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Revista Brasileira de Anestesiologia

Print version ISSN 0034-7094

Rev. Bras. Anestesiol. vol.63 no.1 Campinas Jan./Feb. 2013

http://dx.doi.org/10.1590/S0034-70942013000100011 

ARTIGO DE REVISÃO

 

Anestésicos, precondicionamento e proteção cerebral

 

 

Rogean Rodrigues NunesI; Gastão Fernandes Duval NetoII; Júlio César Garcia de AlencarIII; Suyane Benevides FrancoIII; Nayanna Quezado de AndradeIII; Danielle Maia Holanda DumaresqIV; Sara Lúcia CavalcanteV

ITSA; Mestre e Doutor em Anestesia; Pós-graduado em Cardiologia, Universidade Federal do Ceará (UFC); Corresponsável pelo Centro de Ensino e Treinamento (CET) do Hospital Geral de Fortaleza (HGF); Professor de Medicina da Fachristus; Pós-graduado em Engenharia Clínica, Universidade de Fortaleza (Unifor); Vice-coordenador do Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital São Carlos, Fortaleza, Ceará
IITSA: Professor Titular; Doutor; Departamento de Cirurgia Geral, Universidade Federal de Pelotas (UFPel)
IIIAcadêmico de Medicina, UFC
IVTSA; Mestre, UFC; Responsável pelo CET-IJF; Presidente do Comitê de Anestesia Pediátrica da Sociedade Brasileira de Anestesiologia (SBA) - 2011; Professora de Medicina da Fachristus, Fortaleza, Ceará
VProfessora Doutora, Faculdade de Medicina, UFC; Corresponsável pelo CET of the HGF do Hospital São Carlos, Fortaleza, Ceara, Brasil

Correspondência para

 

 


RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Diversos estudos têm demonstrado o precondicionamento cerebral como mecanismo protetor diante de uma situação de estresse. Fatores determinantes são descritos, bem como a neuroproteção proporcionada por agentes anestésicos e não anestésicos.
CONTEÚDO: Fez-se revisão baseada nos principais artigos da literatura que englobam a fisiopatologia da isquemia-reperfusão e lesão neuronal e os fatores não farmacológicos (inflamação, glicemia e temperatura) e farmacológicos relacionados com a mudança da resposta à isquemia-reperfusão, além da neuroproteção induzida pelo uso dos anestésicos.
CONCLUSÕES: O cérebro tem a capacidade de se proteger contra a isquemia quando estimulado. A elucidação desse mecanismo possibilita a aplicação de substâncias indutoras do precondicionamento, como alguns anestésicos, outros fármacos e medidas não farmacológicas, como a hipotermia, com o objetivo de induzir tolerância a lesões isquêmicas.

Unitermos: ANESTÉSICOS; COMPLICAÇÕES, Isquemia; HIPOTERMIA: Precondicionamento Isquêmico: SISTEMA NERVOSO CENTRAL.


 

 

Introdução

A capacidade de responder a uma situação de estresse é uma propriedade fundamental de todos os organismos vivos1. Sobreviver a um insulto subletal nocivo pode resultar em um estado de proteção a um insulto letal subsequente. Tal fenômeno é observado em vários órgãos, principalmente no cérebro e no coração, e denominado precondicionamento cerebral (PC) ou tolerância isquêmica (TI) 2. As primeiras evidências in vivo de PC datam de 1960 3,4. Quase três décadas se passaram sem qualquer interesse de pesquisadores sobre esse mecanismo, até que Kitagawa e col. 5 iniciaram a era da investigação da tolerância isquêmica.

Os principais aspectos fisiopatológicos envolvidos na isquemia/reperfusão do cérebro são resultantes da ação excitotóxica do glutamato, do consumo de ATP, das alterações na homeostase iônica e da formação de radicais livres. Os anestésicos, a hipotermia, os bloqueadores dos canais de sódio e o ácido ascórbico são algumas das muitas substâncias que induzem proteção no sistema nervoso ao agir sobre esses pontos 6,7.

A TI ocorre em duas janelas temporais distintas: a tolerância precoce e a tardia. A tolerância precoce tem como principal mecanismo a adaptação de receptores de membrana, que pode ser alcançada em poucos minutos, mas diminui rapidamente em poucas horas. A tolerância tardia, por meio da ativação de genes com subsequente síntese de novas proteínas, é consolidada em algumas horas e pode durar vários dias 2.

Nos seres humanos, os ataques isquêmicos transitórios (AITs) podem significar a clínica do precondicionamento. Imitar os mecanismos desse processo de proteção endógeno é, portanto, uma estratégia potencial para a prevenção do acidente vascular cerebral (AVC) 2.

A relevância da proteção cerebral na prática clínica pode ser constatada durante ressuscitação cardiopulmonar 8 e antes de procedimentos cirúrgicos que, intencionalmente, exigem a manutenção de períodos de isquemia/hipoperfusão cerebral. O anestesiologista encontra-se, então, diante da possibilidade de preparar ativamente o sistema nervoso para os eventos de isquemia-reperfusão e, dessa forma, prevenir as possíveis lesões consequentes.

