Administração de clonidina intravenosa e sua capacidade de reduzir a pressão da artéria pulmonar em pacientes submetidos a cirurgia cardíaca

Resumos

Objetivo:

Avaliar a capacidade da clonidina de reduzir a pressão arterial pulmonar de pacientes com hipertensão pulmonar, submetidos a cirurgia cardíaca, seja pela diminuição dos valores pressóricos a partir da aferição direta da pressão de artéria pulmonar, seja pela redução ouabolição da necessidade de dobutamina e nitroprussiato de sódio no intraoperatório.

Método:

Trata-se de estudo controlado, comparativo, randomizado e duplamente encoberto feito com 30 pacientes portadores de hipertensão arterial pulmonar tipo 2, submetidos a cirurgia cardíaca. Avaliaram-se a pressão média de artéria pulmonar e a posologia de dobutaminae nitroprussiato de sódio em quatro momentos: (M0) antes da administração de 2 µg/kg declonidina intravenosa ou placebo; (M1) decorridos 30 minutos do tratamento testado e antes da circulação extracorpórea; (M2) imediatamente após a circulação extracorpórea; e (M3)10 minutos após a injeção de protamina.

Resultados:

Não houve diferenças significativas em relação à pressão média de artéria pulmonarem nenhum dos momentos estudados. Entre os grupos não houve também diferença significativa entre as demais variáveis estudadas, como pressão arterial sistêmica média, frequência cardíaca, dosagem total de dobutamina, dosagem total de nitroprussiato de sódio e necessidade do hipnoanalgésico fentanil.

Conclusão:

A análise dos dados obtidos dos pacientes incluídos neste estudo permite concluir que a clonidina, na dose de 2 µg/kg administrada via intravenosa, não foi capaz de reduzir a pressão média de artéria pulmonar de pacientes com hipertensão pulmonar do grupo 2 (hipertensão venosa pulmonar), submetidos a cirurgia cardíaca, e nem reduzir ou abolir a necessidade da administração de dobutamina e nitroprussiato de sódio no intraoperatório.

Clonidina; Hipertensão pulmonar; Cirurgia cardíaca

Objective:

Evaluate the ability of clonidine to reduce pulmonary arterial pressure in patients with pulmonary hypertension undergoing heart surgery, either by reducing the pressure values from the direct measurement of pulmonary arterial pressure or by reducing or eliminating the need for intraoperative dobutamine and nitroprusside.

Method:

Randomized, double-blind, placebo-controlled, comparative study conducted in 30 patients with pulmonary arterial hypertension type 2 undergoing cardiac surgery. Mean pulmonary arterial pressure and dosage of dobutamine and sodium nitroprusside were assessed four times: before intravenous administration of clonidine (2 µg/kg) or placebo (T0), 30 min after tested treatment and before cardiopulmonary bypass (T1), immediately after CPB (T2), 10 min after protamine injection (T3).

Results:

There were no significant differences regarding mean pulmonary arterial pressure at any time of evaluation. There was no significant difference between groups regarding other variables, such as mean systemic arterial pressure, heart rate, total dose of dobutamine, total dose of sodium nitroprusside, and need for fentanyl.

Conclusion:

Data analysis from patients included in this study allows us to conclude that intra-venous clonidine (2 µg/kg) was not able to reduce the mean pulmonary arterial pressure inpatients with pulmonary hypertension in group 2 (pulmonary venous hypertension), undergoing heart surgery, or reduce or eliminate the need for intraoperative administration of dobutamineand sodium nitroprusside.

Clonidine; Pulmonary hypertension; Heart surgery

Objetivo:

Evaluar la capacidad de la clonidina de reducir la presión arterial pulmonar de pacientes con hipertensión pulmonar sometidos a cirugía cardíaca, sea por la disminución de los valores tensionales a partir de la comprobación directa de la presión de la arteria pulmonar, o por la reducción o supresión de la necesidad de dobutamina y nitroprusiato de sodio en el intraoperatorio.

Método:

Se trata de un estudio controlado, comparativo, aleatorizado y doble ciego hecho con 30 pacientes con hipertensión arterial pulmonar tipo 2, sometidos a cirugía cardíaca. Fueron evaluados la presión promedio de la arteria pulmonar y la posología de dobutamina y nitroprusiato de sodio en 4 momentos: (M0) antes de la administración de 2 µg/kg de clonidina intravenosa o placebo; (M1) transcurridos 30 min del tratamiento testado y antes de la circulación extracorpórea; (M2) inmediatamente después de la circulación extracorpórea; y (M3) 10 min después de la inyección de protamina.

Resultados:

No fueron verificadas diferencias significativas con relación a la presión promedio de la arteria pulmonar en ninguno de los momentos estudiados. Entre los grupos tampoco hubo diferencia significativa entre las demás variables estudiadas, como presión arterial sistémica promedio, frecuencia cardíaca, dosificación total de dobutamina, dosificación total de nitroprusiato de sodio y la necesidad del hipnoanalgésico fentanilo.

