Efeitos da manutenção de várias anestesias sobre os níveis séricos de selênio, cobre, zinco e ferro e a capacidade antioxidante

Resumos

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS:

Investigar os efeitos da manutenção de sevoflurano, desflurano e propofol sobre nos níveis séricos de selênio, cobre, zinco, ferro e malondialdeído, as mensurações de glutationa peroxidase e a capacidade antioxidante.

MÉTODOS:

Foram alocados em três grupos 60 pacientes agendados para cirurgia unilateral de membros inferiores, feita com torniquete sob anestesia geral. Amostras de sangue foram coletadas para determinar os níveis séricos basais de selênio, cobre, zinco, ferro, malondialdeído e glutationa peroxidase. A anestesia foi induzida com 2-2,5 mg kg^-1 de propofol, 1 mg kg^-1 de lidocaína e 0,6 mg kg^-1 de rocurônio. Na manutenção da anestesia, sob gás de transporte de 50% O₂ e 50% N₂O (4 L min^-1), sevoflurano a 1 CAM foi administrado ao Grupo S e desflurano a 1 CAM ao Grupo D e, sob gás de transporte em mistura de 50% O₂ e 50% ar (4 L min^-1), 6 mg kg h^-1 de propofol e 1 mg kg h^-1 de fentanil foram administrados ao Grupo P. No pós-operatório, amostras de sangue foram novamente coletadas.

RESULTADOS:

Apenas nos grupos S e P os níveis de MDA diminuíram em 48 horas de pós-operatório; os níveis de glutationa peroxidase aumentaram em comparação com os valores basais. Os níveis de selênio diminuíram no Grupo S e no Grupo P, os níveis de zinco diminuíram no Grupo P, os níveis de ferro diminuíram em todos os grupos e não houve alteração nos níveis de cobre em nenhum grupo no período pós-operatório.

CONCLUSÃO:

De acordo com os marcadores de malondialdeído e glutationa peroxidase, concluímos que a manutenção da anestesia geral com propofol e sevoflurano ativou o sistema antioxidante contra o estresse oxidativo e o uso de desflurano não teve efeitos sobre o estresse oxidativo e o sistema antioxidante.

Propofol; Desflurano; Sevoflurano; Selênio; Zinco; Antioxidantes

BACKGROUND AND OBJECTIVES:

In this study, we aimed to investigate the effects of sevoflurane, desflurane and propofol maintenances on serum levels of selenium, copper, zinc, iron, malondialdehyde, and glutathion peroxidase measurements, and antioxidant capacity.

METHODS:

60 patients scheduled for unilateral lower extremity surgery which would be performed with tourniquet under general anesthesia were divided into three groups. Blood samples were collected to determine the baseline serum levels of selenium, copper, zinc, iron, malondialdehyde and glutathion peroxidase. Anesthesia was induced using 2-2.5 mg kg^-1 propofol, 1 mg kg^-1 lidocaine and 0.6 mg kg^-1 rocuronium. In the maintenance of anesthesia, under carrier gas of 50:50% O₂:N₂O 4 L min^-1, 1 MAC sevoflorane was administered to Group S and 1 MAC desflurane to Group D; and under carrier gas of 50:50% O₂:air 4 L min^-1 6 mg kg h^-1 propofol and 1 µg kg h^-1 fentanyl infusion were administered to Group P. At postoperative blood specimens were collected again.

RESULTS:

It was observed that only in Group S and P, levels of MDA decreased at postoperative 48th hour; levels of glutathion peroxidase increased in comparison to the baseline values. Selenium levels decreased in Group S and Group P, zinc levels decreased in Group P, and iron levels decreased in all three groups, and copper levels did not change in any groups in the postoperative period.

CONCLUSION:

According to the markers of malondialdehyde and glutathion peroxidase, it was concluded that maintenance of general anesthesia using propofol and sevoflurane activated the antioxidant system against oxidative stress and using desflurane had no effects on oxidative stress and antioxidant system.

Propofol; Desflurane; Sevoflurane; Selenium; Zinc; Antioxidant capacity

JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS:

Investigar los efectos del mantenimiento de sevoflurano, desflurano y propofol sobre los niveles séricos de selenio, cobre, cinc, hierro y malondialdehído, las medidas de glutatión peroxidasa y la capacidad antioxidante.

MÉTODOS:

Fueron ubicados en 3 grupos 60 pacientes programados para cirugía unilateral de miembros inferiores, realizada con torniquete bajo anestesia general. Fueron recogidas muestras de sangre para determinar los niveles séricos basales de selenio, cobre, cinc, hierro, malondialdehído y glutatión peroxidasa. La anestesia fue inducida con 2-2,5 mg/kg^-1 de propofol, 1 mg/kg^-1 de lidocaína y 0,6 mg/kg^-1 de rocuronio. En el mantenimiento de la anestesia, bajo gas portador de 50% de O₂ y 50% de N₂O (4 L/min^-1), sevoflurano a 1 CAM fue administrado al grupo S; y desflurano a 1 CAM al grupo D y bajo gas portador en mezcla de 50% O₂ y 50% aire (4 L/min^-1), 6 mg/kg/h^-1 de propofol y 1 µg/kg/h^-1 de fentanilo fueron administrados al grupo P. En el postoperatorio se recogieron de nuevo muestras de sangre.

