Remodelamento das vias aéreas inferiores e superiores

Resumos

Remodeling is defined as modeling again or differently, as reconstructing. Remodeling is a critical aspect of wound repair in all organs; it represents a dynamic process that associates the production and degradation of matrix in reaction to inflammation. This leads to normal reconstruction or a pathologic process. AIM AND METHODS: To compare data in the current literature on upper and lower airways. RESULTS: Asthma is a chronic inflammatory disease associated with abnormal airways remodeling. In allergic rhinitis, another chronic inflammatory disease, remodeling is still poorly understood. Even though inflammation is similar in allergic rhinitis and asthma, the pathologic extent of nasal remodeling, as well as its clinical consequences, might be different from those in bronchi. CONCLUSION: Remodeling occurs less in upper airways compared to lower airways; it is apparent, however, that the structure of the rhinitic nose is not normal.

asthma; remodeling; rhinitis

ARTIGO DE REVISÃO

Remodelamento das vias aéreas inferiores e superiores

Guilherme de Toledo Leme Constantino^I; João Ferreira de Mello Jr^II

^IMédico Otorrinolaringologista. Fellow de cirurgia endoscópica endonasal do HC/FMUSP

^IIProfessor Livre-Docente da Disciplina de Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP/São Paulo

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

Remodelamento pode ser definido como modelar novamente ou de forma diferente, reconstruir. Trata-se de um aspecto crítico do processo de reparação de lesões em todos os órgãos, representando um evento dinâmico de produção e degradação de matriz, em reação a inflamação, levando à reconstrução normal do tecido ou à formação de um tecido patológico.

OBJETIVO E MÉTODO: Comparar os dados existentes em literatura entre o remodelamento de vias aéreas inferiores e superiores.

RESULTADO: Asma é uma doença inflamatória crônica associada a remodelamento de vias aéreas. Na rinite alérgica, outra doença inflamatória crônica, o remodelamento é ainda pouco entendido. Apesar de a inflamação ser similar na rinite alérgica e asma, a extensão patológica do remodelamento nasal, assim como sua repercussão clínica, pode ser diferente dos brônquios.

CONCLUSÃO: O remodelamento nas vias aéreas superiores ocorre em menor intensidade que nas vias inferiores, mas é aparente que a estrutura da mucosa nasal de pacientes com rinite não é normal.

Palavras-chave: asma, remodelamento, rinite.

INTRODUÇÃO

Remodelamento pode ser definido como modelar novamente ou de forma diferente, reconstruir. Trata-se de um aspecto crítico do processo de reparação de lesões em todos os órgãos, levando à reconstrução normal do tecido ou à formação de um tecido patológico¹. As principais características histológicas da inflamação crônica e remodelamento são: infiltração por macrófagos e linfócitos; proliferação de fibroblastos, que podem assumir a forma de miofibroblastos; angiogênese; aumento de tecido conectivo (fibrose) e destruição tissular².

A rinite alérgica é uma afecção inflamatória das vias aéreas superiores, porém a inflamação, isoladamente, não explica a natureza crônica da doença. Na asma pode-se demonstrar o papel do epitélio brônquico como regulador chave dos processos inflamatórios das vias aéreas e respostas de remodelamento. Desta forma, muitos estudos estão sendo conduzidos para comprovar o mesmo em relação às vias aéreas superiores³.

Apesar de a asma ser considerada uma condição de obstrução do fluxo aéreo reversível, muitos asmáticos, adultos e crianças, apresentam evidências de obstrução de via aérea residual, que pode ser detectada, inclusive, em pacientes assintomáticos. Este componente irreversível da obstrução da via aérea é resultado de alterações estruturais dos brônquios, que contribuem para mudanças no formato da via aérea e prejuízos funcionais de graus variados^2,4.

Assim, este trabalho tem como objetivo comparar os dados existentes em literatura entre o remodelamento de vias aéreas inferiores e superiores, principalmente, por não haver trabalhos científicos do nosso meio a respeito deste tema.

REVISÃO DE LITERATURA

1. Vias Aéreas Inferiores

Remodelamento de via aérea é um processo dinâmico de deposição e degradação de matriz extracelular em resposta a um trauma, levando à reconstrução do tecido danificado, que é muito importante no processo de cicatrização². O remodelamento na asma foi extensamente estudado e resulta em alterações no epitélio, lâmina própria e submucosa da via aérea com espessamento de sua parede. A inflamação na asma pode ser mediada por linfócitos Th2, que secretam citocinas capazes de orquestrar inflamação celular e hiperresponsividade brônquica⁵.