Conclusiones:

El análisis de los datos obtenidos de los pacientes incluidos en este estudio permite concluir que la clonidina en una dosis de 2 µg/kg administrada por vía intravenosa no fue capaz de reducir la presión promedio de la arteria pulmonar de pacientes con hipertensión pulmonar del grupo 2 (hipertensión venosa pulmonar), sometidos a cirugía cardíaca, ni tampoco reducir o suprimir la necesidad de la administración de dobutamina y nitroprusiato de sodio en el intraoperatorio.

Clonidina; Hipertensión pulmonar; Cirugía cardíaca

Introdução

A hipertensão pulmonar (HP) é doença crônica, definida por elevação da pressão média do tronco pulmonar acima de 25 mmHg em repouso ou 30 mmHg durante exercício. De etiologia variada, a HP é associada a três fenômenos deletérios principais: remodelamento vascular, vasoconstrição hipóxica e trombose in situ. Essa doença de difícil controle evolui com hipoxemia, aumento da resistência à ejeção do sangue pelo ventrículo direito (VD), falência do VD e morte.¹

A HP é classificada em cinco grupos: I - hipertensão arterial pulmonar (inclui a forma idiopática); II - hipertensão pulmonar associada com doenças do coração esquerdo; III - hipertensão pulmonar associada com doenças respiratórias e/ou hipoxemia; IV - hipertensão pulmonar por causa de doença trombótica e/ou embólica crônica; e V - grupo de miscelânea.¹

Os pacientes do grupo II são encontrados com maior frequência. Nesses, a HP decorre de falência do ventrículo esquerdo (VE) associada à progressão de doenças cardíacas comuns, como valvulopatias e coronariopatias.² A falência do miocárdio torna o VE incapaz de ejetar na circulação sistêmica o sangue que chega ao coração esquerdo pelas veias pulmonares. A elevação na pressão do leito venoso pulmonar transmite-se retrogradamente ao sistema arterial. Não por outro motivo, a HP do grupo II é referida como hipertensão venosa pulmonar - Hvp.³

A anestesia desses pacientes representa enorme desafio: controlar simultaneamente a doença ventricular e a hipertensão pulmonar. Para enfrentá-lo são usadas várias combinações de fármacos; entre as mais frequentes, a associação do inotrópico dobutamina (DBT) e do vasodilatador nitroprussiato de sódio (NTP). Entretanto, para que sejam efetivos, faz-se muitas vezes necessário empregar doses elevadas desses agentes. Surgem então efeitos indesejáveis, como taquicardia, no caso da dobutamina, ou aumento da pressão intracraniana, roubo de fluxo coronariano, shunt intrapulmonar e acidose metabólica, com o nitroprussiato de sódio.⁴ As opções farmacológicas disponíveis não são, portanto, isentas de efeitos colaterais, o que justifica o interesse em novas opções terapêuticas.

O agonista α₂-adrenérgico imidazólico, clonidina, foi introduzido na prática clínica no início de 1960. Esse fármaco foi proposto primeiramente como descongestionante nasal, mas logo foram conhecidos seus efeitos sistêmicos, como hipotensão arterial, bradicardia e sedação.⁵

Demonstrado o efeito hipotensor da clonidina, que diminui a exocitose de noradrenalina na fenda sináptica, tanto no sistema nervoso central como no periférico,⁶ ela passou a ser prescrita para controle da hipertensão arterial. Nas últimas décadas esse agente foi estudado como coadjuvante da anestesia. As vantagens da clonidina, nesse contexto, foram reconhecidas e seu uso difundiu-se também no campo da anestesia em cirurgia cardíaca. Entre outros benefícios, à clonidina atribui-se redução da necessidade de opioides nos períodos intra e pós-operatório, o que permite desintubação traqueal precoce e encurta a duração da ventilação mecânica; estabilidade hemodinâmica, face a níveis mais baixos de catecolaminas em circulação; aumento da diurese, decorrente de inibição da liberação de hormônio antidiurético (ADH); e liberação de fator natriurético atrial.⁶

A presença de receptores alfa 2 adrenérgicos nos tecidos pulmonares^7-9 e sua ação como hipotensivo central evocam a hipótese de que a clonidina também possa ser útil no tratamento de pacientes com HP submetidos à cirurgia cardíaca.

Métodos

Após aprovação dos Comitês de Ética dos Hospitais São Paulo (Unifesp) e Beneficência Portuguesa (São Paulo-SP) e obtenção do consentimento informado de todos os participantes, foram incluídos no estudo 30 pacientes, entre janeiro de 2009 e dezembro de 2010. Classificados como ASA II ou III (American Society of Anesthesiologists), de ambos os gêneros, entre 18 e 80 anos e com hipertensão pulmonar secundária a enfermidades do coração esquerdo. Em decorrência do vencimento da validade do lote dos fármacos, um paciente foi excluído do estudo.

Os pacientes foram submetidos a cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea para correção das valvopatias ou revascularização do miocárdio.

