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Revista Brasileira de Anestesiologia

Print version ISSN 0034-7094

Rev. Bras. Anestesiol. vol.63 no.1 Campinas Jan./Feb. 2013

http://dx.doi.org/10.1590/S0034-70942013000100005 

ARTIGO CIENTÍFICO

 

Avaliação farmacodinâmica e análise físico-química de duas formulações de propofol usadas em infusão alvo-controlada

 

 

Ricardo Francisco SimoniI; Luiz Eduardo de Paula Gomes MiziaraII; Luis Otávio EstevesIII; João Gilberto Ribeiro D'CastroIV; Carlos Alberto Morales JrIV; Carlos Eduardo Esqueapatti SandrinIV; Thaís Costa ContenteV; Diogo Oliveira-SilvaIV

ITSA; MD; Corresponsável pelo Centro de Ensino e Treinamento (CET) da Sociedade Brasileira de Anestesiologia (SBA), Instituto Penido Burnier e Centro Médico de Campinas
IIMédico Anestesiologista, Hospital Santa Sofia e Centro Médico de Campinas
IIITSA; Corresponsável pelo CET-SBA, Instituto Penido Burnier e Centro Médico de Campinas
IVME3 do CET-SBA Instituto Penido Burnier e Centro Médico de Campinas
VPhD; Pesquisadora da Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de São Paulo
VIPhD; Professor Adjunto da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), Campus Diadema

Correspondência para

 

 


RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Existem várias formulações de propofol para uso clínico à disposição do anestesiologista. O objetivo desse estudo foi analisar as propriedades físico-químicas, o efeito farmacodinâmico e a equivalência farmacêutica e clínica do fármaco referência de propofol e uma formulação similar.
MÉTODOS: Dezesseis voluntários participaram desse estudo aleatório, duplamente encoberto e pareado entre as formulações Diprivan® e Propovan®. As formulações foram administradas em regime de infusão alvo-controlada com concentração-alvo de 3,0 µg.mL-1 por 15 minutos. As variáveis estudadas foram a área sob a curva (ASC) do gráfico do índice bispectral (BIS) em relação ao tempo, o BIS mínimo atingido e o tempo para tal e o tempo de recuperação. As duas formulações foram submetidas às análises de tamanho de partículas da emulsão lipídica, potencial de superfície e quantificação de princípio ativo.
RESULTADOS: Não houve diferença entre as formulações quando se comparou a ASC, BIS mínimo atingido e o tempo decorrido para tal. O tempo de recuperação com a formulação similar foi menor em relação à referência (oito e 10 min, respectivamente, p = 0,014). O tamanho médio de partículas da emulsão lipídica, potencial de superfície e a quantificação de princípio ativo foram semelhantes nas duas formulações.
CONCLUSÃO: Não houve diferença clínica significativa entre o uso de propofol referência Diprivan® e seu similar Propovan® durante a infusão. Entretanto, o tempo de recuperação foi mais prolongado com o fármaco referência. Embora as análises com as duas formulações estudadas mostrarem resultados semelhantes quanto a sua caracterização físico-química, outros estudos devem ser realizados para justificar tal diferença.

Unitermos: ANESTÉSICOS, Venoso, propofol; FARMACOLOGIA; MONITORAÇÃO, Índice Bispectral; TÉCNICAS ANESTÉSICAS, Geral, Venosa.


 

 

Introdução

Existem várias formulações de propofol para uso clínico à disposição do anestesiologista brasileiro. Apesar de normas rígidas da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) quanto à inspeção e ao controle de qualidade dos medicamentos, muito se questiona sobre a real equivalência clínica entre as marcas dos medicamentos existentes.

Na prática clínica, muitos anestesiologistas julgam empiricamente as diferenças entre as apresentações de propofol, já que o efeito farmacodinâmico desejado só é alcançado com doses distintas de apresentações comerciais disponíveis de mesmo teor.

