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Revista Brasileira de Anestesiologia

Print version ISSN 0034-7094

Rev. Bras. Anestesiol. vol.61 no.6 Campinas Nov./Dec. 2011

http://dx.doi.org/10.1590/S0034-70942011000600005 

ARTIGO CIENTÍFICO

 

A eficácia da terlipressina versus adrenalina na ressuscitação cardiopulmonar em suínos

 

 

Carlos Cezar Ivo Sant'Ana OvalleI; Marcos Mello MoreiraI; Luiz Claudio MartinsI; Sebastião AraujoII

IPhD; Departamento de Cirurgia, Faculdade de Ciências Médicas, Unicamp
IIPhD; Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Ciências Médicas, Unicamp

Correspondência para

 

 


RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia da terlipressina (TP) versus adrenalina (ADR) em aumentar a pressão de perfusão coronariana (PPC) e o retorno da circulação espontânea (RCE) na RCP em suínos.
MÉTODOS: Sob anestesia cetamina/tiopental, induziu-se fibrilação ventricular em 44 porcos fêmeas imaturos, permanecendo não assistida por 10 min, seguidos de 2 min de RCP-manual (100 compressões/10 ventilações/min com ar). Os animais foram então alocados em quatro grupos, recebendo: 1) ADR (45 µg.kg-1); 2) salina-placebo (10 mL); 3) TP (20 µg.kg-1); 4) TP (20 µg.kg-1) + ADR (45 µg.kg-1). Desfibrilação foi realizada 2 min após, observando-se os animais sobreviventes por um período de 30 min. ECG, PA sistêmica, PAD e PetCO2 foram monitorados continuamente.
RESULTADOS: A TP não diferiu do placebo quanto aos efeitos na PPC, com baixas taxas de RCE em ambos os grupos (1/11 vs.2/11; p = NS). A ADR aumentou a PPC de 13 ± 12 para 54 ± 15 mmHg (p < 0,0001), efeito similar a TP + ADR (de 21 ± 10 para 45 ± 13 mmHg; p < 0,0001), com altas taxas de RCE/sobreviventes em ambos os grupos (10/11 vs.9/11, respectivamente). Entre os sobreviventes, maior PAM foi observada no grupo TP + ADR vs.ADR (105 ± 19 mmHg vs.76 ± 21 mmHg; p = 0,0157).
CONCLUSÕES: ADR e TP + ADR foram efetivas para aumentar a PPC/RCE neste modelo experimental, mas a TP, isolada, não foi diferente do placebo. Contudo, nos animais sobreviventes do grupo TP + ADR observou-se maior estabilidade hemodinâmica após a RCE, sugerindo que a TP possa ser uma medicação útil no manuseio da hipotensão pós-RCP.

Unitermos: ANIMAL, Porco; DROGAS, Adrenérgico; Epinefrina; Arginina Vasopressina; REANIMAÇÃO.


 

 

INTRODUÇÃO

Apesar da ausência de evidências científicas conclusivas que revelem os efeitos benéficos em humanos, vasopressores como a adrenalina (ADR) e a vasopressina (VP) ainda são recomendados para se aumentarem as pressões de perfusão cerebral e coronariana durante RCP 1,2.

A terlipressina (TP), um pró-fármaco, é um análogo sintético da VP, com meia-vida maior do que a VP 3. Recentemente, relataram-se alguns efeitos benéficos desse fármaco em pacientes que se encontram em choque séptico 4 e parada cardíaca pediátrica refratária 5,6.

Entretanto, até o momento, apenas um estudo experimental avaliou o papel da TP em um modelo animal de parada cardíaca por asfixia em lactentes com resultados desapontadores 7. Portanto, o principal objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia da TP versus ADR em aumentar a pressão de perfusão coronariana (PPC) e na restauração da circulação espontânea (RCE) em porcos submetidos à fibrilação ventricular (FV). Nossa principal hipótese foi que, devido às suas características farmacológicas, a TP não deveria ser melhor do que a ADR durante a RCP.

 

MÉTODOS

Este estudo foi aprovado pela nossa Comissão de Revisão Institucional para Experimentos com Animais (CEEA-IB-Unicamp-1276-1/2007) e conduzido no Laboratório de Medicina e Cirurgia Experimental da Faculdade de Ciências Médicas - Universidade de Campinas (Unicamp), São Paulo, Brasil, entre março e dezembro de 2009.

Quarenta e nove porcos fêmeas Large White, imaturos, com 608 semanas de idade, pesando aproximadamente 20 kg, foram alocados em quatro grupos. O tamanho da amostra foi estimado levando-se em conta que seria esperada uma taxa de RCE 20-30% no grupo placebo versus 80-100% no grupo ADR. Sob anestesia com cetamina (10 mg.kg-1 IM) e tiopental (25 mg.kg-1 EV), os animais foram entubados orotraquealmente e ventilados com ar, com uma frequência respiratória fixa (10.min-1) e um volume corrente variando de 15-20 mL.kg-1 (Ventilador DX-3010, Dixtal, Brasil) para manter a PetCO2 entre 36-44 mmHg (CO2SMO, Dixtal, Brasil). Cateterizações vasculares cirúrgicas foram realizadas para se medirem as pressões na aorta torácica e no átrio direito (AD) (DX-2020, Dixtal, Brasil).

