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Níveis plasmáticos de interleucina-10 e óxido nítrico em resposta a duas taxas de fluxo em anestesia com desflurano

Resumos

OBJETIVO:

este estudo investigou os níveis plasmáticos de interleucina-10 e óxido nítrico após cirurgia para determinar se há correlação entre essas duas variáveis e se diferentes taxas de fluxo de anestesia com desflurano influenciam as concentrações de interleucina-10 e óxido nítrico na circulação.

MATERIAIS E MÉTODOS:

quarenta pacientes, entre 18 e 70 anos de idade, estado físico ASA I-II, programados para tireoidectomia foram incluídos no estudo.

INTERVENÇÕES:

os pacientes foram divididos em dois grupos para receber dois fluxos diferentes de anestesia com desflurano: fluxo alto (Grupo FA) e fluxo baixo (Grupo FB).

MENSURAÇÕES:

amostras de sangue foram colhidas no início (t 0) e final (t 1) da cirurgia e após 24 h (t 2). Os níveis plasmáticos de interleucina-10 e óxido nítrico foram medidos usando um ensaio imunossorvente ligado à enzima um estojo de reagentes de Griess, respectivamente. Os parâmetros hemodinâmicos e respiratórios foram avaliados.

RESULTADOS:

não houve diferença estatisticamente significante entre os dois grupos em relação aos níveis de interleucina-10 níveis nos tempos de medição. Os níveis de interleucina-10 aumentaram igualmente em ambos os grupos nos tempos t 1 e t 2 em comparação com as concentrações no pré-operatório. Em ambos os grupos, as concentrações circulantes de óxido nítrico estavam significativamente reduzidas nos tempos t 1 e t 2 em comparação com as concentrações no pré-operatório. No entanto, o valor de óxido nítrico foi menor no Grupo FA que no Grupo FB no t 2. Não houve correlação entre os níveis de IL-10 e óxido nítrico.

CONCLUSÃO:

o uso clínico de dois fluxos diferentes em anestesia com desflurano pode aumentar os níveis de interleucina-10 tanto no Grupo FA quanto no Grupo FB; os níveis das concentrações circulantes de óxido nítrico estavam significativamente reduzidos nos tempos t 1 e t 2 em cmparação com as concentrações no pré-operatório; contudo, 24 h após a cirurgia, esses níveis estavam maiores no Grupo FB em relação ao Grupo FA. Não foi detectada correlação entre os níveis de interleucina-10 e óxido nítrico.

Anestesia geral; Interleucina; Cirurgia; Óxido nítrico; Desflurano


OBJECTIVE:

This study investigated interleukin-10 and nitric oxide plasma levels following surgery to determine whether there is a correlation between these two variables and if different desflurane anesthesia flow rates influence nitric oxide and interleukin-10 concentrations in circulation.

MATERIALS AND METHODS:

Forty patients between 18 and 70 years and ASA I-II physical status who were scheduled to undergo thyroidectomy were enrolled in the study.

INTERVENTIONS:

Patients were allocated into two groups to receive two different desflurane anesthesia flow rates: high flow (Group HF) and low flow (Group LF).

MEASUREMENTS:

Blood samples were drawn at the beginning (t 0) and end (t 1) of the operation and after 24 h (t 2). Plasma interleukin-10 and nitric oxide levels were measured using an enzyme-linked-immunosorbent assay and a Griess reagents kit, respectively. Hemodynamic and respiratory parameters were assessed.

RESULTS:

There was no statistically significant difference between the two groups with regard to interleukin-10 levels at the times of measurement. Interleukin-10 levels were increased equally in both groups at times t 1 and t 2 compared with preoperative concentrations. For both groups, nitric oxide circulating concentrations were significantly reduced at times t 1 and t 2 compared with preoperative concentrations. However, the nitric oxide value was lower for Group HF compared to Group LF at t 2. No correlation was found between the IL-10 and nitric oxide levels.

CONCLUSION:

Clinical usage of two different flow anesthesia forms with desflurane may increase interleukin-10 levels both in Group HF and Group LF; nitric oxide levels circulating concentrations were significantly reduced at times t 1 and t 2 compared with preoperative concentrations; however, at 24 h postoperatively they were higher in Group LF compared to Group HF. No correlation was detected between interleukin-10 and nitric oxide levels.

General anesthesia; Interleukin; Surgery; Nitricoxide; Desflurane


OBJETIVO:

este estudio investigó los niveles plasmáticos de interleucina-10 y óxido nítrico después de la cirugía para determinar si hay alguna correlación entre esas 2 variables y si diferentes tasas de flujo de anestesia con desflurano influyen en las concentraciones de interleucina-10 y óxido nítrico en la circulación.