O diagnóstico de hipertensão pulmonar foi confirmado previamente por meio de cateterismo cardíaco direito e definido por pressão média de artéria pulmonar maior do que 25 mmHg com o paciente em repouso.

Após jejum de oito horas, os pacientes foram levados ao centro cirúrgico sem a administração de medicamentos pré-anestésicos. Em sala de operação, foram monitorados com eletrocardioscópio nas derivações DII e V5, oxímetro de pulso e pressão arterial não invasiva. Em todos os pacientes procedeu-se à venóclise e administração intravenosa de 3 mg de midazolan. Após essa etapa, canulou-se a artéria radial direita ou esquerda com cateter calibre 20 G para medida direta da pressão arterial e coleta de amostras sanguíneas para análises laboratoriais.

A anestesia consistiu de pré-oxigenação durante três minutos, seguida da administração de fentanil 10 μg/kg, etomidato 0,4 mg/kg, pancurônio 0,1 mg/kg e lidocaína 1 mg/kg; ventilação sob máscara com oxigênio a 100% por cinco a sete minutos, seguida de intubação orotraqueal e manutenção com isoflurano a 1% em oxigênio e ar comprimido (1:1). Após a intubação orotraqueal, a monitoração foi complementada pela análise de gases anestésicos, capnometria e capnografia.

No intraoperatório buscou-se manter a pressão arterial média entre 50 e 80 mmHg com doses adicionais de fentanil (5 μg/kg) e, se necessário, nitroprussiato de sódio. Os casos de hipotensão arterial foram tratados conforme a etiologia, seja com administração de volume, seja com inotrópicos, cronotrópicos ou vasopressores.

Após a esternotomia e a colocação do afastador, um cateter de teflon de calibre 18 G foi locado sob visão direta na artéria pulmonar, para permitir medida direta da pressão da artéria pulmonar.

Durante a circulação extracorpórea, a fim de manter o paciente sob hipnose e imobilidade, foram novamente administrados midazolan 0,3 mg/kg e pancurônio 0,1 mg/kg. No fim dessa fase, todos os pacientes foram tratados com dobutamina, entre 5 e 10 μg/kg/min, com objetivo de garantir estabilidade hemodinâmica (compensando a contratilidade miocárdica comprometida pela isquemia-reperfusão e manipulações do coração durante a circulação extracorpórea).

Foram avaliadas as variáveis de caracterização, como idade, peso, gênero e diagnóstico. A pressão arterial média sistêmica (PAM), frequência cardíaca (FC), pressão média de artéria pulmonar (PMAP) e as doses de nitroprussiato de sódio, dobutamina e fentanil foram registradas nos seguintes tempos:

• - Após a abertura do esterno e colocação do afastador, antes da clonidina (M₀);

• - Trinta minutos após a administração de clonidina (M1);

• - Ao término da circulação extracorpórea (M2);

• - Dez minutos após a protamina (M3).

Imediatamente após as primeiras medidas (M0), administrou-se a cada paciente, em injeção lenta intravenosa, solução codificada (clonidina 2 μg/kg ou placebo). A decodificação da solução testada se fez apenas antes da análise dos dados, conforme explicação em anexo.

O cálculo amostral foi obtido considerando a hipótese do decréscimo da pressão pulmonar em 15% com desvio-padrão de 5,5. Para obtenção de teste com nível de significância de 5% e poder de 80%, necessitamos de 14 casos a serem estudados no grupo tratamento e 14 casos no grupo placebo. Os cálculos foram feitos com o software BioEstat 3.0.

Em princípio, todas as variáveis foram analisadas descritivamente. Para as variáveis quantitativas essa análise foi feita por meio da observação dos valores mínimos e máximos, do cálculo de médias, desvios-padrão e medianas. Para as variáveis qualitativas calcularam-se frequências absolutas e relativas.

Para a comparação de médias dos dois grupos foi usado o teste t de Student. Quando a suposição de normalidade foi rejeitada, usou-se o teste não paramétrico de Mann-Whitney.¹⁰

Para testar a homogeneidade entre as proporções foi usado o teste qui-quadrado ou o teste exato de Fisher (quando ocorreram frequências esperadas menores do que 5).¹⁰

Para averiguar o comportamento dos grupos considerando as condições estudadas, fez-se uso da técnica análise de variância com medidas repetidas,¹¹ a qual consiste no ajuste de um modelo linear multivariado a partir do qual as seguintes hipóteses foram testadas:

H01: os perfis médios de resposta correspondentes aos grupos são paralelos, ou seja, não existe interação entre o fator grupo e o fator condição de avaliação (M0, M1, M2 e M3).

H02: os perfis médios de resposta são coincidentes, ou seja, não existe efeito do fator grupo.

H03: os perfis médios de resposta são paralelos ao eixo das abscissas, ou seja, não há efeito do fator condição de avaliação.