RESULTADOS:

Solamente en los grupos S y P los niveles de malondialdehído disminuyeron en las 48 h del postoperatorio; los niveles de glutatión peroxidasa aumentaron en comparación con los valores basales. Los niveles de selenio disminuyeron en el grupo S y en el grupo P, los niveles de cinc disminuyeron en el grupo P, los de hierro disminuyeron en todos los grupos y no hubo alteración en los niveles de cobre en ningún grupo en el período postoperatorio.

CONCLUSIÓN:

De acuerdo con los marcadores de malondialdehído y glutatión peroxidasa, llegamos a la conclusión de que el mantenimiento de la anestesia general con propofol y sevoflurano activó el sistema antioxidante contra el estrés oxidativo y el uso de desflurano no tuvo efectos sobre el estrés oxidativo y el sistema antioxidante.

Propofol; Desflurano; Sevoflurano; Selenio; Cinc; Capacidad antioxidante

Introdução

O objetivo das práticas de anestesia geral é diminuir as condições potencialmente prejudiciais para o organismo ao nível mais baixo, bem como conduzir a anestesia de modo eficaz. Durante a anestesia geral, o estresse por causa da anestesia e da cirurgia e os mecanismos de defesa imunológicos podem ser interrompidos e os macrófagos causam liberação de oxigênio livre para o meio ambiente ao induzir uma reação inflamatória. Esses radicais levam à formação de metabólitos tóxicos, como o malondialdeído (MDA), ao causar danos celulares com a pré-oxidação de lipídios.^{1 and 2}

MDA é usado como um indicador indireto dos danos oxidantes, cujo nível pode ser detectado na circulação sistêmica, e como um marcador de lesão de isquemia-reperfusão.³

As enzimas antioxidantes, tais como glutationa peroxidase (GPx), superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT), desempenham um papel de mecanismo de defesa do corpo contra a lesão tecidual causada pelas espécies reativas de oxigênio (ERO).⁴ A atividade dessas enzimas depende das taxas de síntese e degradação dos radicais livres, da nutrição e da condição dos oligoelementos. Estes desempenham um papel cofator essencial na limpeza dos radicais livres de oxigênio dos sistemas antioxidantes.^{5 and 6}

O torniquete é usado para diminuir o sangramento em cirurgia de extremidade e a presença de lesão de isquemia-reperfusão causada por radicais livres de oxigênio relacionada à aplicação do torniquete foi demonstrada em estudos anteriores.⁷ O uso de imunossupressores, corticosteroides, anestésicos, vários métodos anestésicos e antioxidantes para diminuir os radicais livres e prevenir danos foi estudado.^{3 , 8 , 9 and 10}

Estudos mostraram que os efeitos dos agentes anestésicos sobre o estresse oxidativo e a capacidade antioxidante variam.^{1 , 11 and 12} Os anestésicos voláteis mostraram induzir estresse oxidativo e resposta inflamatória ao causar a liberação de radicais livres, tais como mediadores inflamatórios e ânions superóxidos, diminuir os mecanismos de defesa antioxidantes e induzir a expressão gênica das citocinas pró-inflamatórias, mas alguns anestésicos também mostraram que podem ter efeitos antioxidantes.^{13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 and 19} Além disso, há relatos de que os agentes anestésicos podem desencadear o estresse oxidativo e reduzir a concentração sérica de oligoelementos.^{20 and 21}

No presente estudo, planejamos pesquisar os efeitos de três manutenções diferentes da anestesia geral (sevoflurano, desflurano e propofol) sobre os oligoelementos, o estresse oxidativo e a capacidade antioxidante, com mensurações dos níveis séricos de Selênio (Se), Cobre (Cu), Zinco (Zn), Ferro (Fe), MDA e GPx em pacientes programados para cirurgias de extremidades com aplicação de torniquete.

Materiais e métodos

Este estudo foi conduzido de forma prospectiva, com a aprovação do Comitê de Ética da Universidade Bulent Ecevit (8/3/2011, n°. 2011/02) e após receber os termos de consentimento informado assinados pelos pacientes.

Foram incluídos no estudo 60 pacientes com mais de 18 anos, peso entre 60 e 100 kg, estado físico ASA I-III (de acordo com a classificação da Sociedade Americana de Anestesiologistas), agendados para cirurgias eletivas de extremidade inferior com aplicação unilateral de torniquete e sob anestesia geral. Os critérios de exclusão foram as presenças de quaisquer doenças: cardiovascular, respiratória, cerebrovascular, insuficiência renal ou hepática grave (depuração de creatinina < 60 mL min^-1), diabete melito, gravidez, obesidade (IMC > 30 kg m^{- 2}), doença autoimune, história de tratamento com imunossupressores, história de terapia com Se, Zn, Cu, Fe e antioxidante nos últimos três meses, história de alergia aos medicamentos do estudo e casos com um período de torniquete < 60 minutos ou > 150 minutos.

Os pacientes foram randomicamente divididos três grupos iguais (Grupo S: sevoflurano; Grupo D: desflurano; Grupo P: propofol).