1.1 Características histopatológicas

Espessamento da membrana basal reticular

Em humanos, a membrana basal do epitélio da via aérea é composta por duas camadas: a lâmina basal, considerada a membrana basal verdadeira, sem aumento nos asmáticos e a lâmina reticular formada por colágeno tipo I, III, V e fibronectina, que está espessada na asma⁶. Esta é uma característica comum e consistente na asma, com ocorrência precoce no processo patológico⁷. Há deposição plexiforme de imunoglobulinas, colágeno I e III, tenascina e fibronectina, sem evidência de depósito de laminina^2,8. Estas proteínas são produzidas por miofibroblastos ativados, levando à fibrose subepitelial^2,9. Em alguns estudos, o espessamento da membrana basal não pôde ser relacionado com severidade, duração ou etiologia da asma¹⁰, porém outros trabalhos observaram correlação com severidade da doença¹¹.

Matriz intersticial

Em asmáticos, foi descrita a presença de uma rede superficial anormal de fibras elásticas, sugerindo um processo elastolítico. Fibras elásticas mais profundas também estão alteradas em muitos doentes com asma^2,12.

A submucosa de asmáticos pode apresentar hiperplasia de fibras colágenas e deposição de fibronectina, laminina e tenascina^2,13.

Vasos sanguíneos

Aumento na vasculatura, vasodilatação e extravasamento micro-vascular são características do remodelamento na parede da via aérea. Pacientes com asma fatal têm, particularmente, maior número de vasos, entretanto, a extensão da neovascularização e angiogênese são ainda incertos^14,15.

Músculos lisos

Estudos de dissecção de cadáveres demonstraram hipertrofia e hiperplasia dos músculos lisos dos brônquios de asmáticos¹⁶. Experimentos com animais observaram que exposição prolongada a alérgenos pode causar aumento dos músculos lisos das vias aéreas¹⁷.

Glândulas

O remodelamento na asma inclui hiperplasia de células caliciformes, hipertrofia de glândulas mucosas e aumento na produção de muco^18,19.

1.2 Mediadores

Os linfócitos CD4+ têm importante papel na resposta de remodelamento por gerarem citocinas Th2 como interleucinas (IL) 5 e 13, associadas à promoção de fibrose^6,20,21. Os eosinófilos são muito atuantes no processo de remodelamento na asma, principalmente, através do TGF-β1 (fator transformador de crescimento β1), um dos principais mediadores envolvidos²⁰.

Outros mediadores que se encontram com elevação dos seus níveis são: fator de crescimento epidérmico (EGF), fator de crescimento de fibroblastos, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), IL-11, elastase, endotelina, metaloproteinases de matriz 2 e 9 (MMPs) e inibidor tissular de metaloproteinase 1 (TIMP)^2,22,23.

Os mastócitos também são importantes no remodelamento, ativando células mesenquimais através de mediadores como a triptase, que é uma potente estimuladora da proliferação de fibroblastos e células musculares lisas^24,25. Outro mediador liberado por mastócitos na asma é o inibidor da ativação de plasminogênio tipo 1, também associado a alterações do remodelamento²⁶.

O papel de alguns genes está em debate, principalmente o gene ADAM 33 (gene da proteína ancorada contendo uma desintegrina e metaloproteinase no domínio 33), que pode contribuir com alterações do processo de reparo tecidual^23,27.

1.3 Resposta ao tratamento

Muito se discute sobre a possibilidade de prevenção do remodelamento na asma com tratamento precoce com diversas drogas. Os corticoesteróides inalatórios são o principal tratamento para a asma. Acredita-se que o efeito antiinflamatório destes medicamentos consiga, pelo menos parcialmente, reduzir as citocinas e mediadores responsáveis pela inflamação crônica da asma, também causadoras do remodelamento^28,29. Os corticoesteróides inalatórios são capazes de diminuir a fibrose subepitelial, com redução do espessamento da membrana basal e hiperreatividade brônquica. Além disso, reduzem a vascularização da via aérea, mas sem haver redução dos níveis do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)^30,31. Outras drogas como inibidores de leucotrienos, cetotifeno, cromoglicato de sódio e teofilina têm ação antiinflamatória, porém são menos efetivas que os corticoesteróides. Todavia, o papel destas drogas no remodelamento ainda não é certo^28-30.

Uma perspectiva futura são os imunoestimuladores como a anti-IL-5 e a seqüência imunoestimulatória de DNA contendo uma CpG (CpG DNA), que atuam inibindo a expressão de TGF-β1, assim reduzindo o remodelamento²⁰.

2. Vias Aéreas Superiores

2.1 Rinite Alérgica

Apesar de a inflamação ser semelhante na rinite alérgica e asma, a extensão patológica do remodelamento é menor nos casos de rinite. Os motivos para este fato não são claros, havendo duas hipóteses: produção de citocinas pelas células musculares lisas dos brônquios e origem embrionária diversa (nariz ectoderme e brônquios endoderme) com genes de diferenciação embriológica persistentes ou re-expressos na asma e rinite, governando padrões de remodelamento distintos²³.