MATERIALES Y MÉTODOS:

cuarenta pacientes, entre 18 y 70 años de edad, estado físico ASA I-II, programados para tiroidectomía se incluyeron en el estudio.

INTERVENCIONES:

los pacientes se dividieron en 2 grupos para recibir 2 flujos diferentes de anestesia con desflurano: flujo alto (grupo FA) y flujo bajo (grupo FB).

MEDICIONES:

se extrajeron muestras de sangre al inicio (t 0) y al final (t 1) de la cirugía y después de 24 h (t 2). Los niveles plasmáticos de interleucina-10 y óxido nítrico fueron medidos usando un ensayo de inmunoabsorción conectando un kit de reactivos de Griess, respectivamente. Se evaluaron los parámetros hemodinámicos y respiratorios.

RESULTADOS:

no hubo diferencia estadísticamente significativa entre los 2 grupos con relación a los niveles de interleucina-10 en los tiempos de medición. Los niveles de interleucina-10 aumentaron igualmente en ambos grupos en los tiempos t 1 y t 2 en comparación con las concentraciones en el preoperatorio. En ambos grupos, las concentraciones circulantes de óxido nítrico estaban significativamente reducidas en los tiempos t 1 y t 2 en comparación con las concentraciones en el preoperatorio. Sin embargo, el valor de óxido nítrico fue menor en el grupo FA que en el grupo FB en el t 2. No hubo correlación entre los niveles de interleucina-10 y óxido nítrico.

CONCLUSIÓN:

el uso clínico de 2 flujos diferentes en anestesia con desflurano puede aumentar los niveles de interleucina-10 tanto en el grupo FA como en el grupo FB; los niveles de las concentraciones circulantes de óxido nítrico estaban significativamente reducidos en los tiempos t 1 y t 2 en comparación con las concentraciones en el preoperatorio; no obstante, 24 h después de la cirugía, esos niveles eran más altos en el grupo FB respecto al grupo FA. No se detectó ninguna correlación entre los niveles de interleucina-10 y óxido nítrico.

Anestesia general; Interleucina; Cirugía; Óxido nítrico; Desflurano


Introdução

Sabe-se que a resposta imune contra a cirurgia é benéfica para os mecanismos de defesa do corpo, cicatrização da ferida e prevenção da formação de anticorpos contra os tecidos.11. Stevenson GW, Hall SC, Rudnick S, et al. The effect of anaes- thetic agents on the human immune response. Anaesthesiology. 1990;72:542-52. and 22. Salo M. Effects of anaesthesia and surgery on the immune response. Acta Anaesthesiol Scand. 1992;36:201-20. As citocinas desempenham um papel importante no controle e modulação das reações do organismo contra anticorpos e agentes estranhos, bem como nas respostas inflamatórias locais e sistêmicas ao regular as interações intercelulares. A maioria das citocinas secretadas a partir do sistema imunológico é interleucina e sua função principal é estimular as células do sistema imunológico.33. Baykal Y, Karaayvaz M, Kutlu M, et al.. Med Sci. 1998;18:77-83. Existe um equilíbrio constante entre as citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias. Em estudos in vivo e in vitro, técnicas e agentes anestésicos demonstraram ter influência sobre a produção de citocinas. 44. Crozier TA, Müller JE, Quittkat D, et al. Effect of anaesthesia on the cytokine responses to abdominal surgery. Br J Anaesth. 1994;72:426. and 55. Pirttkangas CO, Salo M, Mansikka M, et al. The influence of anaesthetic technique upon the immune response to hys- terectomy: a comparison of propofol infusion and isoflurane. Anaesthesia. 1995;50:1056-61. Porém, não existe um número suficiente de estudos sobre a influência de desflurano na liberação de citocinas. 66. Boost AK, Hofstetter C, Flondor M, et al. Desflurane differen- tially affects the release of proinflammatory cytokines in plasma and bronchoalveolar fluid of endotoxemic rats. Int J Mol Med. 2006;17:1139-44. Interleucina-10 (IL-10), conhecida como o factor inibidor da síntese de citocinas, é um dos mais potentes agentes imunossupressores. Há relato de alteração das produções de IL-10 e NO durante o trauma cirúrgico e anestésico. 77. Delogu G, Antonucci A, Signore M, et al. Plasma levels of IL-10 and nitric oxide under two different anaesthesia regimens. Eur J Anaesth. 2005;22:462-6. Acredita-se que a IL-10 também pode ser um factor importante na regulação do mecanismo do NO. 88. Tsuei BJ, Bernard AC, Shane MD, et al. Surgery induces human mononuclear cell arginase I expression. J Trauma. 2001;51:497-502.

