Interferência da circulação extracorpórea no despertar da anestesia de pacientes submetidos à revascularização do miocárdio

Resumos

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Extracorporeal circulation (ECC) may change drug pharmacokinetics as well as brain function. The objectives of this study are to compare emergence time and postoperative sedation intensity assessed by the bispectral index (BIS) and the Ramsay sedation scale in patients undergoing myocardial revascularization (MR) with or without ECC. METHOD: Ten patients undergoing MR with ECC (ECC group) and 10 with no ECC (no-ECC group) were administered with sufentanyl, propofol 2.0 µg.mL-1 and pancuronium target controlled infusion. After surgery, propofol infusion was reduced to 1 µg.mL-1 and suspended when extubation was indicated. Patients BIS, Ramsay scale and time to wake up were assessed. RESULTS: The ECC group showed lower BIS values beginning at 60 minutes after surgery (no-ECC = 66 ± 13 and ECC = 53 ± 14, p = 0.01) until 120 minutes after infusion (no-ECC = 85 ± 8 and ECC = 73 ± 12, p = 0.02). Sedation level measured by the Ramsay scale was higher in the ECC group at 30 minutes after the end of the surgery (no-ECC = 5 ± 1 and ECC = 6 ± 0, p = 0.021), at the end of infusion (no-ECC = 5 ± 1 and ECC = 6 ± 1, p = 0.012) and 5 minutes after the end of infusion (no-ECC = 4 ± 1 and ECC = 5 ± 0.42, p = 0.039). Emergence from anesthesia time was higher in the ECC group (no-ECC = 217 ± 81 and ECC = 319 ± 118, p = 0.038). CONCLUSIONS: There was a higher intensity of sedation after the end of surgery and a longer wake up time in ECC group, suggesting changes in the pharmacokinetics of propofol or effects of ECC on central nervous system.

deep sedation; extracorporeal circulation; pharmacokinetics; propofol

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La circulación extracorpórea (CEC), puede alterar la farmacocinética de los fármacos, como también la función cerebral. Los objetivos de este estudio, fueron comparar el tiempo de despertar y la intensidad de la sedación postoperatoria evaluada por el índice bispectral (BIS) y por la escala de sedación de Ramsay, en pacientes sometidos a la revascularización miocárdica (RM) con o sin CEC. MÉTODO: Diez pacientes sometidos a la RM con CEC (Grupo CEC) y 10 sin CEC (Grupo sin CEC), fueron anestesiados con sufentanil, infusión objeto-controlada de propofol 2,0 µg.mL y pancuronio. Después de la operación se redujo la infusión de propofol para 1 µg.mL que se suspendió cuando se indicó la desentubación. Se evaluaron el BIS, la escala de Ramsay y el tiempo de despertar de los pacientes. RESULTADOS: El grupo CEC presentó valores menores de BIS desde 60 minutos después de la cirugía (sin CEC = 66 ± 13 y CEC = 53 ± 14, p = 0,01) hasta 120 minutos después de la infusión (sin CEC = 85 ± 8 y CEC = 73 ± 12, p = 0,02). El nivel de sedación por la escala de Ramsay fue mayor en el grupo CEC en los momentos 30 minutos después del final de la cirugía (sin CEC = 5 ± 1 y CEC = 6 ± 0, p = 0,021), al final de la infusión (sin CEC = 5 ± 1 y CEC = 6 ± 1, p = 0,012) y 5 minutos después del final de la infusión (sin CEC = 4 ± 1 y CEC = 5 ± 0,42, p = 0,039). El tiempo de despertar fue mayor en el grupo CEC (sin CEC = 217 ± 81 y CEC = 319 ± 118, p = 0,038). CONCLUSIONES: Houve maior intensidade da sedação após o final da cirurgia e o maior tempo de despertar no grupo com CEC, sugerindo alteração na farmacocinética do propofol ou efeitos da CEC sobre o sistema nervoso central.

anestésicos; venoso; propofol; sedación; profunda; farmacología; farmacocinética; equipos; oxigenador; circulación extracorpórea

ARTIGO CIENTÍFICO

Interferência da circulação extracorpórea no despertar da anestesia de pacientes submetidos à revascularização do miocárdio

Ricardo Antonio Guimarães Barbosa, TSA^I; Luiz Marcelo Sá Malbouisson, TSA^II; Luciana Moraes dos Santos, TSA^III; Marilde de Albuquerque Piccioni^IV; Maria José Carvalho Carmona, TSA^V