Pré-medicação com midazolam (0,07 mg kg^-1) foi administrada a todos os pacientes 30 minutos antes da cirurgia. A anestesia foi feita em sala de operação sob monitoramento padrão com eletrocardiograma (ECG), saturação periférica de oxigênio (SpO₂) e pressão arterial não invasiva em todos os pacientes e os valores basais foram registrados. O acesso vascular foi obtido através de veia cubital grande, com um cateter angiocath de calibre 16G. Amostras de sangue foram coletadas para determinar os níveis séricos basais (T1) de Se, Cu, Zn, Fe, MDA e GPx. Um acesso vascular foi obtido no outro braço para infusões de líquidos, com um cateter angiocath de calibre 20G. Infusão de solução salina (8-10 mg kg^-1 h^-1) foi iniciada.

Todos os pacientes receberam pré-oxigenação com 10 L min^-1 de oxigênio a 100% por um minuto. A anestesia foi induzida com 2-2,5 mg kg^-1 de propofol e 1 mg kg^-1 de lidocaína. A intubação foi feita dois minutos após a administração de 0,6 mg kg^-1 de rocurônio como relaxante muscular.

A manutenção da anestesia foi feita com 4 L min^-1 de gás de transporte (mistura de 50-50% O₂ e N₂O) e com sevoflurano a 1 CAM no Grupo S; com 4 L min^-1 de gás de transporte (mistura de 50-50% O₂ e N₂O) e com desflurano a 1 CAM no Grupo D; e com 4 L min^-1 de gás fresco (mistura de 50-50% O₂ e ar) e com 6 mg kg^-1 h^-1 de propofol e infusão IV de 1 µg kg^-1 h^-1 de fentanil no Grupo P. Em todos os grupos, o volume corrente de ventilação fornecido foi de 6-8 mL kg^-1, com taxa de I:E de 1:2, e taxa de respiração foi fornecida para atingir normocapnia e estabelecer o nível de EtCO₂ para 35-40 mmHg.

Após a intubação, uma faixa de Esmarch foi aplicada na extremidade a ser operada já elevada e o torniquete foi aplicado a uma pressão de 300 mmHg. Planejamos administrar 50 µg de fentanil IV, caso houvesse aumento de pressão arterial ou frequência cardíaca igual ou superior a 20% dos valores basais no período intraoperatório.

Os seguintes dados dos pacientes foram registrados: demográficos; tempos de cirurgia e torniquete; sangramento; volume de sangue administrado; estado físico ASA; abuso de álcool e tabaco (registrado como presente/nenhum); tipos de cirurgias (registrados como 1: fratura do pé; 2: fratura da tíbia; 3: meniscopatia; 4: fratura de tornozelo; 5: prótese de joelho); grupos ocupacionais (registrados como 1: mineiros; 2: autônomos; 3: oficiais; 4: ferreiros; 5: soldadores; 6: desempregados); uso suplementar de medicamento no intraoperatório (registrado como 1: nenhum; 2: maleato de feniramina + dexametasona; 3: metilprednisolona + ranitidina; 4: nitroglicerina); e problemas pós-operatórios adicionais (registrados como 1: presente; 2 nenhum; 3: broncoespasmo; 4: náusea; 5: vômito; 6: prurido). Quando a última sutura da pele foi iniciada antes do fim da cirurgia, os pacientes foram ventilados com O₂ a 100% após a descontinuação dos anestésicos. O efeito do relaxante muscular foi antagonizado com 0,05 mg kg^-1 de neostigmina e 0,01 mg kg^-1 de atropina por via intravenosa (IV).

Para o controle da dor no pós-operatório, todos os pacientes receberam 1 mg kg^-1 de tramadol IV 15 minutos antes do fim da cirurgia. Analgesia foi mantida no pós-operatório com tramadol em bolus de 10 mg e 10 minutos de bloqueio por meio de analgesia controlada pelo paciente (ACP). O consumo de tramadol foi registrado.

Amostras de sangue foram novamente colhidas para determinar os níveis séricos de Se, Cu, Zn, Fe, MDA e GPx nos tempos de zero hora (T2), 24 horas (T3) e 48 horas (T4) de pós-operatório. As amostras de sangue foram imediatamente centrifugadas a 5.000 rpm, durante cinco minutos, no laboratório de bioquímica e o soro extraído foi armazenado a -40 °C.

Mensuração de MDA

Os níveis séricos de MDA foram testados com kits comerciais (Immundiagnostik, Bensheim, Alemanha) por cromatografia líquida de alta eficiência (Clae) com um dispositivo de Clae (Agilent 1200 HPLC, Munique, Alemanha). O princípio de funcionamento do teste tem como base a conversão do MDA em um produto fluorescente por causa do processo de preparação da amostra feito com o uso de uma derivação reativa. Mensuração fluorométrica foi feita em 515 nm de excitação e 553 nm de emissão após a separação de 20 µL da mistura de reação que continha MDA convertido em produto fluorescente com o uso da coluna de fase reversa C 18 a 30 °C. O limite de detecção do método foi de 0,15 µmol L^-1 e a sua linearidade de 100 µmol L^-1.

Mensuração de GPx

A atividade sérica da GPx foi medida com o método de Paglia e Valentine. H₂O₂ foi usado como substrato para medir a atividade enzimática e a oxidação de NADPH foi determinada espectrofotometricamente em 340 nm. Os resultados foram expressos como U L^-1.

Mensuração de oligoelementos

Cobre e zinco

Os níveis séricos de cobre e zinco foram medidos com kits comerciais (FAR-SRL, Verona, Itália), em dispositivo de espectrofotômetro UV-1601 (Shimadzu, Tóquio, Japão) com o método colorimétrico.