NO é produzido no endotélio vascular a partir de L-arginina como resposta a uma estimulação física e dos receptores, pela síntese de óxido nítrico (NOS), que é conhecida por ser uma enzima dependente de cálcio/calmodulina.99. Galley H, Nelson LR, Webster NR. Anaesthetic agent decreases the activity of nitric oxide synthase from human polymorphonu- clear leucocytes. Br J Anaesth. 1995;75:326-9. NO é um composto radical por ter um único elétron ímpar em sua camada externa. NO não é tóxico em concentrações baixas. O papel importante desempenhado pelo NO no controle da função cardiovascular, neurotransmissão e pressão arterial,1010. Galley HF. Anaesthesia and the nitric oxide-cyclic GMP pathway in the central nervous system. Br J Anaesth. 2000;84:141-3. também é observado no sistema imunológico.1111. Tschaikowsky K, Ritter J, Schroppel K, et al. Volatile anesthetics differentially affect immunostimulated expression of inducible nitric oxide synthase. Anesthesiology. 2000;92:1093-102. Há relato de que os agentes voláteis inibem a NOS endotelial e neuronal ao inibirem a mobilização intracelular de cálcio.1111. Tschaikowsky K, Ritter J, Schroppel K, et al. Volatile anesthetics differentially affect immunostimulated expression of inducible nitric oxide synthase. Anesthesiology. 2000;92:1093-102.

Anestesia com fluxo baixo é uma técnica que está ganhando popularidade porque consome menos gás anestésico, tem custo baixo e reduz a poluição ambiental. Até onde sabemos, não há nenhum estudo sobre a relação entre anestesia com fluxo baixo e liberação de citocinas.

O objetivo deste estudo foi investigar as concentrações plasmáticas de NO e IL-10 no período perioperatório e avaliar se diferentes taxas de fluxo de anestesia com desflurano podem influenciar as respostas sistêmicas de NO e IL-10. Além disso, exploramos a possibilidade de uma correlação entre as concentrações circulantes de NO e IL-10.

Materiais e métodos

Quarenta pacientes eutireoideos, estado físico ASA I-II, agendados para tireoidectomia, foram incluídos no estudo após a aprovação do Comitê de Ética de nossa instituição e obtenção de consentimento informado assinado pelos pacientes. Os critérios de exclusão foram idade < 25 ou > 75 anos; gravidez; insuficiência renal e hepática; doença oncológica; infecção, incluindo a infecção pelo HIV; disfunção imunológica e tratamento com compostos nitroderivados ou drogas imunossupressoras. Os pacientes foram alocados aleatoriamente em dois grupos, usando a técnica de envelope lacrado.

Os pacientes que não receberam pré-medicação foram levados para o centro cirúrgico e monitorados com medidas de frequência cardíaca, pressão arterial não invasiva e saturação de oxigênio (Julian Plus, Drager, Lübeck, Alemanha). O acesso intravenoso foi obtido com cateter de calibre 18 no dorso da mão, e a indução da anestesia foi realizada.

A indução da anestesia foi feita com 1-2 μg/kg de fentanil (Fentanyl, Janssen-Cilag, Bélgica) e 2-3 μg/kg de propofol (Pofol, Dongkook, Pharm. Co. Ltd., Coréia) até que o reflexo ciliar desapareceu. O relaxamento muscular foi obtido com 0,1 mg/kg de brometo de vecurônio (Norcuron, Organon, Oss, Holanda).

O Grupo FA (n = 20) recebeu desflurano a 6-8% (Suprane, Baxter, EUA), em uma mistura de 2 L/min de O2 + 2 L/min de ar no intraoperatório, enquanto o Grupo FB (n = 20) recebeu uma mistura de 1,4 L/min de O2 + 3,0 L/min de ar por 10 min seguida por uma redução de 0,5 L/min de O2 + 0,5 L/min de ar em fluxo de gás fresco, enquanto desflurano a 6-8% foi administrado durante toda a operação, independente da taxa de fluxo. Os pacientes de ambos os grupos foram devidamente extubados. As concentrações de propofol usadas para a indução e de fentanil usadas para a indução e manutenção foram registradas.

Os valores de frequência cardíaca, pressão arterial (mmHg), saturação de oxigênio (%), concentração inspirada de oxigênio (%) (FiO2), concentração inspirada de desflurano (%) (FiDes), taxa expirada de desflurano (%), concentração alveolar mínima (CAM) e CO2 expirado (%) (et CO2) foram monitorados e registrados nos minutos 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 75 e 90 do período intraoperatório e após a extubação.