 

Fisiopatologia da isquemia-reperfusão e lesão neuronal

O cérebro desempenha suas funções através de complexas vias de sinalização entre as células nervosas. A transmissão de informações entre os neurônios depende da integridade do tecido 9. O sistema nervoso central consome elevadas taxas de oxigênio e glicose, que são metabolizados por meio da fosforilação oxidativa. O fluxo sanguíneo cerebral normal em seres humanos oscila em torno de 50 mL.100g-1.min-1 e quando esse valor atinge cerca de 10 mL.100g-1 min-1, estima-se que ocorra perda do potencial neuronal, o que leva à deterioração das funções neurológicas.

A isquemia cerebral completa, ou a diminuição do fluxo cerebral, seguida de reperfusão, desencadeia profundas alterações no metabolismo neural. Durante a isquemia, ocorre aumento do catabolismo celular; queda na quantidade de ATP disponível; disfunção da bomba de Na+/K+ ATPase; acúmulo de sódio intracelular; alteração no potencial de membrana; edema celular e aumento da atuação de neurotransmissores excitatórios, como glutamato 10. O metabolismo anaeróbico da glicose gera lactato e consequente aumento da concentração de H+ dentro da célula 11.

Com a reperfusão cerebral, ocorre inicialmente uma oferta de oxigênio e glicose maior do que a capacidade de uso da célula 12. A hiperglicemia resulta em aumento da concentração de ácido lático, que segue a fase inicial da isquemia e exacerba as lesões pós-isquêmicas. A redução eletroquímica das moléculas de oxigênio forma espécies reativas de oxigênio que levarão ao estresse oxidativo 13,14.

O radical hidroxila (OH-), mais potente espécie reativa de oxigênio, atua na quebra das moléculas de ácidos graxos das membranas. A catalase, a superóxida dismutase e a glutationa peroxidade são sistemas enzimáticos envolvidos na neutralização desses radicais. O ácido ascórbico (vitamina C) e o tocoferol (vitamina E) também são responsáveis por parte da proteção contra esses radicais livres 15,16.

O ácido gama-aminobutírico (GABA) e a glicina são os principais neurotransmissores inibitórios do sistema nervoso e agem controlando a abertura dos canais de cloreto ou potássio. Os receptores do GABA são alvos frequentes dos anestésicos, que, além de diminuir a excitação neuronal, induzem neuroproteção por meio da redução da excitotoxidade.

O principal aminoácido excitatório dos neurônios é o glutamato, um agonista dos receptores ionotrópicos (NMDA e não NMDA) e metabotrópicos. A ativação de receptores ionotrópicos resulta na abertura de um canal iônico na membrana pós-sináptica. Os receptores ionotrópicos NMDA ativados por glutamato abrem canais de cálcio. Os receptores não NMDA abrem canais que são permeáveis ao sódio e ao potássio. Os receptores metabotrópicos estão associados à proteína G, um segundo mensageiro que contém um nucleosídeo guanidina. A ligação do glutamato aos seus receptores metabotrópicos resulta na ativação das fosfolipases A2 e C.

Durante a reperfusão, a ação sinérgica das espécies reativas de oxigênio e do glutamato leva a um aumento do metabolismo do ácido araquidônico em leucotrienos por meio de lipoxigenases, tromboxanos, prostaglandinas e prostaciclinas através da via das cicloxigenases 17,18. O au mento da concentração dessas moléculas parece estar envolvido no edema citotóxico e na lesão das organelas e das membranas plasmáticas 19. A ação do glutamato resulta no aumento da concentração de cálcio intracelular. O íon cálcio em excesso tem efeito lesivo por causa da ativação de proteases e fosfolipases.

Apesar da grande importância atribuída ao cálcio na fisiopatologia da isquemia/reperfusão, vários estudos que avaliaram a ação de substâncias que diminuem a entrada de cálcio na célula não conseguiram estabelecer a eficácia dessa abordagem na neuroproteção 10. Os canais de cálcio voltagem independentes são divididos em quatro subtipos, caracterizados segundo limiar de ativação, condutância e localização 20. O tipo N e o tipo L parecem estar envolvidos na fisiopatologia da isquemia/reperfusão. Os canais tipo N estão relacionados à liberação de neurotransmissores na fenda sináptica e os canais tipo L estão relacionados a alterações do metabolismo dos neurônios. Substâncias derivadas da di-hidroperidina e da fenil-aquilamina agem bloqueando os canais de cálcio tipo L. Modelos experimentais de isquemia focal associam seu uso a uma diminuição da mortalidade e melhora da função neurológica 21.

Agonistas α-2, in vivo, atenuam lesões neurológicas após bloqueio ganglionar com hexametônio em modelos de isquemia cerebral incompleta em ratos 22. O desenvolvimento de um anestésico que tenha ação adjunta agonista α-2 deve incluir seu uso como agente neuroprotetor 23.

O óxido nítrico (NO) é um gás que age como neuromodulador nas sinapses glutaminérgicas por meio da oxidação dos resíduos sulfidrila dos receptores NMDA, inativando-os 24. O NO também pode reagir com radicais de oxigênio e formar espécies reativas de nitrogênio, que reagem com o próton H+ e originam o potente radical hidroxila 25.

Lipopolissacarídeo (LPS) é um componente da parede celular das bactérias gram-negativas. Uma pequena dose de LPS pode resultar em TI no cérebro. Isso foi provado por um grande número de experimentos, que incluíram tanto modelos de isquemia focal transitória quanto permanente. Entretanto, altas dosagens de LPS não demonstraram efeito no PC 26.