Selênio

O estudo foi feito com espectrômetro de absorção atômica (AA) da marca Perkin Elmer e o sistema de hidreto (Fias) foi usado da seguinte forma: uma unidade de soro + seis unidades de solução ácida (solução de ácido nítrico/perclórico: 5/1) foram hidrolisadas a 120 °C por uma hora. Foram adicionados 3 mL de HCl a 50% e novamente hidrolisadas a 120 °C por uma hora. Em seguida, 3 mL de água foram adicionados e a última leitura foi feita. Calibração para cinco pontos foi feita com uma solução estoque (Inorganic Ventures). Dois níveis foram usados como controles: nível de selênio em 100-114 µg L^-1 (Seronorm Trace Elements Serum L-1) e nível de selênio em 153-173 µg L^-1 (Seronorm Trace Elements Serum L-1). No laboratório em que a mensuração foi feita, o intervalo de referência foi de 46-143 µg L^-1 para o nível sérico de selênio.

Ferro

A determinação do ferro foi feita com o método Ferrozine. De acordo com esse método, o ferro é libertado da transferrina sob condições ácidas, reduzido à forma ferrosa e acoplado ao cromogênio para a mensuração colorimétrica. Nesse procedimento, o ferro foi mensurado diretamente, sem etapa de desnaturação proteica ou interação com cobre endógeno.

O ferro férrico foi separado da proteína de transporte (transferrina) em condições ácidas e foi reduzido simultaneamente à forma ferrosa. Em seguida, o ferro formou um complexo com ferrozina, um indicador sensível de ferro, e produziu um cromóforo colorido que exibe absorção a 571/658 nm.

Equação da reação

Transferrina (Fe³⁺ ? Apotransferrina + Fe³⁺Fe³⁺ + Ácido Ascórbico ? Fe²⁺Fe²⁺ Ferrozina ? Fe²⁺ + Complexo Ferrozina

Valores de referência

Homem: 65-175 µg.dL^-1 (11,6-31,3 µmol.L^-1).

Mulher: 50-170 µg.dL^-1 (9,0-30,4 µmol.L^-1).

Análise estatística

Os dados coletados durante a pesquisa foram transferidos para o programa SPSS para Windows 16.0 e analisados. A média dos valores foi expressa como média ± desvio padrão (DP). O teste do qui-quadrado foi usado de acordo com os grupos para comparar a distribuição dos dados qualitativos, tais como gênero, estado ASA, ocupação, história de mineração, tipos de cirurgia, tabagismo, consumo de álcool, uso de medicamento suplementar no intraoperatório e problemas adicionais no pós-operatório.

Os testes Anova de Kruskal-Wallis e U de Mann-Whitney foram usados para a comparação das variáveis contínuas entre os grupos, tais como tempos de cirurgia e torniquete, sangramento no intraoperatório, volume administrado de sangue, níveis séricos de Se, Cu, Zn, Fe, MDA e GPx e consumo de tramadol. Os testes de Friedman e Wilcoxon foram usados para comparar essas variáveis com os valores basais intragrupos no pré-operatório.

A análise dos resultados foi feita dentro do intervalo de confiança de 95% e o valor-p < 0,05 foi aceito como estatisticamente significativo.

Resultados

Não houve diferença significativa quanto aos dados demográficos e à classificação de risco ASA dos grupos do estudo (tabela 1).

Tabela 1
Dados demográficos e classificação de risco ASA dos grupos do estudo

	Grupo S (n = 20)	Grupo D (n = 20)	Grupo P (n = 20)	p
Sexo (M/F)	16/4	13/7	11/9	0,241
Idade (anos)	41,8 ± 12,2	39,4 ± 14,2	41,0 ± 17,7	0,845
Altura (m)	1,7 ± 0,1	1,7 ± 0,1	1,7 ± 0,1	0,753
Peso (kg)	71,9 ± 11,1	77,1 ± 12,1	75,7 ± 11,0	0,180
IMC	24,7 ± 2,9	26,1 ± 3,3	25,6 ± 3,6	0,236
ASA (I/II/III)	6/12/2	5/11/4	5/14/1	0,644

• ASA, Sociedade Americana de Anestesiologistas.

Não houve diferença significativa entre os grupos em relação aos tipos de cirurgias e ocupações (p > 0,05), mas houve diferença significativa em relação ao consumo de álcool (p < 0,05) (tabela 2).

Tabela 2
Tipos de cirurgia, ocupação e história de consumo de álcool e tabaco de acordo com os grupos

	Grupo S (n = 20)	Grupo D (n = 20)	Grupo P (n = 20)	p
Ocupaçãoa (1/2/3/4/5/6)	3/9/3/1/2/2	4/5/3/1/0/7	1/9/3/0/0/7	0,337
Tipo de cirurgiab (1/2/3/4/5)	4/9/5/2/0	0/6/1/3/0/1	3/6/6/2/3	0,063
Tabaco (+/-)	12/8	8/12	9/11	0,420
Álcool (+/-)	1/19	0/20	5/15	0,020

• +, sim; -, não.
• ^a
  Grupos ocupacionais registrados como 1: mineiros; 2: autônomos; 3: oficiais; 4: ferreiros; 5: soldadores; 6: desempregados.
• ^b
  Tipos de cirurgias registrados como 1: fratura do pé; 2: fratura da tíbia; 3: meniscopatia; 4: fratura do tornozelo; 5: prótese de joelho.