A temperatura dos pacientes foi mantida a 36 °C e a do centro cirúrgico a 25 °C, aproximadamente. Os pacientes de ambos os grupos receberam 75 mg de diclofenaco sódico por via intramuscular para controle da dor no pós-operatório e 4 mg de ondansetron por via intravenosa para profilaxia de náusea e vômito 30 min antes do final da operação.

As amostras de sangue foram centrifugadas a 1.500 × g durante pelo menos 10 min e as amostras de soro transferidas para tubos Eppendorf para armazenagem a 80 °C até a mensuração de IL-10 e NO. Os níveis séricos de IL-10 foram medidos usando o teste ELISA sanduíche fase sólida (Human IL-10 Immunoassay Kit; Biosource International Inc., Camarillo, CA, EUA). A curva de calibração foi preparada com padrões de IL-10 de 1, 7,8, 15,6, 31,25, 62,5, 125, 250, 500 pg/mL. Os resultados são expressos como pg/mL. Os níveis de nitrito/nitrato foram medidos como descrito por Tsuei et al.88. Tsuei BJ, Bernard AC, Shane MD, et al. Surgery induces human mononuclear cell arginase I expression. J Trauma. 2001;51:497-502. Nitrato foi reduzido a nitrito com vanádio (III) e os níveis de nitrito medidos com o uso de reagentes Griess, os quais refletem a quantidade total de nitrato e nitrito na amostra. Diluições em série de 0,5-250 μM de nitrato de sódio (Merck, Alemanha) foram usadas como padrões e os resultados expressos como μmol/L.

As análises estatísticas foram realizadas com o programa SPSS 13 para Windows. Os resultados foram expressos como média ± DP e número de pacientes. A diferença estatística entre os níveis de IL-10 e NO, as variáveis contínuas adquiridas por medição, o consumo de drogas e duração da anestesia e da operação foram analisados com o teste-t independente, enquanto os dados das variáveis categóricas foram avaliados com o teste do qui-quadrado. A correlação entre as alterações do NO e IL-10 nos diferentes tempos avaliados foi realizada por meio do coeficiente de correlação de Bravais-Pearson. As diferenças estatísticas entre as médias dos valores dos parâmetros hemodinâmicos, saturação, FiO2, FiDes, concentração expirada de desflurano e CAM foram avaliadas com o teste-t dependente. Um valor de p < 0,05 foi considerado como estatisticamente significante em todas as análises.

Resultados

As características dos pacientes dos dois grupos, bem como das anestesias e durações das cirurgias estão resumidas na tabela 1. Não houve diferenças significantes entre os dois grupos. As concentrações de propofol e fentanil administradas no Grupo FA foram 163,00 ± 25,77 mg, 123,75 ± 42,51 μg e Grupo FB 165,00 ± 29,46 mg, 151,25 ± 44,77 μg (p = 0,821, p = 0,054, respectivamente). Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos.

Tabela 1
Características dos pacientes, duração da cirurgia e tipo de fluxo de anestesia

Não houve diferença estatisticamente significante entre frequência cardíaca, pressão arterial média, saturação de oxigênio, concentração de oxigênio inspirado e os valores et CO2 (p > 0,05).

O grupo fluxo alto (Grupo FA) apresentou FiDess (%) significativamente nos minutos 5, 10 e 20 e concentrações (%) expiradas de desflurano significativamente mais elevadas (fig. 1). Os valores da CAM foram superiores em todos os tempos medidos, exceto aos 30 min no grupo fluxo alto (p > 0,05).

Figura 1
Concentração inspirada e expirada de desflurano nos grupos (PI: pós-intubação; Grupo FA: anestesia com fluxo alto de desflurano; Grupo FB: anestesia com fluxo baixo).

As concentrações plasmáticas de IL-10 mostraram elevação significante no t 1 e t 2 em relação aos valores basais. Não foi observada nenhuma diferença significativa no que diz respeito à média dos valores de IL-10 entre os dois grupos ao longo do tempo de estudo ( fig. 2.).

Figura 2
Níveis de interleucina-10 em relação ao tempo mensurado.

As concentrações circulantes de NO estavam significativamente reduzidas nos tempos t 1 e t 2 em comparação com o tempo no préoperatório em ambos os grupos. Além disso, houve uma diferença significativa entre os grupos FA e FB com relação à média dos valores de NO registados no tempo t 2 ( fig. 3). O valor de NO foi menor no grupo FA em comparação com o Grupo FB no tempo t 2.

Figura 3
Níveis de óxido nítrico em relação ao tempo mensurado.

Finalmente, descobrimos que não houve correlação entre a redução de NO circulante nos tempos t 1 e t 2 e a elevação das concentrações plasmáticas de IL-10.