Quando a suposição da normalidade dos dados foi rejeitada, aplicaram-se os testes não paramétricos de Mann-Whitney (comparação dos dois grupos em cada momento) e de Friedman (comparação dos momentos em cada um dos grupos).¹⁰

O nível de significância usado para os testes foi de 5%.

Resultados

Foram avaliados 29 pacientes entre 27 e 75 anos (média de 55,10 anos com desvio-padrão de 10,54 anos e mediana de 56 anos) - 17 (58,6%) eram do sexo masculino e 12 (41,4%) do feminino. Esses pacientes foram divididos em dois grupos: placebo (n = 14) e clonidina (n = 15).

Na tabela 1 apresenta-se a comparação dos grupos em relação às variáveis de caracterização e foi observado que os grupos não apresentaram diferença significativa em relação a idade, peso, sexo e diagnóstico.

Tabela 1
Variáveis de caracterização

		Grupo
Variável	Categoria	Clonidina (n = 15)	Placebo (n = 14)	p
Idade		52,4+11,7	57,9+8,6	0,167a
Peso		67,5 + 13,8	68,2 + 12,5	0,880a
Sexo	Feminino	5 (33,3%)	7 (50,0%)	0,362b
	Masculino	10 (66,7%)	7 (50,0%)
	CIA/ICO	0 (0,0%)	1 (7,1%)
	DL mitral	5 (33,3%)	5 (35,7%)
	Est Ao	1 (6,7%)	0 (0,0%)
Diagnóstico	Est Mitral	4 (26,7%)	3 (21,4%)	0,675c
	IM	5 (33,3%)	2 (14,3%)
	IM/ICO	0 (0,0%)	1 (7,1%)
	IAo	0 (0,0%)	1 (7,1%)
	IAo/IM	0 (0,0%)	1 (7,1%)

• CIA, comunicação interatrial; ICO, insuficiência coronariana; DL mitral, dupla lesão mitral; Est Ao, estenose aórtica; Est mitral, estenosemitral; IM, insuficiência mitral; IAo, insuficiência aórtica.
• ^a
  Nível descritivo de probabilidade do teste t de Student.
• ^b
  Nível descritivo de probabilidade do teste qui-quadrado.
• ^c
  Nível descritivo de probabilidade do teste exato de Fisher.

Na tabela 2 apresenta-se a comparação dos grupos em relação às variáveis cirúrgicas.

Tabela 2
Variáveis cirúrgicas, segundo o grupo de estudo

Variável	Grupo	N	Média	dp	Mediana	Mínimo	Máximo	p
Tempo de anestesia	clonidina	15	258,33	35,32	255	210	345	0,173a
	placebo	14	236,79	47,17	240	125	315
Tempo de cirurgia	clonidina	15	203,27	22,11	200	170	245	0,609a
	placebo	14	196,86	40,92	197,5	95	270
Balanço hídrico	clonidina	15	796,67	221,57	900	150	950	0,752b
	placebo	14	871,43	82,54	850	800	1000
Balanço sanguíneo	clonidina	15	-50,00	269,26	-200	-250	550	0,292b
	placebo	14	70,71	295,41	0	-200	480
Diurese	clonidina	15	1000,00	602,38	1000	-700	2000	0,510b
	placebo	14	1122,00	293,68	1150	500	1600

• ^a
  Nível descritivo de probabilidade do teste t de Student.
• ^b
  Nível descritivo de probabilidade do teste não paramétrico de Mann-Whitney.

Na tabela 3 apresenta-se a comparação dos grupos em relação às medidas de pressão iniciais e foi observado que os grupos não apresentaram diferença significativa em relação às pressões iniciais.

Tabela 3
Pressões iniciais, segundo o grupo de estudo

Variável	Grupo	N	Média	dp	Mediana	Mínimo	Máximo	p*
PMAP(cateterismo)	clonidina	15	48,80	17,94	44	28	100	0,200
	placebo	14	40,50	15,93	35,5	26	77
PAM (inicial)	clonidina	15	80,07	16,29	79	59	125	0,315
	placebo	14	74,00	15,58	72	52	100

• PMAP, pressão média de artéria pulmonar; PAM, pressão arterial média.
• ^*
  Nível descritivo de probabilidade do teste t de Student.

Na tabela 4 apresenta-se a evolução das variáveis estudadas ao longo dos momentos. Por meio do teste t de Student foi observado que os grupos não apresentaram diferença significativa no momento M0 em relação à PAM (p = 0,779).

Tabela 4
Evolução da PAM, segundo o grupo de estudo

Grupo	Momento	n	Média	dp	Mínimo	Máximo
	M0	15	68,93	9,32	52	80
Clonidina	M1	15	59,00	7,22	50	79
	M2	15	71,47	7,92	58	80
	M3	15	64,73	7,62	51	80
	M0	14	69,93	9,61	56	81
Placebo	M1	14	64,93	8,18	53	77
	M2	14	74,93	7,80	59	92
	M3	14	68,71	6,14	60	79

Por meio da análise de variância com medidas repetidas observou-se que os grupos não apresentaram diferença significativa de comportamento (p = 0,703) e não apresentaram diferença significativa em relação às médias em cada momento de avaliação (p = 0,051). Houve alteração significativa da PAM nos momentos avaliados nos dois grupos (p < 0,001). O momento M0 diferiu de maneira significativa do momento M1 (p = 0,001) e não diferiu dos momentos M2 (p = 0,085) e M3 (p = 0,168). O momento M1 diferiu significativamente dos momentos M2 (p < 0,001) e M3 (p = 0,022). O momento M2 diferiu significativamente do momento M3 (p = 0,001) (fig. 1).

