia Ltda. e Fundação CMC
IVDiretor Clínico da Fundação Centro Médico de Campinas; Corresponsável CET Instituto Penido Burnier; CMC
VME3 Instituto Penido Burnier; CMC
VIPós-doutorado no Departamento de Anestesiologia da Universidade de Bristol; Professor Titular do Departamento de Anestesiologia da Faculdade de Medicina de Botucatu da UNESP, Júlio de Mesquita Filho

Correspondência para

 

 


RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A constante de equilíbrio entre o plasma e o sítio efetor (ke0) é utilizada pelos modelos farmacocinéticos para prever a concentração do fármaco em seu local de ação (Ce). Seria interessante que a Ce de propofol fosse semelhante na perda e na recuperação da consciência. O objetivo deste estudo foi avaliar o desempenho clínico de duas diferentes ke0 (rápida = 1,21 min-1 e lenta = 0,26 min-1) com relação à Ce durante a perda e a recuperação da consciência, usando o modelo farmacocinético de Marsh.
MÉTODO: Participaram deste estudo 20 voluntários adultos sadios do sexo masculino. Em todos os voluntários, administrou-se propofol em regime de infusão alvo-controlada, modelo farmacocinético de Marsh ke0 rápida e, em outra oportunidade, usou-se o mesmo modelo farmacocinético com a ke0 lenta. Inicialmente, o propofol foi infundido em concentração-alvo plasmática de 3,0µg.mL-1. A perda de consciência e a recuperação de consciência basearam-se na resposta ao estímulo verbal. A Ce foi anotada no momento da perda e da recuperação da consciência.
RESULTADOS: Na perda e na recuperação da consciência a Ce pela ke0 rápida foi diferente (3,64 ± 0,78 e 1,47 ± 0,29µg.mL-1, respectivamente, p < 0,0001), enquanto com a ke0 lenta a Ce foi semelhante (2,20 ± 0,70 e 2,13 ± 0,43µg.mL-1, respectivamente, p = 0,5425).
CONCLUSÕES: Do ponto de vista clínico, a ke0 lenta (0,26 min-1) incorporada ao modelo farmacocinético de Marsh apresentou melhor desempenho que a ke0 rápida (1,21 min-1), uma vez que a concentração de propofol prevista em seu local de ação na perda e recuperação da consciência foi semelhante.

Unitermos: ANESTÉSICOS, Venoso; FARMACOLOGIA; EQUIPAMENTOS; Bomba de Infusão.


 

 

INTRODUÇÃO

O sistema infusão alvo-controlada (IAC) de propofol foi desenvolvido por Kenny e col.1, e seu emprego em escala comercial ocorreu somente em 1997 2. Esse sistema utiliza o modelo farmacocinético de Marsh, publicado nessa mesma década3.

A primeira geração desses sistemas apenas informava em sua tela a dose-alvo de propofol e a concentração plasmática estimada (Cp). Ficou evidente que havia um retardo na relação entre Cp e efeito clínico. Vários autores mensuraram diferentes valores de concentração plasmática de propofol no momento da perda e recuperação da consciência, com grande variação entre os valores mínimo e máximo (0,8 a 5,4µg.mL-1)4-11. Isso é causado basicamente pelo atraso no equilíbrio entre Cp e concentração do fármaco em seu local de ação, localizado dentro do sistema nervoso central e denominado sítio-efetor6.

A taxa de equilíbrio entre o plasma e o sítio-efetor depende de vários fatores, dentre os quais: débito cardíaco, fluxo sanguíneo cerebral e propriedades farmacológicas que determinam sua taxa de transferência através da barreira hematoencefálica (lipossolubilidade e grau de ionização). O tempo de equilíbrio entre o plasma e o sítio-efetor pode ser descrito matematicamente como uma constante de primeira ordem, denominada ke0.

Na verdade, o termo ke0 deveria ser usado para descrever a taxa de eliminação do fármaco de seu sítio-efetor, mas estima-se que o volume do sítio-efetor seja insignificante, não havendo necessidade de separar a constante que entra e aquela que sai do local de ação. O ke0 pode ser definido como a variação proporcional do gradiente de concentração entre o plasma e o sítio-efetor em relação à unidade de tempo.

Teoricamente, quanto maior o valor de ke0, maior é a velocidade de entrada de um fármaco no local de ação, por conseguinte, menor será o tempo gasto para que isso ocorra. Assim, fármacos com T½ke0 curtos possuem ke0 altos e início de ação rápido.