Discussão

Demonstramos que em pacientes submetidos à cirurgia com anestesia geral, o uso clínico de duas formas diferentes de fluxo de anestesia com desflurano pode aumentar os níveis de IL-10 tanto no Grupo FA quanto no Grupo FB, os níveis das concentrações circulantes de NO estavam significativamente reduzidos nos tempos t 1 e t 2 em comparação com as concentrações no préoperatório, porém, estavam maiores no Grupo FB em relação ao Grupo FA em 24 h de pós-operatório. Não foi detectada correlação entre os níveis de IL-10 e de NO. Descobrimos também que o grupo com fluxo alto apresentou um FiDes significativamente maior nos minutos 5, 10 e 20 do período intraoperatório, bem como concentrações expiradas de desflurano significativamente maiores e valores da CAM em todos os tempos medidos

O trauma cirúrgico e a anestesia são conhecidos por afetar de várias maneiras muitas funções do sistema imunológico 1212. Kelbel I, Weiss M. Anaesthetics and immune function. Curr Opin Anaesthesiol. 2001;14:685-769 ; Moudgil GC, Allan RB, Russell RJ, Wilkonson PC. Inhibition by anaesthetic agents of human leucocyte locomotion towards chemical attractants. Br J Anaesth. 1997;49:97-105. . Embora a maioria dos estudos mostrem que a depressão imune observada durante o período pós-operatório pode ser decorrente principalmente do estresse relacionado à cirurgia, alguns estudos in vitro demonstram que os agentes anestésicos também têm um papel importante nessa depressão. Portanto, o número de estudos sobre a relação entre anestesia e sistema imunológico tem aumentado.

Há relatos de que os anestésicos voláteis suprimem a libertação de citoquinas a partir de células mononucleares, reduzem a proliferação de linfócitos, provocam a apoptose de linfócitos e inibem a função dos neutrófilos de forma dependente da dose.1212. Kelbel I, Weiss M. Anaesthetics and immune function. Curr Opin Anaesthesiol. 2001;14:685-769 ; Moudgil GC, Allan RB, Russell RJ, Wilkonson PC. Inhibition by anaesthetic agents of human leucocyte locomotion towards chemical attractants. Br J Anaesth. 1997;49:97-105. , 1313. Moudgil GC. Effect or premedicants, intravenous anaesthetic agents an local anaesthetics on phagocytosis in vitro. Can Anaesth Soc J. 1981;28:597-602. , 1414. Brand JM, Kirchner H, Poppe C, et al. The effects of general anesthesis on human peripheral immune cell distri- bution and cytokine production. Clin Immunol Immunopathol. 1997;83:190-4. and 1515. Matsuoka H, Kurusawa S, Horunouchi T, et al. Inhalation anes- thetics induce apoptosis in normal peripheral lymphocytes in vitro. Anesthesiology. 2001;95:1467-72. Além disso, demonstrou-se que os anestésicos voláteis causaram a expressão do gene pró-inflamatório em macrófagos alveolares.1616. Giraud O, Seince PF, Rolland C, et al. Halothane reduces the early lipopolysaccharide-induced lung inflammation in mechanically ventilated rats. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162:2278-86. Contudo, estudos sobre as influências dos anestésicos voláteis sobre a produção de citocinas relataram resultados diferentes.1717. Goto Y, Ho SL, McAdoo J, et al. General versus regional anaes- thesia for cataract surgery: effects on neutrophil apoptosis and postoperative proinflammatory state. Eur J Anaesthesiol. 2000;17:474-80. , 1818. Schneemilch CE, Hachenberg T, Ansorge S, et al. Effects of dif- ferent anaesthetic agents on immune cell function in vitro. Eur J Anaesthesiol. 2005;22:616-23. , 1919. Bahadır B, Ba¸sgül E, C¸eliker V, et al. Halotan, ˙Izofluran ve Sevofluran anestezilerinin immune yanıta etkisi. Anestezi Der- gisi. 2003;11:260-4. and 2020. Kotani T, Hashimoto H, Sessler DI, et al. Intraoperative mod- ulation of alveolar macrophage function during isoflurane and propofol anesthesia. Anesthesiology. 1998;89:1125-30.