As consequências da isquemia/reperfusão cerebral podem limitar-se à ação sobre lipídios de membrana e proteínas celulares e, assim, ser revertidas rapidamente. Quando as alterações têm intensidade suficiente para comprometer a transcrição do RNA ou alterar o próprio DNA, haverá morte celular, o que constitui um fenômeno irreversível 10.

No infarto cerebral, a necrose ocorre na área central. Na periferia, as alterações não são tão graves; os neurônios morrem mais lentamente e, principalmente, por apoptose 27. Esse processo envolve o citocromo C mitocondrial, a ativação das caspases e de outros fatores pró-apoptóticos. Citocinas como a IL-1 contribuem para a ocorrência dessa neurodegeneração.

Terapias com potencial de agir em vários indutores de neuroproteção são mais efetivas do que terapias monofocais. Por exemplo, o MK-801 (um antagonista NMDA) é supressor da excitotoxidade da morte celular, porém parece exacerbar a injúria apoptótica 24.

 

Determinantes da tolerência isquêmica

Diversos experimentos de isquemia focal e global em modelos animais confirmaram que o conceito de tolerância isquêmica, introduzido há duas décadas e baseado inicialmente em observações no miocárdio, pode ser estendido para injúria isquêmica cerebral 28-30. Portanto, entende-se que breves episódios isquêmicos protegem o cérebro de uma isquemia subsequente mais grave.

Além de isquemia subletal, outras condições, tais como hipertermia 31, hipotermia 32, hipoglicemia 33 e agentes farmacológicos, por exemplo, antibióticos, eritropoetina, ácido acetilsalicílico e anestésicos voláteis induzem a tolerância isquêmica 34-37.

A fase inicial da tolerância isquêmica (até 30 minutos após o insulto subletal) é provavelmente devida aos eventos fluxo-metabólicos transmembrana. A fase tardia da tolerância (após 24 horas) envolve indução genética e síntese de proteínas 38,39. Moléculas como a adenosina, fator indutor de hipóxia-1α, TNF-α, espécies reativas de oxigênio, NO e outros eventos que envolvem a ativação do receptor NMDA e o do influxo de cálcio intracelular têm sido implicados na tolerância à isquemia.

Apesar de os mecanismos precisos de TI não estarem completamente elucidados, o PC é uma estratégia terapêutica para a melhora da lesão cerebral em pacientes de alto risco para lesão cerebral isquêmica.

Inflamação

Isquemia cerebral leva à reação imunológica com infiltração de células inflamatórias inespecíficas, migração de leucócitos periféricos para o cérebro e ativação da micróglia 40. Além disso, há liberação de citocinas inflamatórias (IL-1 e TNF-α) por neurônios isquêmicos. A glia leva à geração de moléculas de adesão (selectinas, integrinas, de adesão intercelular) na vasculatura cerebral, o que resulta em aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica (BHE) e culmina na formação de edema 41,42 .

A secreção de citocinas e proteases, como as metaloproteinases, causa mais perturbações da matriz extracelular e da BHE. Embora a IL-1 seja responsável por lesão isquêmica cerebral, outras citocinas, como a IL-6 (uma citocina próinflamatória) e a IL-10 (uma citocina anti-inflamatória), têm funções menos claras. O TNF-α não só é responsável pela inflamação do cérebro isquêmico 43 como também desempenha um papel na propagação da lesão cerebral 44,45.

A nimesulida, um inibidor da cicloxigenase-2, atenuou a lesão na região CA1 do hipocampo em um modelo de gerbil, quando administrada por via oral ou intraperitonial como pré ou pós-tratamento em até 24 horas 46. Estudos experimentais adicionais em modelos animais são necessários para confirmar esses resultados e trazê-la ao paradigma clínico.

Imunossupressores como o acrolimus e a ciclosporina são inibidores da imunofilina e calcineurina, potentes indutores de apoptose. A administração de ambos os agentes por três dias antes da agressão isquêmica demonstrou neuroproteção de sete dias em um modelo animal de isquemia cerebral global 47. Esses agentes também atenuaram a atividade da calcineurina nas regiões CA1 e CA3 e no giro denteado do hipocampo em até 24 horas após lesão isquêmica. Prétratamento com ciclosporina inibe a desfosforilação da proteína pró-apoptótica Bad. A incapacidade da ciclosporina de atravessar a BHE intacta é uma preocupação terapêutica significativa.

Esses agentes exigem testes mais rigorosos no tratamento pós-isquemia em diferentes espécies animais e modelos globais de isquemia cerebral 39.

Glicemia

Uma série de estudos em lesão cerebral traumática em modelos animais 48, isquemia cerebral focal 49 e isquemia cerebral global50 demonstram que o controle glicêmico é um fator crítico na TI. Diversos mecanismos são propostos para a gênese da lesão cerebral e incluem a acentuação da liberação de aminoácidos excitatórios (EAAs), a atenuação da liberação de transmissores neuroinibitórios 51, a deposição maciça de neutrófilos 52 e danos mitocondriais por meio da ativação do citocromo C, caspase-9 e caspase-3 53. Esses estudos levaram a observações clínicas de que um pobre controle glicêmico acentua a lesão cerebral em AVC isquêmico 54,55. O controle glicêmico com insulina demonstrou melhores resultados neurológicos em pacientes críticos, assim como em pacientes submetidos a cirurgia cardíaca 55,56. Embora a insulinoterapia tenha demonstrado melhora nos danos cerebrais em modelos animais de isquemia cerebral global 57, novos ensaios clínicos são necessários no ajuste da controle glicêmico com a terapia de insulina.