Usando-se um marca-passo bipolar localizado na cavidade ventricular direita, induziu-se FV, que permaneceu sem assistência por 10 minutos. Em seguida, os animais foram mantidos na posição supina e reconectados ao ventilador mecânico, dando-se início à RCP (100 compressões/10 ventilações/min, continuamente).

Após dois minutos, os animais foram alocados em quatro grupos, recebendo via EV central: 1) ADR (45 µg.kg-1); soro fisiológico-placebo (10 mL); 3) TP* (20 µg.kg-1; *Glypressin®, Laboratórios Ferring Ltda, Brasil) e TP (20 µg.kg-1) + ADR (45 µg.kg-1). Todos os fármacos foram diluídos em soro fisiológico (10 mL), em seringas iguais, e, assim, o principal resuscitador não sabia qual era o fármaco sendo administrado.

Dois minutos após a injeção, realizou-se a desfibrilação com choques DC sequenciais de 200 J (Desfibrilador Bifásico, Cardionax, Instramed, Brasil), até que houvesse RCE, um ritmo que não a FV, ou tentativas durante 2 minutos. Definiuse o retorno da circulação espontânea como a recuperação de batimentos cardíacos espontâneos com uma PA sistólica > 60 mmHg por > 5 min. Os animais foram considerados sobreviventes quando permaneceram vivos, com uma PA sistólica > 60 mmHg, por 30 minutos após o RCE.

Ao completar o experimento, todos os animais ressuscitados foram mortos com uma sobredose de tiopental e cloreto de potássio.

Análise estatística

Utilizou-se o teste de Kruskal-Wallis ou análise de variância (ANOVA) para se compararem as características basais entre os grupos. Usou-se a ANOVA para medidas repetidas, a fim de se compararem as variáveis entre os grupos e os tempos, com matriz de opostos, seguida de comparações múltiplas com o teste de Tukey e perfil de contraste. O teste Á2 foi usado para se verificarem as diferenças entre as proporções. Os testes estatísticos foram bilaterais e o nível de significância adotado foi de 5% (p < 0,05).

 

RESULTADOS

As características basais dos animais são apresentadas na Tabela I. Não se observaram diferenças significativas entre os grupos.

A pressão de perfusão coronariana (média ± DP) com 2 minutos de RCP nos grupos ADR, soro fisiológico-placebo, TP e TP + ADR foi de 13,0 ± 1,6; 21,5 ± 13,3; 20,2 ± 15,5 e 21,3 ± 10,3 mmHg (p = 0,2895), respectivamente. Ao final de 4 minutos de RCP (após a administração dos fármacos), a PPC (média ± DP; mmHg) foi significativamente maior ao se compararem os grupos ADR (54,2 ± 14,9) e ADR + TP (44,5 ± 13,1) vs. soro fisiológico-placebo (7,0 ± 10,5) e TP (7,0 ± 10,5), respectivamente, (p < 0,0001). Esses dados são apresentados na Figura 1.

 

 

As taxas de RCE obtidas em cada grupo foram: 9/11 (82%), no ADR; 2/11 (18%), no soro-fisiológico-placebo; 1/11 (9%), no TP e 9/11 (82%), no TP + ADR [placebo = TP (média ± DP) foi significativamente maior no grupo TP + ADR vs.grupo ADR (105 ± 19 vs.76 ± 21 mmHg, respectivamente; p = 0,0157)].

 

DISCUSSÃO

Demonstrou-se que esse modelo experimental, onde o tempo sem tratamento da FV foi longo (10 minutos), é muito útil para se avaliarem os efeitos de fármacos vasopressores na RCP. De fato, no final do 4º minuto de RCP (após a administração dos fármacos), o grupo placebo apresentou PPC média de 13,4 ± 11,4 mmHg, resultando em uma taxa de RCE muito baixa (apenas 18%), semelhante à observada no grupo TP (9%; p = NS). Para explicar esse péssimo resultado, não se pode descartar a possibilidade de depressão cardiovascular induzida pela combinação de cetamina/tiopental, levando a uma necessidade absoluta de vasopressores potentes para aumentar a PPC e o RCE nesses animais. Entretanto, a cetamina foi usada apenas uma vez (na indução anestésica) e o tiopental foi aplicado em pequenas doses intermitentes. Além disso, um estudo experimental recente demonstrou que, em cirurgia cardíaca aberta e revascularização cirúrgica em miniporcos, a anestesia com cetamina-pentobarbital estava associada a condições cardiovasculares estáveis 8.

Embora, nas últimas duas décadas, a vasopressina tenha sido investigada extensivamente como uma alternativa possível à ADR na RCP, ainda existem controvérsias a respeito de seu uso em humanos, não tendo sido demonstrada uma vantagem clara no uso de VP sobre ADR 1,9.