Não houve diferença significativa entre os grupos em relação ao consumo de tramadol nos períodos tanto intraoperatório quanto pós-operatório (p > 0,05) (fig. 1).

Figura 1
Consumo de tramadol (mg). T2: zero hora de pós-operatório; T3: 24 horas de pós-operatório; T4: 48 horas de pós-operatório.

Os dados relativos aos tempos de cirurgia e aplicação de torniquete, volume de sangramento no intraoperatório, volume de sangue administrado (como unidades), uso de medicamento suplementar no intraoperatório e problemas adicionais no pós-operatório são apresentados na tabela 3. A duração do torniquete e o volume de sangramento no intraoperatório foram significativamente menores no Grupo D do que no Grupo S (p < 0,05). Os tempos de cirurgia e aplicação de torniquete e o volume de sangramento no intraoperatório foram significativamente menores no Grupo D do que no Grupo P (p < 0,05). Transfusão de sangue no período intraoperatório foi feita apenas no Grupo S. Não houve diferença significativa entre os grupos em relação às outras variáveis (p > 0,05).

Tabela 3
Distribuição dos tempos cirúrgicos e das aplicações dos torniquetes, sangramento no intra-operatório, quantidades administradas de sangue, uso adicional de medicamentos no intraoperatório e problemas adicionais no pós-operatório (média ± DP)

	Grupo S (n = 20)	Grupo D (n = 20)	Grupo P (n = 20)	p
Tempo cirúrgico (min)	137,7 ± 67,3	102,7 ± 34,6	160,5 ± 62,0a	0,005
Tempo de torniquete (min)	88,4 ± 21,6a		101,0 ± 21,7a	0,004
Sangramento no intraoperatório (mL)	163,5 ± 245,2a	52,5 ± 51,5	168,0 ± 107,6a	0,000
Quantidade administrada de sangue (U)	0,2 ± 0,5	0,0 ± 0,0	0,0 ± 0,0	0,045
Uso adicional de medicamentob (1/2/3/4)	19/1/0/0	15/0/4/1	14/2/2/2	0,181
Problemas adicionais no pós-operatório (sem/broncospasmo)	20/0	18/2	20/0	0,126

• ^a
  p < 0,05: quando comparado ao Grupo D.
• ^b
  Uso adicional de medicamento registrado como 1 - nenhum; 2 - maleato de feniramina + dexametasona; 3 - metilprednisolona + ranitidina; 4 - nitroglicerina.

Nenhuma diferença significativa foi observada entre os grupos em relação aos níveis de Se (p > 0,05) (fig. 2). Uma diferença significativa foi observada entre os grupos em relação às alterações temporais nos níveis de Se (p < 0,05). Os valores de T2 e T4 no Grupo S e de T3 e T4 no Grupo P foram significativamente inferiores aos valores basais medidos em T1 (p < 0,05).

Figura 2
Níveis séricos de Se (µg.L-1). *p < 0,05: valores de T2 e T4 comparados com os valores basais de T1 no Grupo S; #p < 0,05: valores de T3 e T4 comparados com os valores basais de T1 no Grupo P; T1: valores basais; T2: zero hora de pós-operatório; T3: 24 horas de pós-operatório; T4: 48 horas de pós-operatório.

Os níveis de Cu foram significativamente diferentes entre os grupos em cada tempo de mensuração (p < 0,05). Os níveis séricos de Cu foram menores no grupo D em comparação com os outros grupos em cada tempo mensurado. Nenhuma diferença foi encontrada entre os grupos em relação às mudanças temporais nos níveis de Cu em comparação com os valores basais (p > 0,05) (fig. 3).

Figura 3
Níveis séricos de Cu (µg.dL-1). *p < 0,05: comparação entre os grupos; #p < 0,05: Grupo S e Grupo P em comparação com o Grupo D; T1: valores basais; T2: zero hora de pós-operatório; T3: 24 horas de pós-operatório; T4: 48 horas de pós-operatório.

Diferenças significativas foram observadas entre os grupos em relação aos níveis de Zn em cada tempo de mensuração (p > 0,05). Os níveis séricos de Zn foram significativamente maiores no Grupo D do que nos grupos S e P em T1, T2 e T4 e T1, T2, T3 e T4, respectivamente (p < 0,05). Quando as alterações temporais nos níveis de Zn foram avaliadas, os valores do Grupo D em T3 e do Grupo P em T3 e T4 foram significativamente inferiores em comparação com os valores basais medidos em T1 (p < 0,05) (fig. 4).

Figura 4
Níveis séricos de Zn (µg.dL-1). *p < 0,05: comparação entre os grupos; #p < 0,05: Grupo S em comparação com o Grupo D; βp < 0,05: Grupo P em comparação com o Grupo D; µp < 0,05: valores de T3 em comparação com os valores basais de T1 no Grupo D; ?p < 0,05: valores de T3 e T4 comparados com os valores basais de T1 no Grupo P; T1: valores basais; T2: zero hora de pós-operatório; T3: 24 horas de pós-operatório; T4: 48 horas de pós-operatório.

Não houve diferença significativa entre os grupos em relação aos níveis de Fe (p > 0,05). Quando as alterações temporais nos níveis de Fe foram avaliadas intragrupos, os níveis de Fe em T3 e T4 foram significativamente inferiores aos valores basais medidos em T1 (p < 0,05) (fig. 5).