^IDoutor, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo (FM-USP); Professor, Faculdade de Medicina, Centro Universitário Lusíadas (UNILUS); Médico Supervisor do Serviço de Anestesiologia, Instituto de Radiologia do Hospital das Clínicas da FM-USP

^IITE-AMIB; Médico Supervisor da UTI Cirúrgica da Divisão de Anestesia do Instituto Central do Hospital das Clínicas, FM-USP; Médico Coordenador, Unidade Crítica de Pacientes Cirúrgicos, Serviço de Anestesiologia, Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo

^IIITE-AMIB; Anestesiologista do Hospital das Clínicas, FM-USP, Ribeirão Preto

^IVDoutora; Douotor; Médica Assistente do Instituto do Coração do Hospital das Clinicas, FM-USP

^VTE-AMIB; Professora Livre Docente Associada, Disciplina de Anestesiologia, FM-USP; Diretora da Divisão de Anestesia do Instituto Central do Hospital das Clinicas, FM-USP

^{Correspondência para}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A circulação extracorpórea (CEC) pode alterar a farmacocinética dos fármacos, assim como a função cerebral. Os objetivos deste estudo foram comparar o tempo de despertar e a intensidade da sedação pós-operatória avaliada pelo índice bispectral (BIS) e pela escala de sedação de Ramsay, em pacientes submetidos à revascularização miocárdica (RM) com ou sem CEC.

MÉTODO: Dez pacientes submetidos à RM com CEC (Grupo CEC) e 10 sem CEC (Grupo sem CEC) foram anestesiados com sufentanil, infusão alvo-controlada de propofol 2,0 µg.mL^-1 e pancuronio. Após a cirurgia diminuiu-se a infusão de propofol para 1 µg.mL^-1 que foi suspensa quando da indicação da extubação. Foram avaliados o BIS, a escala de Ramsay e o tempo de despertar dos pacientes.

RESULTADOS: O grupo CEC apresentou valores menores de BIS desde 60 minutos após a cirurgia (sem CEC = 66 ± 13 e CEC = 53 ± 14, p = 0,01) até 120 minutos após a infusão (sem CEC = 85 ± 8 e CEC = 73 ± 12, p = 0,02). O nível de sedação pela escala de Ramsay foi maior no grupo CEC nos momentos 30 minutos após o final da cirurgia (sem CEC = 5 ± 1 e CEC = 6 ± 0, p = 0,021), no final da infusão (sem CEC = 5 ± 1 e CEC = 6 ± 1, p = 0,012) e 5 minutos após o final da infusão (sem CEC = 4 ± 1 e CEC = 5 ± 0,42, p = 0,039). O tempo de despertar foi maior no grupo CEC (sem CEC = 217 ± 81 e CEC = 319 ± 118, p = 0,038).

CONCLUSÕES: Houve maior intensidade da sedação após o final da cirurgia e o maior tempo de despertar no grupo com CEC, sugerindo alteração na farmacocinética do propofol ou efeitos da CEC sobre o sistema nervoso central.

Unitermos: anestésicos, venoso, propofol; equipamentos, oxigenador, circulação extracorpórea; farmacologia, Farmacocinética; sedação, profunda.

INTRODUÇÃO

A circulação extracorpórea (CEC) pode alterar as concentrações plasmáticas dos fármacos utilizados durante a anestesia para cirurgia cardíaca e ocasionar efeitos sobre o sistema nervoso central, levando os pacientes a um maior grau de sedação o que altera o tempo de despertar dos pacientes¹.

A hemodiluição, a perda sanguínea, a mobilização de fluidos e os efeitos da hipotermia podem mudar a farmacocinética dos fármacos². A redução no fluxo sanguíneo hepático pode modificar a biotransformação de fármacos de elevada extração pelo fígado, afetando a sua eliminação^3,4. Por outro lado, na cirurgia cardíaca sem CEC, a expansão volêmica com cristaloides promove hemodiluição e alteração na concentração plasmática das proteínas e na ligação proteica plasmática^5-7. O perfil farmacocinético do propofol favorece a rápida recuperação da anestesia e seu curto tempo de ação facilita a administração por infusão contínua. O acoplamento de programas farmacocinéticos à bomba de infusão permite a administração de fármaco em uma taxa capaz de manter uma concentração constante no plasma usando a infusão alvo-controlada (target controlled infusion - TCI), tendo por resultado a manutenção do efeito hipnótico para o período de tempo desejado⁸ e a recuperação rápida após a interrupção da infusão⁹. Os efeitos da CEC nos pacientes submetidos à revascularização do miocárdio com CEC ou da hemodiluição nos pacientes submetidos à revascularização do miocárdio sem CEC promove alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas sobre o propofol que são controversas^10-12. O objetivo deste estudo foi avaliar a interferência da circulação extracorpórea no despertar da anestesia de pacientes submetidos à revascularização do miocárdio com ou sem utilização de CEC, avaliando-se o grau de sedação pós-operatória e o tempo de despertar dos pacientes, além de avaliar a correlação entre a monitorização pelo uso de índice bispectral (BIS) ou pela avaliação clínica (escala de sedação de Ramsay e col.¹³).