O propofol (2,6 diisopropilfenol, 178,27 g.mol-1, CAS: 2078-54-8) (Figura 1) é um anestésico venoso que tem propriedades hipnóticas. É amplamente usado na prática clínica para indução e manutenção da anestesia em razão do seu rápido início de ação, de sua curta duração e por apresentar poucos efeitos adversos quando administrado em doses terapêuticas. Sua ação rápida se deve à fácil passagem pela barreira hematoencefálica e quase imediata ação no sistema nervoso central, devido principalmente da sua alta lipofilicidade. É um fármaco muito pouco solúvel em água e, portanto, geralmente apresentado na forma de emulsão lipídica. As formulações comerciais das emulsões de propofol são isotônicas e geralmente compostas por 10 ou 20 mg.mL-1 do princípio ativo, 100 mg.mL-1 de óleo de soja, 22,5 mg.mL-1 de glicerol, 12 mg.mL-1 de lecitina de gema de ovo, 0,005% de edetato dissódico (EDTA), água e hidróxido de sódio para ajuste de pH (pH 7,0 - 8,5) 1. Características físico-químicas das emulsões, como composição lipídica, tipo de agente emulsificante, dimensões e nível de organização das partículas, potencial de superfície e pH, estão diretamente relacionadas ao desempenho da formulação e, ainda, ao comportamento farmacocinético e dinâmico do ativo incorporado.

 

 

O objetivo deste estudo foi analisar de forma sistemática e comparativa as propriedades físico-químicas, o efeito farmacodinâmico (hipnose) e a equivalência farmacêutica e clínica do fármaco referência de propofol (Diprivan® - AstraZeneca do Brasil Ltda) e uma formulação similar (Propovan® - Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda). A hipótese a ser testada é a de que o Diprivan® possa diferir do Propovan® em relação ao efeito hipnótico e às características farmacocinéticas, ou seja, as principais características físico-químicas e clínicas, e que tais diferenças estejam relacionadas a distinções no tamanho médio das partículas e à concentração de princípio ativo nas formulações em estudo.

 

Material e método

Estudo clínico

Após aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa e assinatura prévia do termo de consentimento livre e esclarecido, 16 voluntários adultos sadios do sexo masculino participaram deste estudo. Os voluntários selecionados foram alocados em dois grupos (duplamente encoberto pareado) e apresentaram-se em local predeterminado com jejum de oito horas.

Todos os voluntários foram monitorados com eletrocardiograma (derivação DII e V1), saturação periférica de oxigênio, pressão arterial média não invasiva e índice bispectral (BIS). Foi administrado oxigênio sob cateter nasal 2,0 L.min-1 e feita punção na veia antecubital direita, conectando-se cateter venoso preenchido com uma das formulações de propofol. Em nenhum momento houve infusão de solução salina para quebra de jejum ou reposição de perdas insensíveis.

As formulações Diprivan® e Propovan® foram administradas em regime de infusão alvo-controlada com o uso do modelo farmacocinético de Marsh (ke0 0,26 min-1) e washout mínimo de 72 horas.

Para gerenciamento da infusão e captação das variáveis do estudo clínico, usou-se o programa Anestfusor (Universidade do Chile, Santiago, Chile) acoplado a bomba de infusão (Pilot II Anaesthesia, Fresenius-Kabi, Alemanha) e ao BIS (versão XP, Aspect Medical, EUA).

O ensaio foi aleatório, duplamente encoberto e com dois períodos comparativos entre as formulações Diprivan® e Propovan®. Para evitar condutas tendenciosas, cada seringa foi preenchida e identificada como formulação "A" ou "B" e entregue ao anestesiologista responsável pela administração.

As amostras de Diprivan® (lote nº X09144B) e Propovan® (lote nº 10075239) usadas nos ensaios foram armazenadas conforme as recomendações do fabricante.

O propofol foi infundido em concentração-alvo plasmática de 3,0 µg.mL-1. Após 15 minutos de infusão, a concentraçãoalvo plasmática de propofol foi reduzida a zero.