Desflurano pode aumentar a expressão de citoquinas pró-inflamatórias em macrófagos alveolares.2121. Mitsuhata H, Shimizu R, Yokoyama MM. Suppressive effects of volatile anesthetics on cytokine release in human periph- eral blood mononuclear cells. Int J Immunopharmacol. 1995;17:529-34. and 2222. Koksal GM, Sayilgan C, Gungor G, et al. Effects of sevoflurane and desflurane on cytokine response during tympanaoplasty surgery. Acta Anaesthesiol Scand. 2005;49:835-9. Observou-se que desflurano produziu mais resposta pró-inflamatória em comparação com sevoflurano.2323. Schilling T, Kozian A, Kretzschmar M, et al. Effects of propo- fol and desflurane anaesthesia on the alveolar inflammatory response to one-lung ventilation. Br J Anaesth. 2007;99:368-75. Além disso, desflurano é conhecido por não ter nenhum efeito sobre a libertação de IL-6 em ratos endotoxêmicos e há relato de que provoca reduções consideráveis dos níveis de outras citocinas pró-inflamatórias, como TNF-α e IL-10.

Ao pesquisar os efeitos da anestesia sobre o sistema imunológico, as respostas contra as diferentes técnicas anestésicas também são estudadas.2424. Schneemilch CE, Hachenberg T, Ansorge S, et al. Effect of 2 anesthetic techniques on the postoperative pro- inflammatory and anti inflammatory cytokine response and cel- lular immune function to minor surgery. J Clin Anesth. 2005;17: 517-27. and 2525. Blerkman D, Jones MV, Harrison NL. The effects of four general anesthetics on intracellular [Ca] in cultured rat hippocampal neurons. Neuropharmacology. 1995;34:541-51. Embora o mecanismo definitivo da influência dos anestésicos sobre a produção de citocina seja desconhecido, sabe-se que o cálcio desempenha um papel importante na regulação de citocinas.2626. Ochoa JB, Bernard AC, Mystry SK, et al. Trauma increases extra- hepatic arginase activity. Surgery. 2000;127:419-26.

Até onde sabemos, não há estudo sobre a relação entre anestesia com fluxo baixo e liberação de citocinas, especialmente em relação ao fluxo baixo de desflurano e liberação de citocinas. No presente estudo, investigamos os efeitos de desflurano, administrado em duas taxas de fluxo diferentes, sobre os níveis de IL-10 e de NO.

Descobriu-se que desflurano em fluxo baixo aumentou o nível de IL-10 no final da cirurgia e relatou-se que esse aumento foi contínuo com uma ligeira queda durante o período pós-operatório. Observou-se que desflurano em fluxo baixo elevou o nível de IL-10 no final da cirurgia, bem como que essa elevação foi contínua durante o período pós-operatório. Embora não tenha havido diferença estatisticamente significante entre os dois grupos no que diz respeito a aumentos, a elevação no grupo desflurano em fluxo baixo foi maior. Os aumentos dos níveis de IL-10 podem ter sido influenciados por vários fatores, como estresse cirúrgico, anestésicos, perda de sangue e hormônios do estresse.2727. Johns RA, Moscick JC, Difazio CA. Nitric oxide synthase inhibitor dose-dependently and reversibly reduces the threshold for halothane anaesthesia. A role for nitric oxide in mediating con- sciousness? Anesthesiology. 1992;77:779-84. and 2828. Kato M, Honda I, Suziki H, et al. Interleukin-10 production during upper abdominal surgery. J Clin Anaesth. 1998;10:184-8.

Embora existam estudos indicando que desflurano provoca um aumento maior de citocinas pró-inflamatórias, no presente estudo, desflurano elevou os níveis de citocinas anti-inflamatórias em ambos os grupos e contribuiu de forma positiva para o equilíbrio pró-inflamatório/anti-inflamatório. Essa influência foi mais acentuada no grupo com taxa baixa de anestesia, o que pode ser secundário à geração de mais condições fisiológicas do trato respiratório pela anestesia com baixo fluxo. No entanto, mais estudos enfocando a influência de desflurano sobre as citocinas anti-inflamatórias e, em particular, estudos que avaliem os efeitos da anestesia com baixo fluxo sobre a liberação de citocinas são necessários.

As alterações observadas nas concentrações de IL-10 e NO durante a anestesia e o trauma cirúrgico levantam a questão sobre a existência ou não da influência de IL-10 sobre o metabolismo do NO. No estudo de Ochoa et al., descobriu-se que níveis elevados de IL-10 têm um papel importante na produção de NO após o trauma, o que foi associado à atividade da arginase.2626. Ochoa JB, Bernard AC, Mystry SK, et al. Trauma increases extra- hepatic arginase activity. Surgery. 2000;127:419-26. Enquanto em um estudo a relação entre IL-10 e NOS foi demonstrada em modelos animais sépticos sob cirúrgico estresse,2727. Johns RA, Moscick JC, Difazio CA. Nitric oxide synthase inhibitor dose-dependently and reversibly reduces the threshold for halothane anaesthesia. A role for nitric oxide in mediating con- sciousness? Anesthesiology. 1992;77:779-84. nenhuma correlação foi encontrada entre IL-10 e NO em outro estudo.77. Delogu G, Antonucci A, Signore M, et al. Plasma levels of IL-10 and nitric oxide under two different anaesthesia regimens. Eur J Anaesth. 2005;22:462-6.