MÉTODOS

O protocolo do estudo foi aprovado pela Comissão de Ética Médica institucional. Após esclarecimentos em relação aos objetivos gerais do estudo, os pacientes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

Foram estudados 20 pacientes portadores de insuficiência coronária crônica e candidatos à cirurgia eletiva de revascularização miocárdica, com fração de ejeção de ventrículo esquerdo superior a 50%. Os pacientes foram alocados aleatoriamente em dois grupos não randomizados conforme conduta cirúrgica: Grupo Revascularização Miocárdica com Circulação extracorpórea (Grupo CEC) (n = 10) e Grupo Revascularização Miocárdica sem Circulação extracorpórea (Grupo sem CEC) (n = 10).

A medicação pré-anestésica consistiu de midazolam na dose de 0,1 a 0,2 mg.kg^-1 por via oral 30 minutos antes da operação, até a dose máxima de 15 mg. Pacientes foram monitorizados na sala cirúrgica com eletrocardiografia, oximetria de pulso, pressão arterial invasiva e cateter venoso central.

A indução da anestesia foi realizada com propofol através de bomba de infusão específica (Diprifusor^®, AstraZeneca, EUA), com tempo de infusão inicial de 30 segundos, adotando-se 2,0 µg.mL^-1 como concentração-alvo desejada durante toda a cirurgia, e sufentanil infundido inicialmente na dose de 0,5 µg.kg^-1, seguido de infusão continuamente de 0,5 µg.kg^-1. hora^-1, através de bomba de infusão (Anne, Abbott^®, EUA) especialmente programada com o peso do paciente e o fármaco específico. A infusão foi mantida contínua durante toda a cirurgia. O relaxamento muscular foi obtido com brometo de pancurônio na dose de 0,1 a 0,2 mg.kg^-1. Foi aplicada ventilação manual sob máscara e intubação traqueal com tubo de diâmetro adequado, instalando-se a seguir ventilação controlada mecânica (Cicero Dragger^®, Alemanha) com volume corrente de 8 mL.kg^-1, frequência respiratória de 10 incursões respiratórias por minuto, relação I:E = 1:2 e FiO₂ = 0,6 (oxigênio, ar comprimido e PEEP = 5 cm H₂O).

Após anticoagulação com 500 U.kg^-1 de heparina sódica, a CEC foi iniciada utilizando-se bomba de rolete ou bomba centrífuga, com oxigenador de membranas e perfusão inicial de 1.600 mL de solução de Ringer Lactato. O fluxo de perfusão foi de 60 a 80 mL.kg^-1.min^-1, utilizando-se hipotermia moderada de 32ºC a 34ºC e controle gasométrico seriado. Durante a CEC, a hipnose foi mantida com infusão contínua de propofol em sistema de infusão alvo controlada, objetivando-se manutenção de concentração plasmática de 2 µg.mL^-1.

Ao final da cirurgia, a concentração-alvo de propofol foi alterada para 1,0 µg.mL^-1, sendo esta concentração mantida constante durante o transporte para a Unidade de Terapia Intensiva (UTI) até o momento de indicação da extubação traqueal, que foi indicada quando os pacientes encontravam-se normotérmicos, hemodinamicamente estáveis, conscientes e com resposta a comandos verbais.

A intensidade de sedação pós-operatória foi avaliada pelo BIS e pela escala de sedação de Ramsay. A escala de Ramsay é utilizada para avaliar o grau de sedação dos pacientes. Ela foi descrita por Michael Ramsay como parte de um estudo sobre o efeito anestésico Alphaxalone-Alphadolone (Althensin) publicado em 1974¹³. Ela compreende valores atribuídos que vão de 0 a 6, observando as respostas dadas pelo paciente após estímulos, podendo ser:

Grau 1: paciente ansioso, agitado;

Grau 2: cooperativo, orientado, tranquilo;

Grau 3: sonolento, atendendo a comandos;

Grau 4: dormindo, responde rapidamente ao estímulo glabelar ou ao estímulo sonoro vigoroso;

Grau 5: dormindo, responde lentamente ao estímulo glabelar ou ao estímulo sonoro vigoroso;

Grau 6: dormindo, sem resposta.