Os valores da concentração de propofol no local de ação prevista (Ce) e os valores do BIS foram registrados em intervalos de 60 segundos durante a infusão e durante 10 minutos após a infusão.

Para cada voluntário o grau de hipnose foi obtido calculando-se a área sob a curva (ASC) do gráfico do BIS em relação ao tempo pela soma das áreas dos trapézios. Observou-se também o BIS mínimo atingido durante todo o experimento e o tempo necessário para que isso ocorresse.

O tempo de recuperação foi considerado o período entre o término da infusão e o momento em que o BIS atingisse o valor de 70.

A análise estatística dos atributos paramétricos foi feita por meio do teste t de Student pareado e expressa em média e desvio padrão. A diferença estatística significativa foi considerada quando p < 0,05.

A correlação entre a concentração de propofol prevista no plasma, o local de ação e o BIS, tanto com o propofol referência como com o similar, foi calculada por meio do coeficiente de correlação de Pearson (ρ). Também foi calculado o coeficiente de determinação (R2) para as diversas correlações, que mostra a proporção de variância (fl utuação) de uma variável prevista por outra variável. Ele representa o percentual de dados que está mais próximo da linha de melhor ajuste.

Análise Físico-química

As duas formulações de propofol foram submetidas às análises de tamanho médio de partículas da emulsão lipídica, potencial Zeta (potencial de superfície), pH e quantificação de princípio ativo.

Para as análises de tamanho médio de partículas e potencial Zeta usou-se o equipamento de espalhamento dinâmico da luz (Zetasizer Nano ZS - Malvern Instruments, Reino Unido). As medidas de pH foram feitas com o pHMetro AT 350 (Alfakit, Brasil) com eletrodo universal de vidro.

Obteve-se a imagem microscópica da emulsão lipídica das duas formulações de propofol por meio de esfregaço lâmina/lamínula e visão direta em microscópio de luz (Olympus Optical IX70) com aumento de mil vezes e obscuração de 30%.

A análise quantitativa do princípio ativo propofol no Diprivan® e no Propovan® foi feita por cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa (LC-MS). As duas formulações foram diluídas em isopropanol (IPA) para gerar as respectivas soluções estoque de 1,0 mg.mL-1. As soluções de trabalho foram preparadas por diluições sucessivas das soluções estoque. A curva de calibração foi construída com duplicatas de oito níveis de concentração (1,0-1.000 ug. mL-1). As formulações foram analisadas duas vezes (em dias diferentes) com lotes de amostras na concentração de 100 ug.mL-1 em quintuplicata e o volume injetado de 1,0 uL. A separação cromatográfica foi feita em uma coluna Luna - C18 (150x2 mm, 3 u - Phenomenex, EUA), eluída com acetonitrila e acetato de amônio 10 mM em água (45:55, respectivamente), em modo isocrático a um fluxo de 400 uL.min-1 e com o uso de um cromatógrafo Agilent 1.200. O tempo de retenção do analito foi 4,6 min, em uma corrida analítica de 7,0 min. A detecção de massa foi feita em um espectrômetro

3.200 QTrap (Sciex/Applied Bisystems, EUA), com interface Turbo-V® (ESI-), em modo SIM (Single Ion Monitoring) e com monitoração do íon m/z = 177,2 (corresponde ao propofol desprotonado [M-H]-).

 

Resultados

As médias de idade, peso e altura foram de 30 anos (25-43), 82 kg (71-94) e 177 cm (170-188), respectivamente.

Os valores médios do BIS em relação ao tempo durante as infusões com Diprivan® e Propovan® estão ilustrados na Figura 2. As variáveis farmacodinâmicas estão expressas na Tabela 1. Na Figura 3 estão expressos os valores da concentração plasmática (Cp) no local de ação (Ce) prevista do propofol e os valores do índice bispectral (BIS) obtidos com a infusão de Diprivan® e Propovan®. Na Tabela 2 estão expressos os valores da correlação entre a Ce, Cp e os valores de BIS obtidos com a infusão de Diprivan® e Propovan®. Os resultados da análise quantitativa dos fármacos estão expressos na Tabela 3. No Figura 4 estão os cromatogramas sobrepostos de Diprivan® e Propovan® em relação ao princípio ativo propofol. O tamanho médio das partículas da emulsão lipídica de Diprivan® e Propovan®, assim como potencial Zeta e pH, está expresso na Tabela 4. A dispersão do tamanho das partículas da emulsão de propofol e a distribuição do potencial Zeta estão expressas nas Figuras 5 e 6.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nas Figuras 7 e 8 estão as imagens obtidas por microscopia óptica com aumento de 1.000x.