Figura 5
Níveis séricos de Fe (µg.dL-1). *p < 0,05: todos os grupos em T3 e T4 comparados entre si com os valores basais de T1; T1: valores basais; T2: zero hora de pós-operatório; T3: 24 horas de pós-operatório; T4: 48 horas de pós-operatório.

Uma diferença significativa foi observada entre os grupos nos valores dos níveis de GPx medidos em T2 (p < 0,05). Os níveis séricos de GPx medidos em T2 foram significativamente maiores no Grupo S em comparação com o Grupo P (p < 0,05). Quando as alterações temporais nos níveis de GPx foram avaliadas intragrupos, os valores dos grupos S e P foram significativamente maiores do que os valores basais medidos em T1 (p < 0,05). Na avaliação intragrupo, nenhuma diferença significativa foi observada no Grupo D em relação às alterações temporais em qualquer tempo mensurado (fig. 6).

Figura 6
Níveis séricos de GPx (U.L-1). *p < 0,05: comparação entre os grupos; ?p < 0,05: Grupo P em comparação com o Grupo S; #p < 0,05: valores de T4 em comparação com os valores basais de T1 no Grupo S; βp < 0,05: valores de T2 e T4 comparados com os valores basais de T1 no Grupo P; T1: valores basais; T2: zero hora de pós-operatório; T3: 24 horas de pós-operatório; T4: 48 horas de pós-operatório.

Diferenças significativas foram observadas entre os grupos em cada tempo mensurado em relação aos valores de MDA (p < 0,05). Os valores de MDA foram maiores no Grupo S do que no Grupo D em T1 e no Grupo P em T1, T2, T3 e T4 (p < 0,05). Quando as alterações temporais dos níveis de MDA foram avaliadas intragrupos, os valores dos grupos S e P em T4 foram significativamente menores do que em T1 (p < 0,05) (fig. 7).

Figura 7
Níveis séricos de MDA (µmol.L-1). *p < 0,05: comparação entre os grupos; #p < 0,05: valores de T4 em comparação com os valores basais de T1 no Grupo S e Grupo P; βp < 0,05: Grupo P em comparação com o Grupo S; T1: valores basais; T2: zero hora de pós-operatório; T3: 24 horas de pós-operatório; T4: 48 horas de pós-operatório.

Discussão

No presente estudo, feito com pacientes submetidos a cirurgias de extremidades feitas com torniquete sob anestesia geral, observamos que a manutenção tanto com sevoflurano quanto com propofol diminuiu os níveis de Se e MDA e aumentou os níveis de GPx; sevoflurano não alterou os níveis de Zn, mas propofol diminuiu os níveis de Zn. Observamos também que o uso de desflurano não causou alterações nos níveis de Zn, Se, MDA e GPx. Além disso, observamos que essas três manutenções diferentes da anestesia geral aumentaram significativamente os níveis séricos de Fe em relação aos valores basais, mas não alteraram os níveis de Cu.

Relatou-se que os agentes anestésicos poderiam reduzir a atividade antioxidante em lesão de isquemia-reperfusão induzida por torniquete e prevenir a formação de radicais de oxigênio altamente reativos, bem como inibir as funções dos leucócitos.^{22 , 23 and 24}

Allaouchiche et al., ¹¹ compararam as atividades de propofol (8 mg kg^-1 h^-1), desflurano (10%) e sevoflurano (2,5%) em porcos para determinar o efeito da anestesia geral em condições oxidantes. Em seu estudo, que avaliou as concentrações plasmáticas e alveolares de MDA, SOD e GPx durante a anestesia geral por 120 minutos, os autores relataram que propofol causou aumento dos níveis de GPx tanto no lavado bronco-alveolar (LBA) quanto na circulação e redução dos níveis de MDA. Ao contrário, os autores relataram que desflurano causou aumento dos níveis de MDA tanto no LBA quanto na circulação e redução dos níveis de GPx; relataram ainda que não houve alterações significativas em ambos os níveis de GPx e MDA tanto no LBA quanto na circulação no grupo que recebeu sevoflurano. Como resultado, concluíram que desflurano apresentou um efeito potencial para aumentar o estresse oxidativo, propofol apresentou efeitos positivos sobre o sistema antioxidante para diminuir a peroxidação lipídica e sevoflurano não apresentou efeitos sobre o estresse oxidativo e sistema antioxidante. Em nosso estudo, a anestesia geral com propofol causou aumento dos níveis de GPx e redução dos níveis de MDA. A concentração de sevoflurano usada no estudo de Allaouchiche et al.¹¹ foi de 2,5% e em nosso estudo foi de 2%. Além disso, sabe-se bem que o N₂O, em si, pode aumentar o estresse oxidativo por meio da formação de espécies reativas de oxigênio.²⁵ Em nosso estudo, consideramos que o aumento dos níveis de GPx no grupo sevoflurano, em comparação com os valores basais, pode ter sido causado pela diferença na concentração de sevoflurano usada e pelo uso de N₂O como gás de transporte.