A avaliação da intensidade de sedação pós-operatória foi realizada avaliando-se o BIS e a escala de sedação de Ramsay nos momentos descritos a seguir:

1) Ao final da cirurgia;

2) 5 minutos após o final da cirurgia;

3) 15 minutos após o final da cirurgia;

4) 30 minutos após o final da cirurgia;

5) 60 minutos após o final da cirurgia;

6) 120 minutos após o final da cirurgia;

7) final da infusão do Propofol.

Quando os pacientes apresentaram-se hemodinamicamente estáveis e normotérmicos, a infusão de propofol foi interrompida, para que os pacientes pudessem ser extubados o mais rápido possível. Continuamos a avaliação do BIS e a escala de sedação de Ramsay nos momentos destacados a seguir, nos dois grupos estudados (Grupo CEC e Grupo sem CEC):

1) 5 minutos após o término da infusão de Propofol;

2) 15 minutos após o término da infusão de Propofol;

3) 30 minutos após o término da infusão de Propofol;

4) 60 minutos após o término da infusão de Propofol;

5) 120 minutos após o término da infusão de Propofol;

6) 240 minutos após o término da infusão de Propofol;

7) 360 minutos após o término da infusão de Propofol;

8) 480 minutos após o término da infusão de Propofol;

9) 720 minutos após o término da infusão de Propofol.

Foi avaliado também o tempo de despertar dos pacientes, considerado como o tempo entre o término da infusão de propofol e o momento em que o paciente respondia a comandos verbais.

Os grupos foram comparados em relação ao peso, altura, índice de massa corpórea, tempo de cirurgia, tempo de intubação dos pacientes e tempo de circulação extracorpórea no grupo CEC.

Análise estatística

O tamanho da amostra estudada foi calculado para detectar uma redução no tempo para o despertar completo quando interrompida a sedação de 300 minutos no grupo CEC para 200 minutos no grupo sem CEC, considerando um desvio-padrão de 75 minutos em ambos os grupos. Foi considerado para este cálculo, poder do teste de 80% e p = 0,05, sendo encontrado que a mostra necessária era de pelo menos nove pacientes em cada grupo. A distribuição normal dos dados foi avaliada pelo teste de Shapiro-Wilk e pelos testes de curtose e assimetria. Os dados de idade, peso, altura, índice de massa corporal, tempo de cirurgia, tempo de intubação traqueal e tempo para despertar completo foram avaliados pelo teste t de Student para amostras não pareadas. Para o comportamento dos valores de BIS ao longo do tempo nos grupos com e sem CEC, foi utilizada a análise de variância de duas vias para medidas repetidas, seguida de teste de StudentNewman-Keuls para detectar diferenças entre os grupos nos diversos momentos. O comportamento dos valores da escala de Ramsay entre os grupos foram comparados nos diversos momentos de interesse utilizando o teste de Wilcoxon, decorrente da distribuição não normal dos valores da escala de Ramsay. Foi utilizado o teste de Spearman para avaliação da correlação entre os valores de BIS e da escala de sedação de Ramsay. Foi considerado significativo um valor de p < 0,05. Todas as análises foram conduzidas utilizando o programa estatístico STATA 11 (STATACorp^TM, Tx, EUA) e Sigmastat 3.5 (Systat Software Inc.^TM, Ca, EUA).

RESULTADOS

Os dois grupos foram comparados em relação ao peso, a altura, a idade e ao índice de massa corpórea (IMC). Em relação ao tempo de intubação e ao tempo de despertar, observouse que o grupo CEC apresentou valores maiores para estas variáveis, com diferença significativa (Tabela I). O tempo de cirurgia foi maior no grupo sem CEC, porém sem diferença significativa. Todos os pacientes relataram amnésia completa durante o procedimento cirúrgico. Os valores médios do BIS da população foram traçados de encontro ao tempo como ilustrado em Figura 1.

Em relação ao BIS, foram identificadas diferenças significativas entre os grupos CEC e sem CEC nos momentos: 60 minutos após o final da cirurgia, no final da infusão e 5, 15, 30, 60 e 120 minutos após o final da infusão, em que o grupo CEC apresentou valores de BIS menores que o grupo sem CEC (Figura 1).