Temperatura

O resultado funcional e histopatológico de estudos experimentais em modelos animais de isquemia cerebral focal e global forneceu evidências para a importância da temperatura no cérebro 58. Durante um evento isquêmico cerebral, a hipertermia leva à incompleta normalização do metabolismo dos fosfatos, que resulta em lesão microvascular e edema e leva a um aumento da mortalidade 58. Elevações espontâneas da temperatura corporal foram relatadas após isquemias global e focal experimentais e podem ser uma consequência da lesão cerebral 59.

Hipotermia induzida leve (34ºC) a moderada (30ºC) atenua lesões isquêmicas cerebrais após paradas cardíacas experimentais 60. Mecanismos de neuroproteção induzidos por hipotermia podem ser multifatoriais e incluem processos pré e pós-sinápticos de biossíntese, liberação e absorção de EAAs, diminuição da produção de radical hidroxila, proteção das membranas lipoproteicas, atenuação da acidose intracelular e redução da demanda de oxigênio pelo cérebro lesado 61.

A neuroproteção induzida pela hipotermia pode ser dividida em fases aguda e tardia. É aceito que a ativação de moléculas de sinalização celular, como receptores de adenosina, tirosina-quinase e canais de potássio, é importante para o desenvolvimento de PC induzido por eventos isquêmicos ou anestésicos. Foi relatado que a ativação dos receptores de adenosina pode levar à abertura de canais de potássio sensíveis ao ATP, o que pode induzir produção de radicais livres de oxigênio para ativar a via Ras/Raf. Essa via faz parte da cascata das quinases e é responsável por ativar a proteína Ras, produto de um proto-oncogene que atua como uma proteína G (transmite o sinal por meio da troca de GDP/GTP) e está associada à membrana plasmática. A proteína Ras ativa uma cascata de quinases e é responsável por sucessivas fosforilações, que começam pela ativação da Raf, responsável pela ativação de outras proteínas, até chegar à última delas, a MAP, que irá ativar fatores de transcrição que irão atuar na transcrição gênica, o que resultará em aumento da expressão de genes responsáveis pela fabricação de insulina e outros fatores de crescimento envolvidos no PC 62-66.

A hipotermia ainda inibe o high-mobility group (HMG) I(Y), uma importante proteína de transcrição nuclear responsável pelo incremento na expressão de NO sintetase, ciclooxigenase-2 e citocinas que, por sua vez, são responsáveis pelo desenvolvimento de lesão cerebral pós-isquemia. No entanto, não se sabe se o pré-condicionamento hipotermia-induzido por inibição da expressão da proteína HMG I(Y) desempenha um papel no desenvolvimento da fase aguda, tardia ou de ambas da neuroproteção 67.

Nishio e col. 32 sugeriram que a síntese de proteínas é necessária para o desenvolvimento do precondicionamento induzido pela hipotermia na fase de neuroproteção tardia.

Ensaios clínicos recentes têm demonstrado melhores resultados neurológicos e diminuição da mortalidade em pacientes submetidos a leve ou moderada hipotermia terapêutica 67. Futuros estudos deverão incorporar outras estratégias farmacológicas de neuroproteção em combinação com hipotermia, com o objetivo de alcançar melhores resultados.

Antagonistas dos canais de cálcio

O Ca2+ é a via final comum na lesão neuronal excitotóxica.

A nimodipina, um bloqueador dos canais de Ca2+, tem sido estudada em modelos experimentais de isquemia cere bral global. A administração subcutânea de nimodipina não conseguiu demonstrar qualquer melhora neurológica, histológica ou funcional em modelos de isquemia cerebral global em ratos 68,69. Porém, em um modelo com coelhos, o tratamento intravenoso com nimodipina reduziu o tempo de recuperação do eletroencefalograma (EEG), atenuou a queda de Ca2+ extracelular e diminuiu perturbações da BHE. Neste estudo, a pressão arterial foi mantida em 100 mm Hg após o insulto isquêmico, o que compensou os efeitos hipotensores prejudiciais de nimodipina.

Um estudo duplo-cego, prospectivo, randomizado com nimodipina em pacientes que tiveram fibrilação ventricular fora dos hospitais não conseguiu demonstrar qualquer melhora na taxa de sobrevivência em um ano; no entanto, demonstrou algum benefício em pacientes nos quais houve retardo na reanimação por mais de dez minutos 70.

Antagonistas dos receptores NMDA

Pré e pós-tratamento com dextrorfano, um antagonista do receptor NMDA, melhoraram a lesão histológica no hipocampo e no córtex de modelos isquêmicos em ratos e atenuaram a redução da perda de atividade de proteínas quinases cálciodependentes, como a calmodulina 71.

Embora a dizolcipina, outro antagonista do receptor NMDA, tenha demonstrado significativa neuroproteção histológica em modelos animais de isquemia cerebral global 72, o seu uso clínico em cursos isquêmicos produziu importantes efeitos colaterais indesejáveis (delírio, psicose e alucinações) 73.

Agonistas GABA

A premissa do uso do ácido gama-aminobutírico (GABA) ou seus agonistas como neuroprotetores baseia-se nas suas propriedades inibidoras por meio de abertura dos canais de cloro 39. O pré-tratamento com GABA atenuou a lesão histológica e melhorou o comportamento do sistema nervoso em um modelo de isquemia cerebral global em gerbil 74. Tratamentos após o insulto não conseguiram demonstrar qualquer melhora nesses parâmetros.