Em estudos anteriores, semelhantemente ao presente estudo, relatou-se que sevoflurano preveniu a disfunção e a necrose do miocárdio na fase após isquemia-reperfusão do miocárdio. Sevoflurano efetou o estresse oxidativo e os mecanismos antioxidantes de forma positiva ao causar menos peroxidação lipídica em colecistectomia laparoscópica; protegeu o coração contra a depleção de ATP induzida pela isquemia, as correntes de cálcio e o estresse oxidativo por meio da ativação da proteína-quinase, abertura dos canais de K+ATPase mitocondrial e formação de partículas reativas de oxigênio; diminuiu a adesão de neutrófilos pós-isquêmicos e apresentou mais atividade antioxidante em comparação com raquianestesia.^{1 , 26 , 27 , 28 , 29 and 30}

Em estudos que compararam administrações de sevoflurano e desflurano em cirurgia laparoscópica, verificou-se que desflurano aumentou mais o estresse oxidativo e que alterou negativamente os mecanismos antioxidantes.^{1 and 12} Além disso, relatou-se que esse efeito foi maior quando desflurano e mistura de nitrogênio foram usados.¹²

Em estudos anteriores, relatou-se que propofol apresentou efeito favorável na capacidade antioxidante e que inibiu a produção da peroxidase lipídica.^{31 , 32 and 33} O efeito antioxidante de propofol foi atribuído a sua semelhança química com outros antioxidantes conhecidos, como butil-hidroxitolueno e alfa-tocoferol.^{32 , 34 and 35} Esses antioxidantes ligam fosfolipídios da membrana e capturam os radicais livres e mostram, assim, propriedades antioxidantes ao inibir a cadeia de transmissão com as moléculas de ácidos graxos da membrana.³⁶

Em casos de artroplastia de joelho nos quais houve lesão de isquemia-reperfusão associada ao torniquete, relatou-se que propofol apresentou efeito antioxidante e diminuiu os níveis de MDA abaixo dos valores basais após a retirada do torniquete.³⁷

Arnaoutoglou et al.³⁸ verificaram que os níveis de MDA diminuíram em relação aos valores basais no grupo propofol e aumentaram levemente no grupo sevoflurano 30 minutos após a retirada do torniquete, em estudo que avaliou os efeitos da manutenção nos níveis de MDA no grupo que recebeu propofol (6-10 mg kg^-1) após indução com fentanil (3 µg kg^-1) + propofol (2-2 µg kg^-1) e no grupo que recebeu sevoflurano a 1,5-2% e manutenção com gás de transporte (66:33% /N₂O:O₂) após indução com fentanil (3 µg kg^-1) + tiopental (5 mg kg^-1), em lesão de isquemia-reperfusão induzida por torniquete em cirurgia de joelho. De fato, MDA é um indicador da peroxidação lipídica que pode aumentar em períodos precoces. Em nosso estudo, as mensurações de MDA foram feitas mais precocemente, em comparação com o estudo de Arnoutoglou et al., e a concentração de N₂O:O₂ que usamos também foi menor. Administramos propofol para a indução em todos os pacientes dos grupos. Ao contrário do estudo conduzido por Arnaoutoglu et al., consideramos que a atividade antioxidante de sevoflurano pode ter sido causada por esses fatores.

Considera-se que desflurano pode causar menos estresse oxidativo e atividade antioxidante em função de seu menor metabolismo. No estudo conduzido por Türkan et al.,³⁹ no qual investigaram as condições oxidantes de sevoflurano e desflurano em eritrócitos, os autores relataram que desflurano não apresentou atividade oxidante ou antioxidante, embora vários estudos tenham relatado que desflurano apresentou atividade antioxidante local e sistêmica.^{1 , 12 , 11 , 40 and 41} Relatou-se que o estresse oxidativo desenvolvido pela anestesia com desflurano em pulmões de suínos pode estar relacionado ao aumento excessivo de citocinas pró-inflamatórias em macrófagos.¹¹ Ceylan et al.⁴² descobriram que desflurano causou peroxidação lipídica ao diminuir os níveis de vitamina E em pacientes submetidos à cirurgia sob anestesia com desflurano.

Há relatos de que os radicais livres formados durante o metabolismo de etanol no consumo de álcool causaram aumento do estresse oxidativo e efeitos negativos sobre a capacidade antioxidante.^{43 and 44} Além disso, sabe-se que danos celulares e estresse oxidativo aumentam por maior isquemia-reperfusão, a depender da gravidade e da duração da isquemia.⁴⁵

Wardle et al.⁴⁶ relataram que o dano oxidativo aumentou após transfusão de sangue em recém-nascidos prematuros. Relatou-se que a associação entre a transfusão de sangue e os níveis de MDA pode estar relaciona ao efeito oxidante do excesso de Fe livre formado pela destruição das hemácias.⁴⁷ Ferro livre provoca lesões teciduais por meio da formação de radicais hidroxila altamente reativos a partir de H₂O₂ e causa superoxidação com reações de Fenton e Haber-Weiss.⁴⁸ Em nosso estudo, a transfusão de sangue foi feita apenas no grupo sevoflurano.

No presente estudo, ao analisar os fatores da ausência de estresse oxidativo no grupo desflurano em comparação com os outros grupos, consideramos que essa ausência pode ter sido causada pelo não consumo de álcool, menor tempo de aplicação do torniquete e não uso de hemoderivados no grupo desflurano.

Em estudos anteriores, relatou-se que os níveis plasmáticos de MDA aumentaram em fumantes como um indicador de peroxidação lipídica.⁴⁹ No presente estudo, não houve diferença entre os grupos em relação ao tabagismo; portanto, acreditamos que o hábito de fumar não teve influência nos resultados.