Observamos maior intensidade de sedação pós-operatória nos pacientes do grupo CEC avaliados pela escala de sedação de Ramsay com diferença significativa nos momentos 30 minutos após o final da cirurgia, ao final da infusão de propofol e 5 minutos após o final da infusão de propofol (Figura 2).

Em todos os casos em que se identificou associação entre Ramsay e BIS, observou-se que essa associação é inversa, ou seja, quanto maior o BIS, menor o Ramsay (Figura 3)

DISCUSSÃO

Os resultados obtidos mostraram que o grupo de pacientes que se submeteram a revascularização miocárdica com CEC diferiu seu comportamento em relação ao tempo de despertar e à intensidade de sedação pós-operatória após a interrupção da infusão-alvo controlada.

A maior intensidade de sedação pós-operatória observada no grupo CEC pode ser justificada pela hipotermia nos pacientes desse grupo e pela depressão do sistema nervoso central ocasionado pela CEC. A hipotermia ocasiona também uma diminuição do fluxo sanguíneo hepático com consequente redução na metabolização do propofol. Todos estes fatores podem aumentar o tempo de despertar dos pacientes (cálculo feito entre o final da infusão de propofol e o momento em que os pacientes respondiam a comandos verbais) deste grupo, justificando o maior tempo de intubação traqueal no pósoperatório (Tabela I). O maior grau de sedação observado no grupo CEC mostra uma possível maior depressão do sistema nervoso central ocasionado pela CEC.

O BIS é relacionado ao componente hipnótico da anestesia sem considerar o movimento de resposta do paciente ou a resposta hemodinâmica ao estimulo doloroso, dando um grau de profundidade da anestesia^14,15. No estudo atual, os resultados da monitoração demonstraram que o valor do BIS diminuiu imediatamente depois da indução da anestesia nos dois grupos investigados, um fato que pode ser explicado pelo início rápido de ação e distribuição rápida do agente hipnótico para o sistema nervoso central. Nos pacientes com doença coronariana avaliados no presente estudo, a dose infundida de propofol foi adequada para a hipnose.

O anestesiologista pode definir as concentrações-alvo de propofol que variam de 2 a 6 µg.mL^-1 para anestesia geral ou 0,5 a 1,5 µg.mL^-1 para sedação. Modelos farmacocinéticos de infusão alvo-controlada alcançam rapidamente as concentrações-alvo de propofol desejadas^16,17. Entretanto, a infusão de propofol deve ser cuidadosa até que o efeito desejado seja obtido devido à variabilidade entre os indivíduos quanto à farmacocinética e farmacodinâmica do propofol¹⁸.

A resposta dos pacientes ao propofol durante a cirurgia é altamente variável e a velocidade e a dose de administração serão de acordo com as necessidades individuais dos pacientes. Os fatores que influenciam a dose de propofol são: idade, peso, doenças preexistentes, tipo de cirurgia e tratamentos clínicos concomitantes.

A curta duração da ação do propofol de aproximadamente 5 a 8 minutos pode ser explicada pelo clearence elevado e pela rápida distribuição da droga. A concentração do propofol no local da ação aumenta também velozmente devido ao rápido equilíbrio entre a concentração plasmática e a cerebral (< 3 minutos). Estas características farmacocinéticas do propofol conduzem à instalação rápida do efeito hipnótico e perda da consciência. Não obstante o modelo compartimental escolhido, a distribuição do propofol ao local da ação é considerada quase instantânea e a fração livre da droga controla a intensidade do efeito farmacológico. Os estudos precedentes relataram um aumento de até 3 vezes na fração livre da droga durante a cirurgia cardíaca com CEC⁶. Um aumento na oferta da droga livre de aproximadamente 300% poderia contribuir para garantir uma elevação rápida da concentração do propofol no local da ação, com efeito relevante na farmacocinética deste agente.

Alguns estudos mostraram também maior efeito hipnótico do propofol em consequência da CEC¹⁹. Por essa razão, os efeitos cerebrais da CEC podem interferir no grau de hipnose.

Resultados obtidos em estudos anteriores confirmam que o sufentanil, nas baixas concentrações utilizadas, não interfere com o efeito do propofol medido pelo BIS²⁰.

A avaliação clínica do paciente durante o despertar na UTI é extremamente importante no pós-operatório de uma cirurgia cardíaca, pois possibilita a extubação precoce do paciente. Esta avaliação realizada pela escala de sedação e também pelo BIS possibilita um melhor acompanhamento dos pacientes.