Clormetiazol, um agonista GABA com propriedades anticonvulsivantes, hipnóticas e sedativas, não demonstrou qualquer melhora na lesão histológica ou no neurocomportamento em um modelo murino de isquemia cerebral global 75. Além disso, a infusão local de clormetiazol por meio de microdiálise não alterou a liberação de dopamina, serotonina ou seus metabólitos, isquemia-induzida, no estrato isquêmico 75.

A administração intraperitoneal de G-hidroxibutirato melhorou a lesão histológica e neurocomportamental em um modelo murino de isquemia cerebral global 76.

O uso de tiagabina, um inibidor seletivo da recaptação de GABA, não resultou em melhora histológica no modelo gerbil quando administrada como um pré-tratamento 77.

Anticonvulsivantes

A base para o uso de anticonvulsivantes em neuroproteção isquêmica é sua capacidade de estabilizar os neurônios por meio de hiperpolarização do potencial de membrana por meio do bloqueio de canais de Na+ voltagem-dependentes 39.

Tratamento com fenitoína atenua a acumulação de K+ no líquido cefalorraquidiano em animais submetidos à parada circulatória. Alguns estudos de tratamento com fenitoína demonstraram atenuação do edema cerebral, aumento da atividade da enzima Na+/K+ ATPase, diminuição da concentração Na+ intracelular e atenuação do acúmulo de lactato e ácidos graxos livres 78.

O uso de lamotrigina atenuou o aumento dos níveis de glutamato extracelular, induzido pela isquemia, com melhora histológica em modelos de isquemia cerebral global em ratos e em gerbil 79.

Eritromicina

Estudos com eritromicina evidenciaram melhora da função neurológica e maior sobrevida neuronal pós-isquemia 80.

O efeito neuroprotetor da eritromicina em ratos é associado a um aumento da expressão do gene antiapoptótico bcl-2.

O pré-tratamento com eritromicina 12 horas antes do evento isquêmico melhorou a sobrevida neuronal pósisquêmica nas áreas CA1 e CA3 do hipocampo e reduziu o déficit funcional. Estudos indicam que o efeito neuroprotetor da eritromicina perdura por até sete dias.

Esse efeito da eritromicina sugere uma estratégia clínica de condicionamento pré-isquêmico, que poderia ser benéfico para os pacientes agendados para procedimentos cirúrgicos associados com um risco aumentado de isquemia cerebral perioperatória, como, por exemplo, cirurgia cardiovascular ou neurocirurgia. Estudos futuros serão necessários para determinar o papel clínico desse novo método de neuroproteção e esclarecer os mecanismos moleculares envolvidos.

 

Neuroproteção induzida por anestésicos

Diversos trabalhos in vitro 85 e in vivo nos últimos 20 anos demonstraram a neuroproteção induzida pela anestesia 86,87 em diferentes espécies 88-90 e em modelos de isquemia focal 91,92, hemisférica 92 e global 93,95.

A maioria dos agentes anestésicos apresenta propriedades neuroprotetoras, embora a neuroproteção não se correlacione com a eficácia anestésica. O uso de anestésicos para induzir neuroproteção depende não só de sua potência, mas também da via de administração, dos efeitos colaterais e da tolerabilidade do paciente.

Uma preocupação importante é a aparente falta de efeitos neuroprotetores de alguns agentes anestésicos a longo prazo 81,82.

Agentes GABAérgicos

Acredita-se que o principal receptor dos agentes anestésicos voláteis é o GABA 83 .

A neurotransmissão inibitória, via modulação do receptor GABA, contribui para a anestesia. Portanto, não é surpreendente que a redução da excitabilidade neuronal, induzida por agentes GABAérgicos, possa também reduzir a excitotoxicidade.

Sanders e col. 7 demonstraram neuroproteção induzida pela classe de anestésicos GABAérgicos com o uso de exemplos de agentes voláteis e agentes por via intravenosa. Esse estudo considerou a taxa de supressão do metabolismo cerebral (RMC) como um possível mecanismo de neuroproteção induzida pelos anestésicos.

Anestésicos voláteis

O potencial neuroprotetor dos anestésicos voláteis, em particular do isoflurano, foi destacado por alguns autores 84. O isoflurano mostra-se como um agente anestésico com significativos efeitos neuroprotetores, com a capacidade de reduzir a excitotoxicidade.

O isoflurano demonstrou ser um agente neuroprotetor superior a um regime combinado de óxido nitroso e fentanil em camundongos avaliados três dias após oclusão bilateral das artérias carotídeas em testes da função cognitiva e histológica 94. Além disso, em um modelo de traumatismo cranioencefálico em ratos, o isoflurano proporcionou melhor neuroproteção do que o fentanil quando ambos foram administrados combinados com óxido nitroso 28.

Foi sugerido que o isoflurano diminui a taxa metabólica cerebral e, por conseguinte, inibe a excitotoxicidade. Esse efeito parece ser independente do fluxo sanguíneo periisquêmico cerebral, apesar das propriedades vasodilatadoras do isoflurano 95. O efeito neuroprotetor desse anestésico também independe da pressão intracraniana.