Enquanto NO basal é necessário para muitas funções normais do organismo, o NO liberado após estimulação pode levar a vários danos. TNF-α, IL-4, IL-10 e fator de indução de diferenciação de macrófagos inibem a NOS induzida.2929. Davies MG, Fulton GC, Hagen PO. Clinical biology of nitric oxide. Br J Surg. 1995;82:1598-610. Diante de trauma, a síntese é reduzida por causa do aumento da ativação de arginase I extra-hepática. Níveis reduzidos de NO permitem a manutenção do fluxo sanguíneo nos órgãos pós-trauma.2727. Johns RA, Moscick JC, Difazio CA. Nitric oxide synthase inhibitor dose-dependently and reversibly reduces the threshold for halothane anaesthesia. A role for nitric oxide in mediating con- sciousness? Anesthesiology. 1992;77:779-84. Durante o período pós-operatório, os níveis reduzidos de NO na circulação podem ser secundários a vários fatores. Fujioka et al. propuseram que a hipoperfusão pode levar a defeitos da produção de NO e descobriram no período pós-operatório valores séricos mais baixos de nitrito e nitrato em pacientes submetidos a cirurgia de grande porte.3030. Fujioka S, Mizumoto K, Okada K. A decreased serum concen- tration of nitrite/nitrate correlates with an increased plasma concentration of lactate during and after major surgery. Surg Today. 2000;30:871-4.

A síntese de NO a partir de macrófagos é a primeira resposta contra bactérias. A administração de lipopolissacáridos (LPS) moustrou promover a produção de NO em ensaios com animais.3131. Oudonhoven IM, Klaasen HL, lapre JA, et al. Nitric oxide-derived urinary nitrate as a marker intestinal bacterial translocation in rats. Gastroenterology. 1994;107:47-53. Em um estudo semelhante, após a indução de sepse, a concentração urinária de nitrato aumentou e os níveis plasmáticos de arginina diminuíram.3232. Komarov AM, Reddy MN. Effect of septic shock on nitrate, free aminoacids, and urea in murine plasma and urine. Clin Biochem. 1998;31:107-11. NO é sintetizado a partir de L-arginina pela NOS. A função mais importante do NO produzido por iNOS é induzir um efeito citotóxico sobre as células tumorais. Além de sua influência antimicrobiana, NO também desempenha um papel na produção de citoquinas, apoptose e transdução de sinais.3333. Gunnett CA, Chu Y, Heistad DD, et al. Vascular effects of LPS in mice deficient in expression of the gene for inducible nitric oxide synthase. Am J Physiol. 1998;275:H416-21.

NO é uma molécula importante que também participa do processo anestésico e contribui para mecanismos de ação relacionados a certos agentes anestésicos. Enquanto NO desempenha um papel na transmissão sináptica excitatória via glutamato, a inibição da transmissão excitatória pode suprimir ou influênciar a produção de NO.3434. Galley HF, Le Cras AE, Logan SD, et al. Differential nitric oxide synthase activity, cofactor availability and cGMP accumulation in the central nervous system during anaesthesia. Br J Anaesth. 2001;86:388-94.