O valor da constante ke0 foi incorporado à infusão alvo-controlada, permitindo que se inserisse na tela da bomba de infusão alvo-controlada a concentração estimada do propofol em seu sítio efetor (Ce).

Recomenda-se que o modelo farmacocinético, com a respectiva equivalência farmacodinâmica que contém um valor de ke0, seja validado em estudos realizados com infusão contínua e nas populações de pacientes em que os modelos estão sendo testados12. Todos os valores de ke0 propostos são corretos para o método utilizado, porém pouco validados em uma experiência clínica.

Atualmente, existem em comercialização no Brasil quatro sistemas de infusão alvo-controlada. Os valores de ke0 incorporados nesses sistemas para o propofol (modelo de Marsh) podem ser 0,26 min-1 (ke0 lenta) ou 1,21 min-1 (ke0 rápida).

Uma forma interessante de avaliar esses valores de ke0 propostos para o propofol seria observar a Ce nos momentos de perda e de recuperação da consciência. Embora não existam evidências de que a concentração de propofol no local de ação (sistema nervoso central - receptor GABA) seja realmente semelhante na perda e na recuperação da consciência, do ponto de vista clínico isso permitiria uma titulação interessante da dose-alvo de propofol de maneira individual, reduzindo a probabilidade de episódios de despertar intraoperatório.

Recentemente, publicou-se um estudo demonstrando estreita relação da Ce na perda e recuperação da consciência com a ke0 de 0,26 min-1 (ke0 lenta ; T½ke0 = 2,60 min)13. Entretanto, existe pouca informação na literatura sobre o desempenho clínico da ke0 de 1,21 min-1 (ke0 rápida; T½ke0 = 0,57 min).

O objetivo deste estudo foi avaliar o desempenho clínico de duas diferentes ke0 (rápida e lenta) com relação ao Ce de propofol durante a perda e a recuperação da consciência usando o modelo farmacocinético de Marsh3. A hipótese a ser testada é de que a Ce de propofol prevista pela ke0 lenta na perda e recuperação da consciência é semelhante, diferentemente da ke0 rápida.

 

MÉTODO

Após aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa e assinatura prévia do termo de consentimento livre e esclarecido, 20 voluntários adultos sadios do sexo masculino participaram deste estudo. O tamanho da amostra baseou-se em estudo-piloto prévio. Considerando que a diferença de proporcionalidade entre a concentração de propofol prevista no local de ação (Ce) com as ke0 lenta e rápida (0,26 min-1 e 1,21 min-1, respectivamente) foi de 40%, a força de análise com alfa de 5% e beta de 20% mostrou que seriam necessários 20 voluntários por grupo.

Os voluntários selecionados se apresentaram em local predeterminado com seis horas de jejum. Todos os voluntários foram monitorados com eletrocardiograma para frequência cardíaca (FC) (derivação DII e V1), saturação periférica de oxigênio (SpO2), pressão arterial média não invasiva (PAM) eíndice bispectral (BIS). Foi usado oxigênio sob cateter nasal 2,0 L.min-1, fazendo-se punção na veia antecubital esquerda e conectando-se cateter venoso preenchido com propofol (Propovan® - Cristália Produtos Químicos e Farmacêuticos Ltda.). Em nenhum momento houve infusão de solução salina para reposição de jejum ou perdas insensíveis.

No indivíduo voluntário, foi administrado propofol em regime de infusão alvo-controlada modelo farmacocinético de Marsh ke0 lenta e, em outra oportunidade, foi usado o mesmo modelo farmacocinético, porém com a ke0 rápida. Para isso, utilizou-se uma bomba de infusão (Anaesthesia Pilot II® - Fresenius-Kabi) acoplada ao programa de gerenciamento de infusão (ANESTFUSOR® - Universidade do Chile, Santiago) (Figura 1). A sequência da administração de propofol foi aleatória e gerada por computador.

 

 

Inicialmente, o propofol foi infundido em concentração-alvo plasmática de 3,0 µg.mL-1, com base em estudo prévio13. A perda de consciência (PDC) foi definida como perda de resposta ao estímulo verbal (chamar o voluntário pelo nome em tom de voz normal). Esse estímulo verbal foi repetido três vezes em intervalos de 30 segundos por outro investigador que ignorava qual era a concentração prevista no local de ação (Ce).