O isoflurano reduziu o déficit neurológico em cerca de 20% da amostra em um modelo de parada cardíaca canina em relação ao grupo controle 88. Administrado por 5 horas pós-injúria, demonstrou-se que o isoflurano atenuou a excitotoxicidade mediada por lesão do α-amino-d-hydroxy5-methyl-4-isoxazole-propionate (AMPA), um subtipo dos receptores de glutamato 86. Em contraste com pentobarbital, que só foi eficaz na dose de supressão cerebral, o isoflurano foi eficaz em doses anestésicas.

Outro agente anestésico volátil, o desflurano, também mostrou propriedades neuroprotetoras equivalentes ás do isoflurano em um modelo animal de isquemia cerebral incompleta e ambos os agentes mostraram-se superiores à anestesia baseada em fentanil e óxido nitroso 96.

Estudos in vitro evidenciaram que o efeito da redução da taxa metabólica cerebral não é suficiente para explicar os efeitos neuroprotetores dos anestésicos voláteis.

Sanders e col. 7 usaram gabazina, um antagonista dos receptores GABA, para elucidar se esse efeito poderia ser atribuído a esses receptores. A gabazina apresentou semelhante mecanismo de neuroproteção. Da mesma forma, Bickler e col. 97 demonstraram que o efeito neuroprotetor do isoflurano é dependente dos receptores GABA com o uso da bicuculina, outro antagonista dos receptores GABA.

Anestésicos voláteis também podem proteger contra excitotoxicidade do glutamato e promover a sua captação. Essa ação não pode ser obtida com o pentobarbital, um agente anestésico intravenoso que também exerce neuroproteção 98. Curiosamente, isoflurano e tiopental compartilham a capacidade de prevenir a diminuição da fosforilação da quinase de adesão focal (FAK pp125) induzida por privação de oxigênioglicose in vitro. A FAK pp125 interage com cascatas de sobrevivência celular mediada por MAPK (ERK 1 e 2) e AKT. No entanto, apesar da sua interação com essas vias, o isoflurano não apresentou propriedades antiapoptóticas 82.

Anestésicos venosos

Os barbitúricos foram anunciados como neuroprotetores eficazes e considerados como "padrão ouro" quando comparados a outros agentes neuroprotetores. No entanto, dados mais recentes refutam esse status. No início dos anos 1970, Yatsu e col. 99 demonstraram que o metohexital apresentava atividades neuroprotetoras. Esse trabalho foi seguido por uma série de estudos que relataram a eficácia neuroprotetora dessa classe de agentes. No entanto, os estudos iniciais não apresentaram controle de temperatura e isso levou à superestimação dos efeitos dessas drogas.

Em circunstâncias mais controladas os barbitúricos fornecem alguma proteção, mas não na proporção de uma impressionante supressão da taxa metabólica cerebral.

Não houve diferença no volume de infarto após a isquemia cerebral focal transitória quando se comparou o uso de baixas e altas doses de tiopental, embora essas doses tenham diferenças claras em sua habilidade de produzir supressão no EEG e, portanto, no metabolismo cerebral 100. Em um modelo de média oclusão da artéria cerebral em ratos, a capacidade do pentobarbital sódico para reduzir o volume de infarto foi de 25% 101.

A comparação direta entre metohexital e isoflurano mostra que o isoflurano a 2 CAM foi mais potente contra a isquemia grave em ratos do que o metohexital (0,1 mg.kg-1.min-1). O efeito de depressão da taxa metabólica cerebral foi similar nas duas drogas; entretanto, ao contrário do isoflurano, o metohexital não tem efeitos neuroprotetores durante a isquemia completa em doses anestésicas 102.

Os barbitúricos têm eficácia neuroprotetora contra insultos menos graves. Milde e col. 103 não encontraram nenhuma diferença entre tiopental e isoflurano durante isquemia temporária focal. No entanto, um estudo anterior mostrara que, em babuínos, o tiopental foi um agente neuroprotetor superior ao isoflurano, apesar de esse estudo ter apresentado o viés da grande diferença hemodinâmica entre os grupos 104.

Zausinger e col. 105 recentemente compararam, em um modelo de isquemia focal transitória em ratos, duas terapias de combinação: o esquema terapêutico habitual (CTR), constituído por nimodipina, manitol, dexametasona e methohexital, e o esquema terapêutico alternativo (ATR), com magnésio, tirilazad e hipotermia leve. O metohexital como monoterapia foi eficaz e a dexametasona, o manitol e a nimodipina, isoladamente ou em combinação, não foram. O CTR não se mostrou mais eficaz do que metohexital como terapia, embora tenha reduzido significativamente o volume de infartos. Uso do ATR foi muito eficaz e reduziu infartos em 73% da amostra sem resultar em déficit neurológico. Esse efeito foi significativamente maior do que a CTR. Além disso, têm-se demonstrado efeitos neuroprotetores da hipotermia em ensaios clínicos 106 e agentes farmacológicos são susceptíveis de ser julgados como terapia adjuvante nesse cenário. Neste estudo, os barbitúricos não mostraram benefício adicional de proteção sobre a hipotermia isoladamente 107.

Os ensaios clínicos que investigaram os efeitos neuroprotetores dos barbitúricos produziram resultados contraditórios. Ward e col. 108 usaram barbitúricos em 53 pacientes com traumatismo crânio-encefálico e a evolução neurológica foi semelhante ao grupo controle.