Pelo presente estudo conclui-se que a intensidade da sedação medida pelo BIS foi maior no grupo CEC quando comparada ao grupo sem CEC, sugerindo mudanças na farmacocinética do propofol ou de efeitos secundários da CEC sobre o grau de sedação.

Submetido em 29 de março de 2011.

Aprovado para publicação em 3 de agosto de 2011.

Recebido do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Brasil.

• 1. Barbosa RAG, Santos SRCJ, White PF et al. - Effects of cardiopulmonary bypass on propofol pharmacokinetics and bispectral index during coronary surgery. Clinics, 2009;64:215-221.
• 2. Mets B - The pharmacokinetics of anesthetic drugs and adjuvants during cardiopulmonary bypass. Acta Anaesthesiol Scand, 2000;44:261-273.
• 3. Gouke CR, Keaveny JP, Kay B, Healy TE, Ryan M - The effect of cardiopulmonary bypass on the pharmacokinetics of drugs. Clin Pharmacokinet, 1982;7:234-251.
• 4. Buylaert WA, Herregods LL, Mortier EP, Bogaert MG - Cardiopulmonary bypass and the pharmacokinetics of drugs. Clin Pharmacokinet, 1989;17:10-26.
• 5. Wood M - Plasma drug binding: implications for anesthesiologists. Anesth Analg, 1979;65:786-804.
• 6. Wood M - Plasma drug binding: implications for anesthesiologists. Anesth Analg, 1986;65:786-804.
• 7. Hiraoka H, Yamamoto K, Morita T, Goto F, Horiuchi R - Changes in drug plasma concentrations of an extensively bound and highly extracted drug, propofol, in reponse to altered plasma binding. Clin Pharmacol Ther, 2004;75:324-330.
• 8. Bailey JM, Mora, CT, Shafer SL - Pharmacokinetics of propofol in adult patients undergoing coronary revascularization. Anesthesiology, 1996;84:1288-1297.
• 9. White PF - Intravenous anesthesia ana analgesia: what is the role of target-controlled infusion (TCI). J Clin Anesth, 1996;8:26-28.
• 10. Massey NJ, Sherry KM, Oldroyd S, Peaccock JE - Pharmacokinetics of infusion of propofol during cardiac surgery. Br J Anaesth, 1990; 65:475-479.
• 11. Lee HS, Khoo YM, Chua BC, Tan SS, Chew SL - Pharmacokinetics of propofol infusion in Asian patients undergoing coronary artery bypass grafting. Ther Drug Monit, 1995;17:336-341.
• 12. Hammaren E, Yli-Hankala A, Rosenberg PH, Hynynem M - Cardiopulmonary bypass-induced changes in plasma concentrations of propofol and in auditory evoked potentials. Br J Anaesth, 1996;77:360-364.
• 13. Ramsay MA, Savege TM, Simpson BR, Goodwin R - Controlled sedation with alphaxalone-alphadolone. Br Med J, 1974;2:656-659.
• 14. Fisher DM - Development and clinical application of electroencephalographic Bispectrum monitoring. Anesthesiology, 2000;93:1336-1344.
• 15. Sigl JC, Chamoun NG - An introduction to bispectral analysis for the electroencephalogram. J Clin Monit, 1994;10:392-404.
• 16. White PF - Intravenous anesthesia and analgesia: what is the role of target-controlled infusion (TCI). J Clin Anesth, 1996;8:26-28.
• 17. Kenny GNC, Sutcliffe N - European perspective. In: White PF. Textbook of intravenous anesthesia. Baltimore: Williams & Wilkins. 1997; pp.527-537.
• 18. Glass PSA, Markhan K, Ginsberg B, Hawkins ED - Propofol concentrations required for surgery. Anesthesiology, 1989;71:A273.
• 19. Yoshitani H, Takeuchi M, Sakamoto K, Akasaka T, Yoshida K, Yoshikawa J - Effect of one or more co-morbid conditions on diagnostic accuracy of coronary flow velocity reserve for detecting significant left anterior descending coronary stenosis. Heart, 2005;91:1294-1298.
• 20. Lysakowski C, Dumont L, Pellegrini M, Clergue F, Tassony E - Effects of fentanyl, alfentanil, remifentanil and sufentanil on loss of consciousness and bispectrum index during propofol induction of anaesthesia. Br J Anaesth, 2001;86:523-527.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  05 Jun 2012
• Data do Fascículo
  Jun 2012

Histórico

• Recebido
  29 Mar 2011
• Aceito
  03 Ago 2011