Johns et al. mostraram que a administração precoce de inibidores da síntese de NO reduz o valor da CAM de halotano.2727. Johns RA, Moscick JC, Difazio CA. Nitric oxide synthase inhibitor dose-dependently and reversibly reduces the threshold for halothane anaesthesia. A role for nitric oxide in mediating con- sciousness? Anesthesiology. 1992;77:779-84. Halotano, isoflurano e sevoflurano demonstraram inibir a endotelial,3535. Nakamura K, Terasako K, Toda H, et al. Mechanisms of inhibition of endothelium-dependent relexation by halothane, isoflurane, and sevoflurane. Can J Anaesth. 1994;41:340-6. juntamente com a neurotransmissão mediada por NMDA e NOS neuronal em ratos.3636. Pearce RA, Stringer JL, Lothman EW. Effect of volatile anesthetics on synaptic transmission in the hippocampus. Anes- thesiology. 1989;71:591-8. and 3737. Yamamoto T, Shimoyama N, Mizuguchi T. Nitric oxide synthase inhibitor blocks spinal sensitization induced by formalin injec- tion into the rat paw. Anesth Analg. 1993;77:886-90. NO desempenha um papel significante na regulação do tônus vascular. Halotano, enflurano, isoflurano e sevoflurano demonstraram reduzir o nível de relaxantes dependentes do endotélio.3838. Muldoon SM, Hart JL, Bowen KA, et al. Attenuation of endothelium-mediated vasodilatation by halothane. Anesthesi- ology. 1988;68:31-7. and 3939. Uggeri MJ, Proctor GJ, Johns RA. Halothane, enflurane, and isoflurane attenuate both receptor and non-receptor medi- ated EDRF production in rat thoracic aorta. Anesthesiology. 1992;76:1012-7. No estudo de Blaise descobriu-se que halotano, de forma lenta mas notável, suprime o relaxamento induzido por NO exógeno.4040. Blaise GA. Effect of volatile anesthetic agents on endothelium dependent relaxation. In: Blanck TJJ, Wheeler DM, editors. Mechanisms of anesthetic action in skeletal, cardiac, and smooth muscle. Advances in experimental medicine and biology, vol. 301. New York: Plenum Press; 1991. p. 229-35. Halotano demonstrou atenuar as alterações hemodinâmicas causadas por inibidores da NOS, enquanto isoflurano demonstrou ter um efeito menor nesse aspecto em comparação com halotano.4141. Greenblatt EP, Loeb AL, Longnecker DE. Endothelium dependent circulatory control a mechanism for the differing peripheral vascular effects of isoflurane versus halothane. Anesthesiology. 1992;77:1178-85. Wei et al. relataram que isoflurano preveniu alterações na pressão arterial e resistência vascular cerebral induzida por inibidores da NOS.4242. Wei HM, Weiss HR, Sinha AK, et al. Effects of nitric oxide syn- thase inhibition on regional cerebral blood flow and vascular resistance in conscious and isoflurane anesthetized rats. Anesth Analg. 1993;77:880-5.

Tschaikovsky et al. relataram que halotano, enflurano, isoflurano, sevoflurano e desflurano reduziram a produção de nitrito de forma dependente da dose e do tempo,1111. Tschaikowsky K, Ritter J, Schroppel K, et al. Volatile anesthetics differentially affect immunostimulated expression of inducible nitric oxide synthase. Anesthesiology. 2000;92:1093-102. e observaram uma quantidade maior de produção de nitrito devido ao uso combinado de LPS + TNF-α em comparação com o uso único. Boost et al. mostraram que desflurano aumentou a liberação de NO dos macrófagos alveolares.66. Boost AK, Hofstetter C, Flondor M, et al. Desflurane differen- tially affects the release of proinflammatory cytokines in plasma and bronchoalveolar fluid of endotoxemic rats. Int J Mol Med. 2006;17:1139-44.

Neste estudo, NO apresentou uma diminuição ao final da operação no grupo com fluxo baixo, que ainda estava presente em 24 h de pós-operatório, enquanto NO exibiu uma redução ao final da operação, mas começou a subir novamente após 24 h de pós-operatório.

Os resultados do presente estudo sugerem que desflurano, semelhante a outros anestésicos voláteis, reduz a liberação de NO. Essa conclusão não é consistente com o estudo de Boost et al. que mostrou que desflurano aumentou a liberação de NO.66. Boost AK, Hofstetter C, Flondor M, et al. Desflurane differen- tially affects the release of proinflammatory cytokines in plasma and bronchoalveolar fluid of endotoxemic rats. Int J Mol Med. 2006;17:1139-44. Essa inconsistência pode ser decorrente da diferença entre os tempos de mensuração, pois em nosso estudo, o nível de NO em 24 h de pós-operatório ficou próxim do valor basal no grupo com fluxo baixo.

Delogu et al. conduziram um estudo com propofol-fentanil e sevoflurano e descobriram um aumento do nível de IL-10 e uma diminuição do nível de NO no pós-operatório; nenhuma correlação foi relatada entre as alterações.77. Delogu G, Antonucci A, Signore M, et al. Plasma levels of IL-10 and nitric oxide under two different anaesthesia regimens. Eur J Anaesth. 2005;22:462-6. Na presente investigação, não conseguimos demonstrar qualquer relação entre IL-10 e NO circulantes em ambos os grupos testados.

Em conclusão, neste estudo desflurano sozinho aumentou os níveis plasmáticos de IL-10 em pacientes. Porém, a taxa de fluxo de desflurano não alterou os níveis de IL-10. Desflurano sozinho diminuiu os níveis de NO em pacientes. Além disso, a taxa de fluxo de desflurano alterou os níveis de NO. Também não houve relação ligando o aumento de IL-10 circulante com a produção alterada de NO. Esses resultados sugerem que a iNOS também é influenciada por outros fatores além da IL-10.

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Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    Jul-Aug 2014

Histórico

  • Recebido
    27 Fev 2013
  • Aceito
    10 Jun 2013
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