2.1.1 Características histopatológicas

Epitélio

Existem poucos trabalhos investigando o epitélio nasal nos pacientes com rinite alérgica e, além disso, apresentam resultados conflitantes. Pacientes com rinite alérgica apresentam sinais de remodelamento não somente na mucosa nasal, mas também no epitélio dos brônquios, independente da presença de asma. Braunstahl et al. demonstraram aumento no número de eosinófilos na mucosa nasal e brônquica e aumento da espessura da membrana basal e descamação epitelial na mucosa dos brônquios de pacientes com rinite alérgica e sem asma. Mas, não foi visualizada alteração estrutural na mucosa nasal³². Entretanto, a definição de anormalidade no epitélio utilizadas nestes estudos foi de franca ruptura, em analogia com a asma, onde esta alteração é mais acentuada e, possivelmente, relacionada à força dinâmica exercida no epitélio durante a broncoconstricção, inexistente no nariz³³. Assim, apesar de não haver uma ruptura evidente do epitélio, como na asma, existem alterações mais sutis, muitas vezes, somente detectadas com microscopia eletrônica, como vacúolos citoplasmáticos e aumento do espaço intercelular³⁴. Displasia e metaplasia de células ciliadas podem estar presentes nos pacientes com rinite alérgica³⁵.

Membrana basal reticular

Assim como na asma, existe aumento da membrana basal reticular no epitélio nasal de pacientes com rinite alérgica, demonstrada em diversos trabalhos.

Chakir et al. realizaram biópsia dos brônquios de pacientes não-asmáticos com rinite alérgica e encontrou elevação da quantidade de colágeno tipo I e III e fibronectina na região reticular da membrana basal, associado a uma rede de miofibroblastos ao longo do epitélio, semelhante ao que se descreve para os asmáticos, mas em menor intensidade. Concluiu, então, que a fibrose subepitelial na rinite decorre da deposição de colágeno I e III e fibronectina produzidos por miofibroblastos brônquicos³⁶.

Montero et al. realizaram biópsia de concha inferior de 26 pacientes com rinite alérgica sem tratamento medicamentoso ou imunológico e encontraram alargamento da membrana basal em 92,3% dos casos, fibrose subepitelial em 92,4%, neutrófilos, eosinófilos e linfócitos em 100%, edema em 46,2% e dilatação vascular em 11,1%, sugerindo haver remodelamento na rinite alérgica³⁷. Sanai et al. compararam a mucosa da concha inferior de pacientes com rinite alérgica com a de controles não-alérgicos e detectou deposição de colágeno I e III na camada reticular da membrana basal com seu espessamento, significativamente mais acentuado nos casos com rinite alérgica. Entretanto, a quantidade total de colágeno não foi diferente nos dois grupos, propondo que o remodelamento ocorre na mucosa nasal logo abaixo do epitélio, na região da membrana basal, através da deposição de colágeno³⁸. Todavia, Agha-Mir-Salim et al. em estudos sobre a membrana basal de concha inferior verificaram que o espessamento da membrana basal é um fenômeno comum, auxiliando na estabilização mecânica do epitélio. Desta forma, a deposição de colágeno serviria como um suporte mecânico para evitar expansão excessiva da mucosa nasal, mantendo a patência da cavidade nasal³⁹. Assim, Sanai et al. supõem que a inflamação alérgica acelera este processo fisiológico de deposição de colágeno na membrana basal da concha inferior, causando fibrose³⁸.

Glândulas

A mucosa nasal contém células caliciformes, que são glândulas secretoras de muco unicelulares, localizadas acima da membrana basal no epitélio e glândulas mucosas profundas na lâmina própria. Não existe consenso se há aumento do número de células caliciformes na rinite, mas, comprovam-se alterações estruturais como distensão dos ácinos com secreção, degeneração e obstrução de ácinos e ductos. Nas glândulas mucosas profundas são evidenciadas tanto compressão e atrofia como dilatação³³.

Vasos sanguíneos

A angiogênese na rinite alérgica ainda não foi comprovada definitivamente. Um estudo com medida da superfície vascular e densidade volumétrica não mostrou diferença entre pacientes com ou sem rinite⁴⁰. Porém, fatores angiogênicos como o fator de crescimento de célula endotelial derivado de plaqueta e o VEGF (fator de crescimento endotelial vascular) foram encontrados elevados em pacientes com rinite^23,33. Outros indicadores de alteração vascular podem ser visualizados como afinamento e destruição da parede de arteríolas, deposição de globulinas e complemento na parede vascular e vasodilatação³³.