Figura 1
Evolução da PAM.

Por meio do teste t de Student observou-se que os grupos não apresentaram diferença significativa no momento M0 em relação à FC (p = 0,865) (tabela 5).

Tabela 5
Evolução da frequência cardíaca, segundo o grupo de estudo

Grupo	Momento	n	Média	dp	Mínimo	Máximo
	M0	15	90,07	27,65	61	145
Clonidina	M1	15	81,60	25,13	55	143
	M2	15	97,93	15,29	68	122
	M3	15	97,73	18,45	63	128
	M0	14	88,43	23,41	49	130
Plaçebo	M1	14	86,50	19,22	60	125
	M2	14	97,79	16,56	61	121
	M3	14	94,07	16,87	60	123

Por meio da análise de variância com medidas repetidas observou-se que os grupos não apresentaram diferença significativa de comportamento (p = 0,321) e não apresentaram diferença significativa em relação às médias em cada momento de avaliação (p = 0,979). Houve alteração significativa da FC nos momentos avaliados nos dois grupos (p = 0,036). O momento M0 não diferiu significativamente dos momentos M1 (p = 0,059), M2 (p = 0,149) e M3 (p = 0,273). O momento M1 diferiu significativamente dos momentos M2 (p = 0,015) e M3 (p = 0,035). O momento M2 não diferiu significativamente do momento M3 (p = 0,188) (fig. 2).

Figura 2
Evolução da FC.

Por meio do teste t de Student observou-se que os grupos não apresentaram diferença significativa no momento M0 em relação a PAMP (p = 0,068) (tabela 6).

Tabela 6
Evolução da PMAP, segundo o grupo de estudo

Grupo	Momento	n	Média	dp	Mínimo	Máximo
	M0	15	38,40	13,02	36,00	26,00
Clonidina	M1	15	30,93	19,16	24,00	18,00
	M2	15	28,80	11,03	27,00	11,00
	M3	15	25,47	7,98	25,00	11,00
	M0	14	31,36	5,09	31,00	25,00
Plaçebo	M1	14	24,50	7,55	25,00	12,00
	M2	14	27,64	8,16	27,50	19,00
	M3	14	22,86	5,60	22,00	10,00

Pela análise de variância com medidas repetidas foi observado que os grupos não apresentaram diferença significativa de comportamento (p = 0,334) e não apresentaram diferença significativa em relação às médias em cada momento de avaliação (p = 0,223). Houve alteração significativa da PMAP nos momentos avaliados nos dois grupos (p < 0,001). O momento M0 diferiu significativamente dos momentos M1 (p < 0,001), M2 (p < 0,001) e M3 (p < 0,001). O momento M1 não diferiu significativamente dos momentos M2 (p = 0,807) e M3 (p = 0,106). O momento M2 diferiu significativamente do momento M3 (p < 0,001) (fig. 3).

Figura 3
Evolução da PMAP.

Nas análises a seguir apresentou-se o estudo dos fármacos usados.

Na tabela 7 é apresentada a comparação dos grupos em relação à evolução do nitroprussiato de sódio.

Tabela 7
Evolução do nitroprussiato de sódio, segundo o grupo de estudo

Grupo	Momento	n	Média	dp	Mediana	Mínimo	Máximo
	M0	15	0,16	0,23	0,00	0,00	0,64
Clonidina	M1	15	0,01	0,05	0,00	0,00	0,21
	M2	15	0,90	0,55	0,75	0,00	2,10
	M3	15	0,48	0,62	0,24	0,00	2,10
	M0	14	0,19	0,32	0,00	0,00	1,00
Placebo	M1	14	0,25	0,39	0,00	0,00	1,29
	M2	14	1,27	0,84	1,05	0,00	3,40
	M3	14	0,79	0,66	0,63	0,00	2,10

Por meio do teste não paramétrico de Friedman foi observado que houve alteração significativa da dosagem de nitroprussiato nos grupos clonidina (p < 0,001) e no grupo placebo (p < 0,001). Nos grupos clonidina e placebo o momento M2 diferiu significativamente dos momentos M0 (p < 0,05) e M1 (p < 0,05) e apresentou valor significativamente maior; as demais comparações não apresentaram diferença significativa.

Por meio do teste não paramétrico de Mann-Whitney observou-se que os grupos não diferiram em relação ao nitroprussiato nos momentos M0 (p = 0,901), M2 (p = 0,138) e M3 (p = 0,147). Os grupos diferiram em relação ao momento M1 (p = 0,022), quando o grupo clonidina apresentou valor significativamente menor quando comparado ao placebo.