A terlipressina é considerada um pró-fármaco com efeitos vasopressores mediados por seu metabolito (lisina-vasopressina), que é liberado gradualmente no decorrer de várias horas, com uma meia-vida maior (aproximadamente 6 horas) do que a da VP (10-20 minutos) 3. Assim, os efeitos da TP duram mais (2-10 horas) do que os da VP (30-60 min), mas seu efeito máximo na pressão arterial é visto apenas 10-20 minutos após a administração endovenosa 3,10.

No presente estudo, a TP não diferiu do placebo. Além disso, a associação TP + ADR foi semelhante à ADR em relação ao aumento de PPC e taxas de RCE, sugerindo que a TP não adicionou nenhum benefício precoce à ADR durante a RCP. Entretanto, nos animais sobreviventes, notou-se PAM maior no grupo TP + ADR versus grupo ADR (105 ± 19 vs.76 ± 21 mmHg, respectivamente; p = 0,0157). Esse achado pode ser atribuído às propriedades farmacológicas peculiares de cada vasopressor, ou seja, os efeitos alfa-adrenérgicos rápidos e poderosos da ADR são responsáveis pelo aumento na PPC 1 e, ao contrário, o início de ação retardado, meiavida longa e efeitos prolongados da TP 3,10 sugerem que ela é, de fato, um pró-fármaco. Assim, de acordo com a hipótese principal deste estudo, nossos resultados indicam que a TP, sozinha, não é útil nas fases iniciais de RCP. Além disso, não adiciona benefício algum à ADR no aumento da PPC e RCE nesse modelo animal.

Publicaram-se poucas séries de casos retrospectivos de crianças 5,6 e apenas um estudo experimental recente avaliando o papel da TP na parada cardíaca 7.

Matok e col. 5 relataram sete casos de crianças que tiveram parada cardíaca refratária no CTI e receberam bolus de TP (15-20 µg.kg-1). Em 6/8 episódios de parada cárdica, houve RCE, e quatro pacientes sobreviveram até a alta hospitalar sem sequelas neurológicas. Eles concluíram que a combinação de ADR + TP pode ter efeitos sinérgicos em vítimas pediátricas de parada cardíaca 5.

Gil-Antón e col. 6 também relataram os efeitos da TP em cinco crianças com parada cardíaca refratária no CTI que receberam TP (10-20 µg.kg-1), até dois boluses EV. O RCE sustentado foi observado em quatro casos, e dois deles sobreviveram em boas condições neurológicas. Os autores concluíram que TP + ADR pode contribuir para o RCE durante RCP hospitalar em crianças.

Em um estudo experimental recente, López-Herce e col. 7, em um modelo de parada cardíaca decorrente de hipóxia em porcos lactentes, compararam a eficácia da TP (20 µg.kg-1) vs.ADR (0,01 mg.kg-1 e 0,1 mg.kg-1) e a combinação de TP (20 µg.kg-1) + ADR (0,01 mg.kg-1). Seus achados foram desapontadores, com apenas uma tendência não significativa para um desfecho melhor quando a TP + ADR foi comparada com a ADR ou TP (p = 0,099).

No presente estudo, usando-se porcos imaturos e, portanto, simulando-se um cenário de RCP pediátrica, os efeitos precoces da TP + ADR na PPC e nas taxas de RCE não foram diferentes dos do placebo, o que sugere que esse fármaco não é útil como um vasopressor de primeira linha na RCP.

 

CONCLUSÕES

Somente a terlipressina não foi diferente do placebo e não adiciona benefício algum quando combinada à ADR no aumento de PPC e RCE. Esses resultados sugerem que a TP, devido às suas características farmacológicas, sozinha ou combinada à ADR, não é útil nas fases iniciais da RCP nesse modelo experimental em particular.

 

DECLARAÇÃO DE CONFLITO DE INTERESSES

Os autores declaram que não houve suporte financeiro e/ou relacionamentos pessoais com pessoas ou organizações que poderiam influenciar inapropriadamente a condução deste estudo.

 

AGRADECIMENTOS

Somos gratos à Fundação de Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) (Processo nº 07/08315-0) e ao Fundo de Apoio à Educação, Pesquisa e à Extensão (Faepex-Unicamp) (Processo nº 17.809), por seu apoio financeiro; aos Laboratórios Ferring Ltda., Brasil, por sua doação de duas ampolas de 1 mg de terlipressina para o estudo-piloto; aos biólogos Ana C. Moraes e William A. Silva, do Laboratório para Medicina e Cirurgia Experimental, FCM, Unicamp, por sua assistência técnica durante os procedimentos experimentais, e aos estatísticos da Comissão de Pesquisa, FCM, Unicamp, por sua assistência técnica durante a análise dos dados.

 

REFERÊNCIAS

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Correspondência para:
Dr. Sebastião Araujo, PhD
Departamento de Cirurgia Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp)
Caixa Postal: 6.111
13083970 - Campinas, SP, Brasil
E-mail: ovalle@fcm.unicamp.br

Submetido em 10 de março de 2011.
Aprovado para publicação em 11 de abril de 2011.
Suporte Financeiro: Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), Fundo de Apoio ao Ensino, à Pesquisa e Extensão (FAEPEX).

 

 

Recebido do Departamento de Cirurgia, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Brasil.

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