Em contraste com a hipotermia, o tiopental é um agente neuroprotetor ineficaz no seguimento da parada cardíaca 109. Tiopental, quando administrado em doses que produzem supressão do EEG 110, foi ineficaz em prevenir acidentes vasculares cerebrais em pacientes de cirurgia de revascularização do miocárdio. Tiopental também foi associado com extubação prolongada e maiores exigências pressóricas. Em contrapartida, Nussmeier e col. 111 mostraram que o tiopental exerceu neuroproteção em cirurgia cardíaca com uso de circulação extracorpórea em normotermia 111 e reduziu a incidência de AVC. Inúmeras diferenças nas metodologias de estudo poderiam explicar essa discrepância, que incluiu embolia gasosa, normotermia, hipotermia e a duração da terapia com barbitúricos. No entanto, esse estudo de 182 pacientes é o único ensaio clínico sugestivo do efeito neuroprotetor de barbitúricos.

Assim, os barbitúricos podem proporcionar modesta neuroproteção; entretanto, não são superiores a outros anestésicos e são potencialmente menos aditivos quando associados a hipotermia.

Propofol

O propofol tem se mostrado neuroprotetor in vivo nos modelos de isquemia cerebral focal 112 e global 113. Acredita-se que a neuroproteção induzida por esse anestésico deva-se a seus efeitos antioxidantes, a partir da ativação de seu grupo hidroxila-fenólico. Entretanto, não se descartam as hipóteses de PC induzido por seus efeitos sobre a captação de glutamato, liberação de dopamina ou ativação dos receptores GABA. O uso do propofol também resultou em up-regulation da expressão de Bcl-2 e mdm-2 e em downregulation para a expressão Bax após isquemia cerebral em ratos, o que evidencia uma ação antiapoptótica desse fármaco. Não obstante, essa ação não foi documentada histologicamente 114.

Clinicamente, o propofol em doses de supressão cerebral não se mostrou superior ao sufentanil após cirurgia cardíaca aberta, avaliado pela incidência de disfunção cognitiva, depressão ou ansiedade 115.

Agonistas α2

O uso de agentes agonistas α2 in vivo atenuou o bloqueio neurológico após a lesão ganglionar com hexametônio em um modelo de isquemia cerebral incompleta em ratos 116. Esse efeito neuroprotetor é parcialmente revertido pela administração intravenosa de norepinefrina e epinefrina.

Posteriormente, tornou-se evidente que, em ratos que receberam clonidina, a evolução neurológica é melhorada depois de isquemia cerebral incompleta, por atenuação no aumento de níveis de catecolaminas no sangue 117.

A administração de dexmedetomidina pré-isquemia reduz significativamente os níveis de catecolaminas no plasma e diminuiu as comorbidades neurológicas em parâmetros funcionais e histopatológicos118. Além disso, Maier e col. 119 demonstraram efeito neuroprotetor mesmo quando a dexmedetomidina foi administrada em um modelo de isquemia focal transitória em coelhos (concentração plasmática de 4 ng.mL-1) 119.

O uso clínico de agonistas α2 como agentes neuroprotetores ainda não foi determinado.

Antagonistas NMDA

Cetamina, óxido nitroso e xenônio têm ação anestésica por meio do antagonismo aos receptores de glutamato do tipo NMDA. O papel fundamental que o receptor NMDA desempenha na neurotoxicidade levou a inúmeras investigações do potencial desses agentes anestésicos para induzir sobrevivência neuronal após lesão.

O uso dessa classe de agentes tem sido dificultado pelos efeitos psicomiméticosque estão associados com a vacuolização dos neurônios no cíngulo posterior e córtex retrosplenial 120. Esses efeitos colaterais psicomiméticos podem piorar durante a isquemia 121 e acrescentar preocupação para o uso desses agentes como neuroprotetores.

Enquanto a cetamina in vitro mostra efeitos neuroprotetores 122, resultados obtidos in vivo não foram consistentes. Proescholdt e col. 123 demonstraram que a S(+) cetamina apresentou potência neuroprotetora superior à R(+) cetamina e à mistura racêmica. Essa diferença na eficácia neuroprotetora é consistente com os maiores efeitos hipnótico e analgésico da S(+) cetamina.

Doses muito elevadas de cetamina são necessárias para atingir sua capacidade de proteção isquêmica 124. Doses maiores, entretanto, aumentam o risco de efeitos adversos, tais como convulsões e distúrbios psicomiméticos. Não obstante, a cetamina em altas doses tem efeitos neuroprotetores em isquemia cortical in vivo 123,124.

A cetamina mostrou-se semelhante ao remifentanil em um estudo randomizado controlado que comparou a sua eficácia neuroprotetora em cirurgia aberta de coração em combinação com propofol 125. O efeito vasodilatador da cetamina pode aumentar a circulação de êmbolos, evento que causaria redução do seu efeito neuroprotetor.

Arrowsmith e col. 126 relataram algum efeito neuroprotetor desse anestésico durante bypass cardiopulmonar (CPB) com a aplicação perioperatória do antagonista NMDA remacemide, embora tenha sido apenas aparente a um endpoint secundário. Foram testados 171 pacientes com uma bateria neuropsicológica pré e pós-operatória. Não houve diferença significativa entre os grupos para testes individuais; entretanto, a mudança global no pós-operatório foi melhor no grupo remacemida.