Na tabela 8 apresenta-se a comparação dos grupos em relação à evolução da dobutamina.

Tabela 8
Evolução da dobutamina, segundo o grupo de estudo

Grupo	Momento	n	Média	dp	Mediana	Mínimo	Máximo
	M0	15	0,33	1,29	0	0	5
Clonidina	M1	15	2,00	2,54	0	0	5
	M2	15	5,00	1,89	5	0	10
	M3	15	5,67	1,76	5	5	10
	M0	14	0,00	0,00	0	0	0
Placebo	M1	14	0,36	1,34	0	0	5
	M2	14	5,00	0,00	5	5	5
	M3	14	5,00	0,00	5	5	5

Por meio do teste não paramétrico de Friedman foi observado que houve alteração significativa da dosagem de dobutamina nos grupos clonidina (p < 0,001) e no grupo placebo (p < 0,001). Nos grupos clonidina e placebo os momentos M0 e M1 diferiram significativamente dos momentos M2 (p < 0,05) e M3 (p < 0,05) e apresentaram valores significativamente menores. As demais comparações não apresentaram diferença significativa.

Pelo teste não paramétrico de Mann-Whitney observou-se que os grupos não diferiram em relação à dobutamina nos momentos M0 (p = 0,370), M2 (p = 1,000) e M3 (p = 0,180). Os grupos diferiram em relação ao momento M1 (p = 0,045), no qual o grupo clonidina apresentou valor significativamente maior quando comparado ao placebo.

Na tabela 9 apresenta-se a comparação dos grupos em relação ao fentanil total e foi observado que os grupos não apresentaram diferença significativa em relação à dosagem de fentanil total.

Tabela 9
Dose de fentanil total, segundo o grupo de estudo

Grupo	n	Média	dp	Mediana	Mínimo	Máximo	p*
Clonidina	15	19,33	4,17	20	10	25	0,208
Placebo	14	21,43	4,57	20	15	30

• ^*
  Nível descritivo de probabilidade do teste t de Student.

Discussão

A hipertensão pulmonar associada a doenças do coração esquerdo compartilha com as demais formas da doença os mesmos processos fisiopatológicos. Logo no início da evolução da HP, a vasoconstrição hipóxica que, a priori, é um mecanismo fisiológico e reversível, torna-se constante e de difícil reversão.¹²

Diferentemente do que acontece em condições fisiológicas, vasodilatadores endógenos, como óxido nítrico e prostaciclina, não conseguem equilibrar os efeitos dos mediadores responsáveis por vasoconstrição, como tromboxano A2, endotelina e serotonina. O remodelamento vascular envolve os três revestimentos das artérias no leito pulmonar e consiste em hiperplasia da camada íntima, hipertrofia da camada média e proliferação da adventícia.¹³

A trombose in situ decorre da mudança no padrão de fluxo, que se torna mais lento, de alterações do endotélio¹⁴ e do aumento da atividade plaquetária por crescimento da atividade do tromboxano A2.¹³

Os pacientes com hipertensão venosa pulmonar do grupo II apresentam, à esquerda, apresentam disfunções ventriculares, à esquerda, secundárias a valvulopatias e miocardiopatia isquêmica, à direita, por sobrecarga de pressão.² A hipotensão arterial faz parte desse quadro complexo. A resistência pulmonar constitui obstáculo à passagem do sangue e limita o enchimento do ventrículo esquerdo. Em consequência, reduzem-se o volume sistólico, o débito cardíaco e a pressão arterial.

A HP produz hipoxemia e hipercapnia, que, em um círculo vicioso, agravam a vasoconstrição pulmonar. A acidose metabólica e a estimulação nociceptiva, eventualidades comuns durante anestesia, também podem acentuar a HP.

Pelos motivos supracitados, a intervenção farmacológica faz-se, nesses doentes, obrigatória no peroperatório.

A clonidina, pela sua ação no locus ceruleus, promove sedação e, na medula espinhal, analgesia. Daí o interesse dos anestesiologistas em usá-la no perioperatório. A ação cardiovascular da clonidina é bem conhecida. Sua atividade vasodilatadora se deve a mecanismos periférico e central. Perifericamente, a ativação dos receptores α₂ adrenérgicos pré-sinápticos nas terminações nervosas inibe a exocitose de noradrenalina, o que explica parcialmente o efeito hipotensor. Em nível central, age nos receptores α₂ do centro vasomotor no núcleo do trato solitário, diminui o efluxo simpático, com potencialização da atividade nervosa parassimpática, e conduz à redução da pressão arterial.^6,15,16

Não obstante a presença de receptores α₂ adrenérgicos nas terminações nervosas e demais estruturas pulmonares^7-9 e o reconhecido efeito vasodilatador central da clonidina, não existem relatos na literatura do uso desse fármaco para atenuar a hipertensão pulmonar em pacientes adultos com diagnóstico de HP submetidos a cirurgia cardíaca.