Caso a perda de consciência não ocorresse após equilíbrio da Ce com a Cp em 3,0 µg.mL-1, a Cp era aumentada em 0,5 µg.mL-1, e assim sucessivamente até que o voluntário não pudesse responder a esse estímulo verbal. Após a perda de consciência, a infusão alvo-controlada foi mantida pelo período de 15 minutos. Após esse período, a Cp foi reduzida para o nível zero e observava-se a recuperação da consciência (RDC) definida como resposta do voluntário a estímulo verbal (chamar o voluntário pelo nome em tom de voz alto). Esse estímulo foi repetido três vezes em intervalos de 30 segundos por outro investigador que ignorava qual era a Ce. Essa metodologia foi semelhante a estudo prévio13.

A Ce e o valor de BIS foram anotados nos momentos de perda e recuperação da consciência. Também foram anotados os valores de BIS máximo e mínimo durante a infusão e a dose de propofol utilizada durante o estudo.

A análise estatística dos atributos paramétricos foi realizada usando-se o teste t de Student pareado e expressos em média e desvio-padrão. Os atributos não paramétricos foram analisados pelo teste de Wilcoxon para amostras pareadas e os resultados expressos em mediana. A diferença estatística significativa foi considerada quando o valor de p foi inferior a 0,05.

 

RESULTADOS

Idade, peso, altura e índice de massa corpórea médio dos voluntários estudados estão expressos na Tabela I.

 

 

Na perda e recuperação da consciência, a Ce média predita pela ke0 rápida foi diferente (3,64 ± 0,78 e 1,47 ± 0,29 µg.mL-1, respectivamente, p < 0,0001), enquanto com a ke0 lenta a Ce predita média foi semelhante (2,20 ± 0,70 e 2,13 ± 0,43 µg.mL-1, respectivamente, p = 0,5425) (Figuras 2 e 3).

 

 

 

 

Houve correlação entre a concentração de propofol prevista em seu local de ação na perda e recuperação da consciência com a ke0 rápida e lenta (p = 0,0249 e p = 0,0023, respectivamente) (Figuras 4 e 5).

 

 

 

 

A variação da PAM, FC, SpO2 no período inicial e de 5, 10 e 15 minutos de perda da consciência e BIS inicial, na perda e recuperação da consciência com os valores mínimo e máximo durante infusão, estão expressos nas Tabelas II e III.

 

 

 

 

O tempo para perda e recuperação da consciência, a dose de propofol utilizada, o tempo de infusão de propofol e a dose-alvo plasmática média atingida pela Ke0 rápida e lenta estão expressos na Tabela IV.

 

 

Nenhum voluntário apresentou depressão respiratória importante (SP < 92%) ou qualquer outro evento adverso durante o estudo. Não houve necessidade de se utilizar cânula de Guedel ou outro instrumento para manter a via aérea patente.

 

DISCUSSÃO

O objetivo deste estudo foi avaliar o desempenho de duas constantes de equilíbrio (ke0 = 1,21 min-1 e ke0 = 0,26 min-1) incorporadas ao modelo farmacocinético de Marsh em relação à Ce de propofol na perda e na recuperação da consciência, avaliadas pela resposta ao estímulo auditivo predefinido.

O primeiro estudo para determinação do ke0 foi publicado por Sheiner e col.14 em 1979, utilizando bloqueador neuromuscular (d-tubocuranina), onde é possível avaliar o efeito de maneira bastante objetiva. Entretanto, até o momento não existe um método direto para estimar a concentração dos anestésicos venosos no local de ação. Mas o valor de ke0 pode ser estimado por métodos indiretos, de forma não paramétrica (com base em amostras sanguíneas) ou paramétrica (com base na concentração plasmática prevista por modelo farmacocinético).

Não existe consenso na literatura sobre o método ideal para se obter o valor de ke0 para o propofol. Desse modo, como consequência da atual metodologia empregada15-20, há grande variabilidade entre os valores propostos (entre 0,20 e 1,21 min-1). Em parte, essa diferença tem relação com a taxa de infusão do propofol empregada no estudo. Foi demonstrado com eletroencefalograma que o equilíbrio do propofol em seu local de ação ocorre mais rapidamente após uma injeção bolus do que em uma infusão contínua21. Entretanto, com taxas de até 60 mg.min-1 não houve diferença no valor de ke022.

A utilização de uma única bomba de infusão acoplada ao programa de gerenciamento de infusão (ANESTFUSOR), no qual se variaram as ke0 no mesmo modelo de Marsh, eliminou o viés de se utilizarem dois sistemas de infusão com acurácias diferentes.