2.1.2 Mediadores

O remodelamento e a deposição de colágeno e outros produtos da matriz extra-celular são atribuídos, pelo menos parcialmente, a um maior número e atividade de fibroblastos. Hoje em dia, pesquisam-se mediadores e citocinas como o fator de transformação de crescimento β1 (TGF β1) e fator granulócito macrofágico estimulador de colônia (GM-CSF), que são liberados por células inflamatórias locais e causam, provavelmente, ativação destes fibroblastos^41,42. O óxido nítrico (NO) é um mediador chave na ação do fator de relaxamento derivado endotelial, responsável pelo relaxamento de músculos lisos vasculares⁴³. O NO se encontra aumentado em pacientes com asma e rinite alérgica, podendo ser utilizado como um futuro marcador de inflamação nas vias aéreas. Além desta função diagnóstica, há interesse no estudo do NO como participante de inflamação e remodelamento. Tewfik et al. demonstraram que o NO estimula a expressão de colágeno por fibroblastos derivados de pólipos nasais de pacientes com testes alérgicos positivos⁴².

Diversas outras citocinas são estudadas com possível papel no remodelamento de vias aéreas. A oncostatina M, da família da interleucina 6 (IL-6), por exemplo, é expressa na mucosa nasal e foi encontrada em níveis elevados em pacientes com rinite alérgica⁴⁴. A enzima heme oxigenase, responsável por ação antioxidante, catabolizando heme em monóxido de carbono (CO) e biliverdina, tem importante papel citoprotetor contra lesões oxidantes. Elhini et al. verificaram aumento de heme oxigenase 1 (HO-1) no tecido de pacientes com rinite alérgica e concluiu que o entendimento da expressão da HO-1 pode representar melhor manejo da rinite no futuro⁴⁵.

As metaloproteinases de matriz (MMPs) são enzimas proteolíticas envolvidas no turnover da matriz extracelular⁴⁶. Trabalhos com MMP-9 não demonstram seu aumento na rinite alérgica perene⁴⁷, porém, 3 a 10 horas após exposição a alérgenos nasais existe elevação paralela de proteína catiônica eosinofílica e MMP-9⁴⁸. Grande quantidade de mRNA de inibidor tissular de metaloproteinase 1 e 2 (TIMP 1 e 2) são encontrados na mucosa nasal de pacientes com rinite perene⁴⁷.

A Tabela 1, a seguir, demonstra um resumo do remodelamento na via aérea inferior e superior.

Tabela 1

2.2 Rinossinusite Crônica

O remodelamento da mucosa também ocorre nos casos de sinusopatia crônica de forma semelhante à encontrada na asma e rinite alérgica. Ponikau et al. visualizaram na mucosa sinusal de pacientes com rinossinusite crônica (RSC) aumento da espessura da membrana basal, danos ao epitélio e inflamação eosinofílica heterogênica nos casos alérgicos e não-alérgicos, sugerindo haver mesmo processo patológico na asma e rinossinusite crônica⁴⁹. Sobol et al. compararam a mucosa sinusal de adultos e crianças com RSC e de controles. Encontraram, em seu estudo, altos níveis de eosinófilos e deposição de colágeno subepitelial, tanto em adultos como em crianças com RSC, porém, em maior grau nos adultos, sugerindo início precoce do processo de remodelamento, que, caso não seja interrompido, pode levar a alterações irreversíveis na mucosa sinusal⁵⁰.

2.3 Resposta ao tratamento

Alguns pacientes com rinite alérgica e rinossinusite crônica têm excelentes resultados com tratamento clínico, principalmente corticoesteróides nasais. Entretanto, outros não têm benefício algum e são candidatos para tratamento cirúrgico. A grande questão é saber qual a diferença entre estes dois grupos e quanto o remodelamento influencia esta diferença.

COMENTÁRIOS FINAIS

O remodelamento tecidual em resposta à inflamação crônica pode ser comprovado nos diversos sistemas do organismo. Nas vias aéreas inferiores foi amplamente demonstrado, principalmente nos asmáticos. O remodelamento nas vias aéreas superiores também está sendo estudado, havendo grandes evidências de sua existência em rinite alérgica e rinossinusite crônica, principalmente, através de inflamação eosinofílica. O remodelamento nas vias aéreas superiores ocorre em menor intensidade que nas vias inferiores, mas é aparente que a estrutura da mucosa nasal de pacientes com rinite não é normal. Entretanto, ainda faltam muitas etapas para a compreensão de todo o processo, sendo necessários mais estudos nesta área.

Este artigo foi submetido no SGP (Sistema de Gestão de Publicações) da RBORL em 8 de janeiro de 2007. cod. 3584

Artigo aceito em 15 de março de 2007

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Endereço para correspondência:

Guilherme de Toledo Leme Constantino

R. Conceição de Monte Alegre, 767, ap. 111

Brooklin - São Paulo/SP - 04563-062

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  26 Maio 2009
• Data do Fascículo
  Fev 2009

Histórico

• Aceito
  15 Mar 2007
• Recebido
  08 Jan 2007