A clonidina poderia ser uma opção viável para controle da HP, pois, além de seus benefícios já citados, é reconhecidamente segura. Seus efeitos, que por vezes possam interferir no débito cardíaco, como bradicardia ou hipotensão arterial, são facilmente revertidos com atropina ou vasopressor, como a efedrina. O custo do seu uso também deve ser levado em conta, pois se trata de medicação de baixo preço, disponível na maioria dos hospitais em todo o mundo.

A possibilidade de redução da pressão de artéria pulmonar com a clonidina talvez permitisse ainda a diminuição ou até a abolição de fármacos que são rotineiramente usados na HP e que, muito embora sejam eficazes para o controle da doença, não são desprovidos de relevantes efeitos colaterais indesejáveis.

Esse é o caso da dobutamina, usada nesta pesquisa para melhorar o desempenho cardíaco e reduzir a resistência vascular pulmonar nos pacientes com HP. A dobutamina é catecolamina sintética, derivada do isoproterenol, adotada em nosso serviço e amplamente usada no mundo todo no tratamento de pacientes com hipertensão pulmonar submetidos a cirurgia cardíaca.⁹ Ela pode ser administrada isoladamente ou em associação com outros fármacos. A dobutamina é um agente β adrenérgico, com ação predominante em receptores β1, que aumenta a concentração de adenosina monofosfato cíclico e conduz a aumento do cronotropismo e inotropismo cardíaco e redução da resistência vascular sistêmica e pulmonar. Entre 5 e 10 μg/kg/min, a dobutamina melhora a contratilidade cardíaca.

Por causa da sua atividade em receptores β2 adrenérgicos e por aumento da liberação de adenosina endógena, ela tem efeito (com endotélio vascular normofuncionante) vasodilatador coronariano.¹⁷ Entretanto, doses maiores do que 10 μg/kg/min, como muitas vezes se faz necessário para obter efeito vasodilatador em artéria pulmonar e aumento da contratilidade do VD em pacientes com hipertensão pulmonar, aumentam o trabalho cardíaco e o consumo de oxigênio pelo miocárdio. Ocorre, assim, desequilíbrio entre oferta e consumo de O₂, o que se acompanha de isquemia miocárdica. O seu efeito vasodilatador pode agravar ainda mais a hipotensão sistêmica encontrada em doentes com HP.³

Outro medicamento usado rotineiramente em cirurgia cardiovascular e também nesta pesquisa é o nitroprussiato de sódio.^5,18 Esse fármaco reduz a pós-carga do ventrículo direito ao diminuir a resistência vascular pulmonar. Reconhecido como potente vasodilatador, o NTP pode, mesmo em doses recomendadas como terapêuticas, causar efeitos colaterais muito indesejáveis. Inconvenientes como roubo coronariano, aumento da pressão intracraniana, necessidade compensatória de volume, toxicidade pelos seus metabólitos, acidose metabólica e shunt intrapulmonar são particularmente encontrados em pacientes cardiopatas submetidos a cirurgia cardíaca.

O potencial efeito da clonidina ao diminuir a pressão na vasculatura pulmonar poderia resultar benéfico ao permitir redução das doses ou até abolição desses medicamentos.

Os pacientes deste estudo foram submetidos a cirurgia cardíaca para tratar suas doenças de base, causadoras da hipertensão pulmonar, como valvulopatias e insuficiência coronariana, com circulação extracorpórea e sob anestesia geral balanceada. Com relação ao método de diagnóstico para selecioná-los, optou-se pelo cateterismo de coração direito, porque é o exame considerado como “padrão-ouro” para diagnóstico de HP.¹²

Todos os pacientes foram ventilados com uma mistura de oxigênio e ar comprimido (1:1) para evitar frações inspiradas de oxigênio mais baixas que pudessem agravar, como se sabe, a hipertensão pulmonar. A ventilação foi ajustada para manter a capnometria entre 30 e 35 mmHg, a fim de se evitar a hipercapnia, fator agravante para a hipertensão pulmonar. Foi considerado na ventilação o gradiente em torno de 5 mmHg para menos,¹⁹ que é registrado pelo aparelho de capnometria, em decorrência do gás que não participa das trocas gasosas - espaço morto alveolar.

Procurou-se manter o mesmo regime de reposição hídrica e sanguínea nos dois grupos durante a cirurgia, até durante a CEC (mesmo volume em mililitros por quilo de peso no perfusato e o controle da hemoconcentração na vigência da perfusão). Com isso não tivemos diferença significativa no tocante aos balanços hídrico e sanguíneo ou diurese entre os dois grupos no peroperatório. Diferenças na volemia poderiam resultar em alterações significativas nas pressões arteriais sistêmica e pulmonar e anular a confiabilidade da pesquisa.