 

 

 

 

Discussão

O objetivo deste estudo foi realizar uma avaliação completa do produto referência (Diprivan®) e do principal produto similar de propofol usado no Brasil (Propovan®), com a intenção de demonstrar cientificamente se existe ou não diferença entre as formulações, principalmente em relação ao efeito hipnótico-anestésico, à concentração do ativo e às características da emulsão lipídica.

Primeiramente, realizou-se um estudo clínico em voluntários sadios e, posteriormente, procedeu-se a uma avaliação físico-química minuciosa das apresentações envolvidas.

O estudo clínico demonstrou não haver diferença no grau e profundidade da hipnose causada pelos dois medicamentos estudados, visto que a área sob a curva do gráfico dos valores médios do BIS em relação ao tempo não apresentou diferença significativa (p = 0,246) (Tabela 1). Também não foi observada diferença significativa entre os valores de BIS mínimo (efeito máximo atingido nos voluntários) e o tempo decorrido para se alcançar esse efeito máximo (p = 0,742 e p = 0,3, respectivamente) (Tabela 1).

Estudos de comparação da eficácia farmacodinâmica de Diprivan® e do propofol genérico feitos em outros países mostram resultados semelhantes 2-4. Entretanto, o tempo de recuperação (BIS = 70) foi 20% menor para o Propovan® comparado ao Diprivan® (oito e 10 minutos, respectivamente). Dentre as variáveis físico-químicas testadas, não foi encontrada nenhuma diferença que pudesse justificar esse fato. Talvez estudos mais profundos que envolvam os componentes da emulsão lipídica possam justificar essa diferença.

Curiosamente, um estudo que comparou sevofl urano genérico com Sevorane® mostrou que com o anestésico genérico o tempo para abertura ocular espontânea e aperto de mão ao comando verbal foi menor 5.

Conforme outros autores, existe forte correlação entre a concentração no local de ação de propofol (Ce) prevista e o BIS 6,7. Nesse estudo, a Ce de propofol prevista pelo modelo farmacocinético de Marsh (ke0 0,26 min-1) apresentou forte correlação com os valores do BIS para as duas formulações usadas. Entretanto, a concentração plasmática de propofol (Cp) prevista pelo mesmo modelo apresentou correlação moderada (0,3 < ρ < 0,7) com os valores do BIS para ambas as formulações, corroborando dados previamente publicados 6,8,9 (Tabela 2). Isso é causado basicamente pelo atraso no equilíbrio entre a Cp e a Ce no sistema nervoso central e denominado sítio-efetor 10.

A Figura 3 apresenta a sincronia entre a farmacocinética e a farmacodinâmica alcançada por esse modelo farmacocinético, tanto no uso do medicamento referência como no do similar. O estudo mostra que ambas as formulações analisadas comportam-se de maneira semelhante mesmo em infusão alvo-controlada. Esse fato também foi observado em outro estudo com propofol que demonstrou que a previsibilidade do modelo farmacocinético não se altera com o uso da apresentação genérica 11.

A quantificação do propofol, produto ativo em ambas as formulações, foi semelhante. A técnica de escolha para quantificação de fármacos por LC-MS 12,13 e o método empregado atingiram os critérios de exatidão e precisão exigidos para a finalidade. A variação entre as médias da concentração de propofol nas formulações analisadas (-0,98%) está dentro dos critérios de variação de teor recomendados pela Anvisa para medicamentos em estudos de bioequivalência ou biodisponibilidade relativa (< 5%) 14 (Tabela 3 e Figura 4).