Quando se correlacionou Ce de propofol com grau de sedação (OAAS) pelo BIS, o modelo de Marsh original (ke0 = 0,26 min-1) obteve melhor desempenho em relação ao modelo de Schnider (ke0 = 0,45 min-1)23, pois, à medida que a concentração de propofol no local de ação prevista pelo modelo de Marsh ia subindo, o grau de sedação aumentava e o BIS diminuía de maneira proporcional. A situação inversa também foi verdadeira.

Os resultados deste estudo indicam que, pelo método empregado, o melhor desempenho foi com a ke0 lenta (0,26 min-1), pois a Ce de propofol foi semelhante na perda e recuperação da consciência (2,20 e 2,13 µg.mL-1, respectivamente). Esse resultado encontrado foi semelhante ao obtido por outros autores que empregaram o mesmo método13, embora não se tenha evidência de que seja realmente isso que ocorra dentro do sistema nervoso central.

Apesar da grande diferença entre a Ce na perda e recuperação com a ke0 rápida (3,64 e 1,47 µg.mL-1, respectivamente), houve correlação positiva. Essa correlação também foi encontrada em outro estudo que avaliou a perda e recuperação da consciência segundo o mesmo critério24. Outros autores alertaram sobre a não linearidade encontrada entre a Ce de propofol pela ke0 rápida e o processo de indução da anestesia, ressaltando maior confiabilidade da ke0 lenta como guia de titulação25.

A ke0 lenta (0,26 min-1) começou a ser utilizada na primeira geração dos sistemas de IAC para estimar a concentração de efeito, estando sempre associada ao modelo de Marsh. Esse valor foi extraído com a utilização de potenciais evocados auditivos (AEPex), mas não se conhecem os detalhes desse método, pois tal estudo foi publicado apenas em forma de resumo15. Esse valor de ke0 é muito similar ao de 0,20 min-1 proposto por outros autores16, 20.

A ke0 rápida (1,21 min-1) foi sugerida posteriormente por Struys e col.19 utilizando o tempo de efeito máximo (TTPE) e o BIS. Após uma dose em bolus, o efeito clínico máximo ocorrerá quando a concentração no local de ação tiver atingido seu valor máximo. O TTPE é definido como o intervalo de tempo entre o término da injeção em bolus e o pico do efeito clínico. Esse tempo independe do tamanho do bolus. Utilizando a ke0 rápida com o modelo de Marsh, o TTPE foi de aproximadamente 1,6 minutos, resultado semelhante a outro estudo17. A desvantagem desse método é que se obtém um resultado de efeito fora da fase de equilíbrio do propofol, o que torna a observação de um único efeito máximo difícil dentro de uma situação clínica real devido a inúmeros fatores como, por exemplo, a interferência de sinal (BIS)26.

A quantidade de propofol utilizada nos voluntários foi significativamente maior com a ke0 rápida em relação à ke0 lenta. Isso se traduziu em menores valores de BIS durante a infusão e, consequentemente, maior tempo de despertar com a ke0 rápida. A explicação para isso é que, quando se utilizou a ke0 de 1,21 min-1, muitos voluntários não perdiam a consciência após o rápido equilíbrio da Ce com a Cp inicial de 3,0 µg.mL-1, havendo necessidade de aumentar a Cp paulatinamente até a perda da consciência, conforme preconizava o método deste estudo. Então, com a ke0 rápida, a Cp média durante o ensaio foi maior em relação à Cp dos voluntários com a ke0 lenta (3,8 e 3,1 µg.mL-1, respectivamente).

Apesar da maior quantidade de propofol utilizada com a ke0 rápida, não houve repercussão hemodinâmica importante, pois a diminuição média da PAM foi, no máximo, de 20%, enquanto a FC permaneceu estável durante todo o estudo. Valores semelhantes foram obtidos com a ke0 lenta. Em apenas um momento (15 minutos após perda da consciência), a FC foi significativamente diferente entre os grupos.

O sexo é uma variável importante na farmacocinética do propofol27. Um estudo demonstrou que pacientes do sexo feminino se recuperaram mais rapidamente após anestesia com propofol, alfentanil e óxido nitroso28. A concentração plasmática prevista na mulher tende a ser superestimada29. Recentemente, demonstrou-se que para melhorar a previsibilidade do modelo de Marsh há necessidade de se corrigirem a depuração e o volume do compartimento central do propofol conforme o sexo e a idade do paciente30. Com a finalidade de diminuir o viés, este estudo foi conduzido em voluntários do mesmo sexo (masculino) e dentro da mesma faixa etária (adultos jovens).