Ainda sobre o método usado, após as primeiras variáveis serem registradas (M0) e a administração lenta de clonidina ou placebo, optou-se por aguardar 30 minutos para a aferição das variáveis da medida subsequente (M1), pois esse é o tempo aproximado da latência desse fármaco. Optou-se por fazer as últimas medidas (M3) 10 minutos após a protamina. Esse medicamento por ser alcalino, pode liberar histamina quando injetado rapidamente^20,21 e, associado a sua capacidade de ativar o sistema complemento quando circula pela vasculatura pulmonar (num complexo formado com a heparina),²² poderia agravar a HP e alterar, assim, as medidas de pressões arterial e pulmonar.

No presente estudo, exceto em M1, a administração de clonidina não se associou à redução da pressão de artéria pulmonar, nem à diminuição da necessidade de infusão de medicamentos usados para esse fim. Em M1, no grupo clonidina, administraram-se doses significantemente menores de nitroprussiato de sódio e significantemente maiores de dobutamina. Essas diferenças não se repetiram nos outros momentos e talvez possam ser explicadas pela estimulação cirúrgica menos intensa nessa fase da intervenção. Nesse momento, a equipe cirúrgica aguardava, sem manipulação nos doentes, o tempo de latência da clonidina antes de entrar em CEC.

Reduzir a pressão da artéria pulmonar em pacientes com HP, de qualquer um dos grupos de classificação da doença, é tarefa difícil. Com essa finalidade específica têm sido usados, na clínica, os antagonistas da endotelina (bosentan), os análogos da prostaciclina (iloprost) ou o sildenafil; no intraoperatório, os inibidores da fosfodiesterase como a milrinone ou o óxido nítrico inalado. Essas opções nem sempre conseguem reverter a deterioração do ventrículo direito por exacerbação da HP ou melhorar as trocas gasosas.²³

Portanto, não haver diferença estatisticamente significante entre o grupo clonidina e o grupo placebo em relação às medidas de pressão de artéria pulmonar não surpreende, embora seja conhecida a capacidade desse fármaco de diminuir o tônus vascular. Mas causa surpresa que entre os dois grupos não tenha ocorrido diferença em relação à pressão arterial sistêmica, à frequência cardíaca e ao consumo de fentanil. Afinal, entre outros efeitos, a capacidade de esse medicamento reduzir a pressão arterial e a frequência cardíaca está bem estabelecida.

Igualmente é conhecido o potencial da clonidina de reduzir a necessidade de anestésicos em cirurgia cardíaca.²⁴ Talvez a atividade cronotrópica positiva da dobutamina tenha suprimido o efeito bradicardizante da clonidina e não permitido diferença entre os dois grupos no tocante à frequência cardíaca. Além disso, os níveis de catecolaminas elevam-se durante a circulação extracorpórea, assim permanecem mesmo após o despinçamento da aorta^25-27 e podem sobrepor-se à ação da clonidina sobre frequência cardíaca e pressão arterial.

Dessa forma, fez-se necessário manter a posologia de opioides. A clonidina tem longa meia-vida de eliminação (cerca de 12 horas). Assim, ainda que não se tenha registrado redução da HP no intraoperatório, não se pode descartar que a ação vasodilatadora pulmonar da clonidina se expresse no pós-operatório tardio, quando se reduz a atividade adrenérgica endógena.

A dose de clonidina usada nesta pesquisa também pode ser motivo de questionamento. Por via intravenosa (IV), 2 μg/kg é a dosagem prescrita por vários autores^28-30 e por nossa prática cotidiana. No entanto, Kulka et al., ao examinarem o efeito dose-resposta para clonidina em cirurgia cardíaca, com 2, 4 ou 6 μg/kg IV²⁸ na resposta simpático-adrenal, só encontraram eficácia no bloqueio das respostas hemodinâmicas e catecolamínicas com 4 ou 6 μg/kg.

De fato, doses mais elevadas poderiam associar-se a efeito vasodilatador mais relevante na artéria pulmonar e reduzir a necessidade de dobutamina e nitroprussiato de sódio. No entanto, altas doses poderiam, também de forma contraproducente, causar hipertensão arterial e agravar a HP por agir em receptores α₂ adrenérgicos pós-sinápticos nas paredes das artérias pulmonares.³¹

Efeitos desejáveis comprovados por vários autores,^32-34 como o diurético, a redução de tremores com diminuição do consumo de oxigênio pelo miocárdio e a estabilidade hemodinâmica no perioperatório, entre outros, que não eram objetivos da nossa pesquisa, continuarão a fazer da clonidina um coadjuvante útil a ser considerado para as cirurgias do coração.

Conclusões

A análise dos dados obtidos neste estudo permite concluir que em pacientes com hipertensão pulmonar do grupo 2, submetidos a cirurgia cardíaca, a clonidina, na dose de 2 μg/kg, administrada via intravenosa após a esternotomia, não foi capaz de reduzir a pressão de artéria pulmonar nem reduzir ou abolir a necessidade de dobutamina ou nitroprussiato de sódio no intraoperatório.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Jan-Feb 2014

Histórico

• Recebido
  21 Out 2012
• Aceito
  20 Mar 2013