Existem proteínas extracelulares, tais como as enzimas GPx, SOD e CAT, albumina, transferrina e lactoferrina entre os sistemas de enzimas antioxidantes. As atividades dessas enzimas dependem das taxas de síntese e da degradação dos radicais livres, da nutrição e do uso de oligoelementos (Se, Manganês-Mn, Zn, Cu, Fe). Entre as enzimas antioxidantes, Cu, Zn e Mn são encontradas na estrutura do SOD e íons de Se são encontrados em GPx.^{5 and 6}

Selênio tem numerosas funções biológicas e a mais importante é a atividade antioxidante. Essa atividade depende da presença de selenocisteína na atividade da tioredoxina redutase e GPxs. Portanto, as atividades dessas enzimas diminuem em casos nos quais os níveis séricos de Se são baixos.^{50 and 51} No estudo que investigou os efeitos genotóxicos da repetição da anestesia com sevoflurano em coelhos com o teste Comet, Kaymak et al.⁵² relataram que suplemento de selênio administrado intraperitoneal mostrou papel protetor contra os danos causados ao DNA por causa da anestesia.

Relatou-se que as alterações dos níveis de oligoelementos aumentaram os efeitos negativos dos radicais livres de oxigênio sobre a integridade da célula e diminuíram a eficiência do sistema de defesa antioxidante. Oligoelementos, especialmente Zn, Cu e Fe, têm efeitos significativos sobre a peroxidação lipídica.⁵³ Salonen et al.⁵⁴ relataram que o risco de infarto do miocárdio foi quatro vezes maior em seres humanos com níveis plasmáticos elevados de Cu, em comparação com a população normal, como resultado dos efeitos negativos da peroxidação lipídica nas paredes dos vasos.

Zn, cofator da enzima SOD, desempenha um papel importante na captação de radicais livres de oxigênio. Em SOD, Zn causa a manutenção da estabilidade da enzima e Cu é responsável pela atividade da enzima.^{55 , 56 and 57} Os níveis de Zn diminuídos após a cirurgia podem reduzir a atividade da enzima e aumentar os níveis séricos de Cu, a depender disso.^{58 and 59}

Em indivíduos com câncer, relatou-se que o nível sérico de Cu/Zn não alterou nos estágios iniciais, mas aumentou significativamente em estádios avançados.⁶⁰ Relatou-se que um aumento do nível sérico ou tecidual de Cu/Zn pode indicar deficiência no sistema de defesa antioxidante.⁵⁷ No presente estudo, quando os valores das mensurações feitas em 48 horas de pós-operatório foram comparados com os valores basais, os níveis de Cu não alteraram e os de Zn diminuíram no grupo propofol, mas não houve diferenças nos grupos sevoflurano e desflurano em relação aos níveis de Cu e Zn.

A característica mais importante do ferro é a capacidade de ser encontrado em duas formas de oxidação, a férrica e a ferrosa. O ferro na forma férrica é não funcional. A maior parte do ferro (75%) encontra-se ligada às proteínas do grupo heme, como hemoglobina e mioglobina. O restante é encontrado em proteínas de armazenamento, como ferritina hemossiderina, e em sistemas enzimáticos críticos, como CAT, envolvidos no citocromo e nos sistemas antioxidantes.⁶¹ Relatou-se que o aumento do estresse oxidativo pode desempenhar um papel na patogênese da anemia ferropriva, que repostas melhores poderiam ser obtidas com a administração de vitaminas antioxidantes juntamente com a terapia de reposição de ferro em pacientes com anemia ferropriva e que melhorias antes dos sintomas relacionados à anemia ferropriva poderiam ser observadas.⁶² Em nosso estudo, os níveis de ferro diminuíram nos três grupos no período pós-operatório (p < 0,05).

Türkan et al.²⁰ descobriram que a atividade de enzimas antioxidantes do eritrócito (SOD, GPx) e os níveis de oligoelementos diminuíram em pacientes que foram submetidos à anestesia com halotano, enflurano e isoflurano. Em outro estudo, conduzido por Türkan et al.,²¹ os níveis das enzimas antioxidantes, SOD e GPx, e de seus cofatores Se, Cu e Zn, foram menores nos indivíduos expostos cronicamente a gases anestésicos em salas de cirurgias com sistemas de resíduos passivos, em comparação com as equipes de outros departamentos do hospital não expostos a esses gases. Como resultado do estudo mencionado, relatou-se que a exposição a gases anestésicos cronicamente influenciou o sistema de enzimas antioxidantes.

Como resultado da avaliação dos indicadores, como MDA e GPx, concluímos que a manutenção da anestesia geral com propofol ativou o sistema antioxidante contra o estresse oxidativo e diminuiu os níveis de Se e Zn por causa do uso do sistema antioxidante; a manutenção da anestesia geral com sevoflurano ativou o sistema antioxidante contra o estresse oxidativo e diminuiu os níveis de Se por causa do uso do sistema antioxidante; a manutenção da anestesia com desflurano não teve impacto sobre o estresse oxidativo e o sistema antioxidante e, portanto, não causou alterações nos níveis de oligoelementos; no entanto, cada um dos três métodos diminuiu os níveis séricos de ferro.

Agradecimentos

Este estudo foi apoiado pela Bülent Ecevit University Scientific Researches Projects Coordination Unit.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Jan-Feb 2015

Histórico

• Recebido
  09 Mar 2014
• Aceito
  09 Abr 2014