Esse melhor desempenho com a ke0 lenta talvez seja explicado, em parte, pelo método utilizado neste estudo para a avaliação da perda e recuperação da consciência. Provavelmente, o estímulo auditivo proposto se correlacione melhor com o potencial auditivo evocado (AEPex) do que com o BIS. Lembramos que o AEPex foi a ferramenta utilizada para extrair o valor de ke0 no modelo original de Marsh15.

Já se demonstrou na literatura que o índice do potencial evocado auditivo (AEP index), o BIS e a entropia se correlacionam positivamente com a Ce de propofol31-34. Todos são capazes de aferir o grau de sedação e separar o estado acordado do estado anestesiado. Entretanto, os estudos sugerem que o AEP index e a entropia são mais precisos em distinguir a transição da condição de inconsciência do indivíduo para estado de consciência31,34,35

No presente estudo, os valores de BIS foram estatisticamente diferentes das duas ke0 estudadas quando houve perda e recuperação da consciência. Essa diferença pode ser explicada pelo retardo do processamento do sinal do BIS e o valor apresentado na tela refere-se a um momento anterior. Esse atraso pode variar de 5 até 60 segundos, de acordo com o contexto vigente e suas tendências de mudança36. Entretanto, os resultados intergrupos foram semelhantes (Tabela III).

Os fatores limitantes deste estudo foram o tipo de modelo utilizado e a não mensuração da concentração plasmática de propofol. O modelo com voluntários não mimetizou uma situação cirúrgica real, pois os voluntários estudados receberam apenas estímulo auditivo. Sabe-se a Ce de propofol necessária para perda da consciência é maior na presença de dor ou estimulação cirúrgica32,37. Então, esse modelo simula apenas procedimentos com pouco estímulo nociceptivo ou no caso de o estímulo doloroso estar bloqueado por anestesia regional. A ausência da mensuração da concentração plasmática de propofol não permitiu uma interpretação mais profunda dos resultados obtidos.

Recentemente, a Sociedade Americana de Anestesiologia em sua força-tarefa incluiu a anestesia venosa total como fator de risco para o despertar intraoperatório38. Importante lembrar que nos Estados Unidos a infusão alvo-controlada não foi aprovada pela FDA para uso clínico. Como já ressaltado em outro estudo13, conduzir uma anestesia venosa total com propofol com base em médias populacionais (Cp50 ou Ce50) pode predispor o paciente a eventos de despertar e memória no intraoperatório, uma vez que a variabilidade farmacodinâmica é muito grande. Mesmo com a ke0 lenta que obteve Ce de propofol semelhante na perda e recuperação da consciência, a variação da Ce na perda da consciência foi de 1,0 a 3,6 µg.mL-1, enquanto com a ke0 rápida essa variação foi de 2,3 a 5,9 µg.mL-1. Lembramos que o presente estudo foi realizado com um grupo bastante homogêneo de voluntários.

Em consonância com outros autores33, sugere-se, para reduzir a incidência do despertar intraoperatório, a utilização da ke0 lenta acoplada ao modelo de Marsh e a realização da titulação da dose-alvo de manutenção com base na dose-efeito prevista na perda da consciência. Certamente, essa dose-alvo irá necessitar de pequenos ajustes, tanto para corrigir o erro matemático inerente ao modelo farmacocinético como em situações em que o estímulo nociceptivo não esteja completamente bloqueado.

Corroborando com a hipótese inicial, conclui-se que a ke0 lenta (0,26 min-1) incorporada ao modelo farmacocinético de Marsh apresentou melhor desempenho clínico que a ke0 rápida (1,21 min-1), uma vez que a concentração de efeito prevista na perda e recuperação da consciência foi semelhante, embora não se tenha evidência de que realmente isso ocorra no sistema nervoso central.

 

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Correspondência para:
Dr. Ricardo Francisco Simoni
Rua Alzira de Aguiar Aranha, 552
13084768 - Campinas, SP, Brasil
E-mail: ricaboss@gmail.com

Submetido em 28 de novembro de 2010.
Aprovado para publicação em 04 de janeiro de 2011.

 

 

Recebido da CET Instituto Penido Burnier e Centro Médico de Campinas (CMC), Departamento de Anestesiologia da Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista (UNESP), Brasil.