Fatores relacionados com a estrutura química e física da emulsão lipídica também podem alterar sua eficácia clínica, estabilidade e segurança da apresentação.

Quimicamente, o anel benzeno e o grupo isopropil tornam a molécula de propofol altamente lipofílica (coeficiente de partição octanol/água, logP = 4,16) 15 e pouco solúvel em água, o que torna improvável sua apresentação sob a forma de sal. Assim, o propofol é geralmente apresentado na forma de emulsão. Nesse caso, uma emulsão de cor branca, óleo-água (fase dispersa ou descontínua/fase contínua), composta basicamente por óleo de soja, glicerol e lecitina da gema de ovo16. O óleo de soja tem importante papel na solubilização do propofol para o preparo da formulação. De caráter lipofílico, o propofol encontra-se em alta concentração na fase dispersa e em baixa concentração na fase contínua 17. Dentre os fármacos em estudo, o Diprivan® contém em sua formulação EDTA 0,005%, que tem propriedades bacteriostáticas. Entretanto, esse agente não interfere na qualidade da hipnose anestésica 17.

De acordo com a União Internacional de Química Pura e Aplicada (Iupac), emulsões são dispersões de líquidos imiscíveis, óleo em água (O/A) ou água em óleo (A/O). São preparações termodinamicamente instáveis, não se formam espontaneamente e por isso, para torná-las estáveis e homogêneas, se faz necessário o fornecimento de energia para sua formação e ainda o uso de uma combinação de agentes emulsificantes (surfactantes) para aumentar a estabilidade cinética da preparação. A estabilidade das emulsões é garantida com o controle da tensão interfacial das fases, a obtenção de um filme mecanicamente estável, o controle da barreira eletrostática ou estérica, o baixo volume da fase dispersa e a obtenção de partículas pequenas e uniformes.

A lecitina da gema de ovo atua nas formulações em estudo como um agente emulsificante, reduz a tensão superficial entre as fases e permite a formação de minúsculas gotículas de óleo estáveis e dispersas na fase aquosa (fase contínua - maior volume da emulsão).

Apenas um número limitado de emulsificantes é considerado seguro para uso em administrações parenterais e endovenosas. Em comparação com as opções sintéticas, as lecitinas são boas escolhas para esse fim, bem toleradas, totalmente biodegradáveis e metabolizadas, uma vez que são parte integrante de membranas biológicas.

As lecitinas são compostas em sua maioria por fosfolipídios [66-76% fosfatidilcolina (FC); 15-24% fosfatidiletanolamina (FE) e 1% de fosfatidilserina (FS)]. Por ser um lipídio anfifílico, tem uma "cabeça" hidrofílica (fosfatos polares) e "cauda" hidrofóbica (ácidos graxos apolares) e é essa característica que faz o elo entre óleo e água na formação da emulsão, o que desempenha importante papel na estabilização das formulações. Atuam promovendo uma carga eletrostática negativa na superfície das gotículas, repelindo-as. A magnitude desse potencial de superfície (voltagem) é quantificada como potencial Zeta. São consideradas emulsões estáveis quando o potencial Zeta varia entre -50 a -40 mV 18,19.

No presente estudo, as duas formulações de propofol analisadas obtiveram emulsões lipídicas bastante estáveis, pois o potencial Zeta foi de -54 e -48,4 mV (Diprivan® e Propovan®, respectivamente, Tabela 4). Essa estabilidade da emulsão resulta da formação de uma barreira mecânica entre as gotículas de óleo e a fase aquosa e de forças de repulsão eletrostática entre as gotículas. A quebra de uma dessas forças causa degradação da emulsão e separação das fases 17.

Fatores importantes, como o pH, podem alterar o potencial Zeta e tornar a emulsão instável, o que diminui as forças repulsivas e resulta na coalescência e formação de grandes gotículas. Em pH ácido, o potencial Zeta pode atingir valores próximos a zero, tornando a emulsão bastante instável 17.