Óxido nitroso

O óxido nitroso apresenta características neuroprotetoras e neurotóxicas de um antagonista NMDA 127. No entanto, numerosos estudos têm identificado que a neuroproteção induzida pela combinação de óxido nitroso e um opioide é menos potente do que a induzida por um anestésico volátil. Recentemente, demonstrou-se que o óxido nitroso não tem efeito neuroprotetor em ratos 128.

Xenônio

A capacidade do xenônio de agir como agente neuroprotetor foi demonstrada em vários paradigmas da lesão neuronal.

In vitro, o xenônio reduziu em ratos a lesão cortical, induzida por NMDA, glutamato ou privação de oxigênio 129. Outro trabalho in vitro mostrou que o xenônio 50% poderia atenuar a indução da morte celular neuronal induzida por hipóxia 130, um efeito que poderia ser parcialmente antagonizado pelo cálcio.

Na prática clínica, a administração de xenônio geralmente é feita em combinação com outros agentes anestésicos. Recentemente, foi demonstrado que a coadministração de isoflurano aumenta a neuroproteção do xenônio de forma sinérgica in vitro. Isso pode ser de grande importância clínica, já que o xenônio isoladamente não é potente o suficiente para induzir anestesia, por causa do elevado valor de sua CAM (63-71%), além de ser extremamente caro. Soma-se ainda a capacidade da administração de terapias sinérgicas multimodais ser mais passível de proporcionar neuroproteção em longo prazo.

Xenônio atenuou a lesão neuronal induzida pela administração, em ratos, de N-metil-D-aspartato (NMDA) 129. Sanders e col. 130 demonstraram seu efeito neuroprotetor em um modelo de isquemia focal pela administração de xenônio 70% durante evento isquêmico induzido pela oclusão da artéria cerebral em ratos e mostraram uma redução significativa no tamanho do infarto total, cortical e subcortical em relação ao óxido nitroso 130. Xenônio proporcionou proteção neurocognitiva superior ao óxido nitroso, como evidenciado em dois dos três testes cognitivos realizados 24 horas após a isquemia.

Em estudo que avaliou o efeito do xenônio em um modelo de circulação extracorpórea (CEC) 131, observou-se atenuação da disfunção cognitiva causada pela CEC, até 12 dias após a lesão, um efeito que foi superior ao observado com o protótipo do antagonista NMDA, o MK801.

Algumas lesões neurológicas, como a lesão cerebral perinatal, não podem ser previstas e, portanto, um agente neuroprotetor não pode ser administrado antes da sua ocorrência. Portanto, a investigação sobre a eficácia de um agente com administração pós-injúria é importante para aplicação clínica nesses cenários. Em um modelo de isquemia transitória global, que ocluiu a artéria cerebral média em ratos adultos durante 90 minutos, xenônio 50% administrado por 3 horas, iniciado 15 minutos após o insulto, reduziu significativamente o dano neuronal no córtex estriatum. Entretanto, este estudo mostrou que o xenônio 70% foi ineficaz 132. Teoricamente, o tratamento pós-isquêmico com xenônio pode ser aplicado a condições neurológicas, tais como AVC.

A CAM do xenônio é estimada em 63% a 71% e, portanto, as concentrações necessárias para neuroproteção são significativamente sub-anestésicas. Assim, em contraste com outros fármacos que requerem doses anestésicas ou supraanestésicas para atuar como neuroprotetores, o xenônio pode ser eficaz em concentrações clinicamente aceitáveis, quando a anestesia não é necessária ou mesmo pode ser prejudicial, por exemplo, em pacientes com comprometimento cardiovascular.

Ao contrário de outros antagonistas dos receptores NMDA, xenônio não induz danos no cíngulo posterior e no córtex retroesplenial 133. Nagata e col. 134 demonstraram que o xenônio pode melhorar o efeito neurotóxico de outros antagonistas NMDA.

Recentes investigações in vitro têm sugerido que o xenônio funciona não só em receptores NMDA, mas também ativa os dois domínios de poros de canais de potássio de fundo TREK-1. Canais TREK-1 são ativados por acidose intracelular, reduzem a excitabilidade neuronal e contribuem para a neuroproteção 135.

 

Conclusão

O cérebro tem a capacidade de se proteger contra a isquemia quando estimulado por fatores apropriados. A elucidação desse mecanismo resultou na possibilidade da aplicação de substâncias indutoras do PC, como alguns anestésicos, na prática médica. Em operações que exigem períodos de isquemia ou hipoperfusão cerebral, o anestesiologista pode intervir com a administração de fármacos e com medidas não farmacológicas, como a hipotermia, com o objetivo de induzir tolerância a lesões isquêmicas.

Assim, definir a melhor estratégia de proteção do sistema nervoso tem significativa importância na redução de danos neuropsicológicos no período intraoperatório.

Anestésicos inalatórios combinados, como isoflurano e xenônio, representam uma boa alternativa farmacológica para a consolidação do PC intraoperatório e, possivelmente, contra danos não cirúrgicos. Estudos futuros poderão elucidar a combinação mais eficaz de fármacos que possa contribuir para melhor manuseio da TI.

 

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Correspondência para:
Rogean Rodrigues Nunes
Av. Comendador Francisco Ângelo, 1185 Lourdes
Fortaleza, Ceará, Brasil
E-mail: rogean@fortalnet.com.br

Submetido em 14 de outubro de 2011.
Aprovado para publicação em 16 de junho de 2012.

 

 

Recebido do Hospital Sao Carlos, Fortaleza, Ceara, Brasil

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