Apesar do valor de pH encontrado para o Propovan® estudado ser igual a 6,92 (ácido), isso não foi suficiente para alterar a estabilidade da emulsão, uma vez que os valores do potencial Zeta encontraram-se na faixa recomendada (Tabela 4).

Um estudo demonstrou que em preparações genéricas de propofol com pH entre 4,0 e 5,0 a emulsão se tornou instável e com gotículas maiores de 5 µm após quatro horas de agitação (300 vibrações.min-1). Porém, mesmo com um período de agitação de 16 horas, a emulsão do Diprivan® (pH 7,0 - 8,5) permaneceu estável 20.

O tamanho das partículas de óleo da emulsão é outro fator fundamental para a estabilidade e a segurança das formulações. Emulsões que contenham gotículas maiores de 5-7 µm podem causar fenômenos tromboembólicos 21. O tamanho médio considerado aceitável das gotículas das preparações de propofol deve ser inferior a 1,0 µm (1.000 nm) 18,22. As formulações de propofol para uso comercial têm tamanho médio das gotículas da emulsão entre 100 a 300 nm 20,23.

Pela técnica de espalhamento dinâmico da luz constatouse que o tamanho médio das gotículas da emulsão entre as formulações estudadas foi semelhante (Diprivan® 180,5 nm e Propovan® 177 nm, Tabela 4). No entanto, a emulsão lipídica do Diprivan® mostrou-se mais homogênea em relação ao Propovan®, uma vez que a dispersão em relação à média foi menor com o Diprivan® (Figuras 5, 7 e 8).

Quando em contato com a corrente sanguínea, o propofol dissolvido no meio oleoso (dentro da gotícula) é rapidamente difundido no plasma. Consequentemente, quanto menor a partícula da emulsão, maior a área de superfície de contato com o sangue, maior a velocidade de liberação do ativo e menor o tempo de latência 17.

Visto que o tamanho médio das gotículas das emulsões testadas foi semelhante, não houve diferença no tempo de latência entre as duas formulações. De acordo com o estudo clínico feito, não houve diferença significativa no efeito máximo atingido (valores mínimos de BIS semelhantes) e no tempo necessário para alcançar esse efeito máximo.

Outros autores mostraram que observações clínicas da atividade do propofol inconsistentes podem estar relacionadas às variações individuais no perfil de lipoproteínas, na atividade enzimática ou em doenças genéticas, em vez de problemas relacionados à preparação farmacêutica em si 24.

Também ficou evidenciada forte correlação entre a concentração de propofol no local de ação prevista pelo modelo farmacocinético de Marsh e o índice bispectral com ambas as formulações. A análise qualitativa demonstrou que as duas formulações apresentam a mesma quantidade de princípio ativo propofol. As emulsões lipídicas das formulações estudadas se mostraram estáveis, com tamanho médio das gotículas e potencial de superfície semelhante e dentro da faixa de segurança.

Concluindo, com a dose empregada não existe diferen ça clínica significativa entre o uso de propofol referência Diprivan® e seu similar Propovan® durante a infusão. Entretanto, o tempo de recuperação é mais prolongado com o fármaco referência. Ainda que as análises físico-químicas feitas com as duas formulações estudadas mostrem resultados semelhantes, talvez outros estudos mais profundos sobre os componentes da emulsão lipídica possam justificar tal diferença.

 

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Correspondência para:
Ricardo Francisco Simoni
CET-SBA Instituto Penido Burnier e Centro Medico de Campinas
Avenida Andrade Neves, 611
13013-161, Campinas, SP, Brasil
E-mail: ricaboss@gmail.com

Submetido em 31 de dezembro de 2011.
Aprovado para publicação em 12 de marco de 2012.

 

 

Recebido do Centro de Ensino e Treinamento (CET) da Sociedade Brasileira de Anestesiologia (SBA) Instituto Penido Burnier e Centro Medico de Campinas, Campinas, São Paulo, Brasil

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