Thrombocytopenia and leptospirosis

Nicodemo, Antonio Carlos; Del Negro, Gildo; Amato Neto, Vicente

doi:10.1590/S0036-46651990000400004

Abstracts

The present study has intended to contribute to the elucidation of the pathogenic mechanisms, involved in the thrombocytopenia and in the bleeding diathesis seen in the course of Leptospirosis. The group of cases included in the present prospective study consisted of 30 patients with Leptospirosis, admitted to the Infectious and Parasitic Diseases Ward, Hospital das Clínicas, Faculty of Medicine, University of São Paulo. The following possible mechanisms of thrombocytopenia have been considered and therefore investigated: platelet consumption, due to disseminated intravascular coagulation; immune-mediated platelet destruction, due to platelet-associated antibodies and an inhibited platelet production in the bone marrow. Thrombocytopenia occurred in 86.6% of 30 patients and did not seem to be immune-mediated by platelet-associated antibodies. Furthermore it did not seem to be due to a disseminated intravascular coagulation consumption. Although there was a statistically-significant correlation between bone marrow platelet production and platelet counts we think that the static microscopic examination of a bone marrow aspirate cannot accurately depict the dynamic mechanisms of platelet production when these cells are being consumed in peripheral blood. Vasculitis should be considered as the most important factor for the pathogenesis of the bleeding disturbances in Leptospirosis. However, we believe that thrombocytopenia, uremia and coagulation disorders, individually or as a group, should be included among the contributing factors that lead to and worsen bleeding episodes, which represent the leading cause of death in this disease.

Leptospirosis; thrombocytopenia; hemorrhagic diathesis

O propósito do presente trabalho é colaborar para o estudo da patogenia da plaquetopenia que ocorre na Leptospirose. A pesquisa foi feita de maneira prospectiva e o grupo de casos foi constituído por 30 pacientes internados com hipótese diagnostica de Leptospirose na Clínica de Doenças Infecciosas e Parasitárias do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Investigou-se a possibilidade de haver consumo de plaquetas por coagulação intravascular disseminada, ou a possibilidade de destruição periférica de plaquetas por anticorpos e, se poderia haver inibição da produção de plaquetas em nível medular. Para a investigação desejada foram utilizados os seguintes exames: contagem de plaquetas, tempo de protrombina, tempo de recalcificação, tempo de trombina, tempo de tromboplastia parcial ativada, dosagem do fibrinogênio, dosagem do fator V, dosagem do fator VIII, dosagem dos produtos de degradação da fibrina, dosagem da antitrombina III, mielograma e pesquisa de anticorpos antiplaquetas. Foram ainda estudados o hemograma, a dosagem de uréia, a dosagem de creatinina, a dosagem das enzimas hepáticas (aspartatoaminotransferase, alaninaaminotransferase, desidrogenase láctica, gamaglutamiltranspeptidade e fosfatase alcalina), e a dosagem das bilirrubinas. A análise dos dados obtidos no presente trabalho permitiu-se chegar às seguintes constatações e conclusões: 1ª) A plaquetopenia é freqüentemente encontrada na forma grave de Leptospirose ocorrida em nosso meio (86,6%). 2ª) A plaquetopenia da Leptospirose não parece ser mediada por anticorpos antiplaquetas. 3ª) A avaliação dos dados obtidos não mostrou haver evidências clínicas e laboratoriais de ocorrência de coagulação intravascular disseminada. 4ª) Verificou-se existência da relação de dependência entre a plaquetogênese medular e a contagem de plaquetas no sangue periférico (P = 0,0261). A possibilidade de haver inibição da plaquetogênese medular por algum produto bacteriano (toxina) não pode ser totalmente afastada, porém acreditamos que o exame estático da medula óssea não pode dar-nos uma idéia precisa do mecanismo dinâmico da formação de plaquetas na presença de "consumo periférico". 5ª) Embora a plaquetopenia possa representar um fator contribuinte para a síndrome hemorrágica, não chegamos a uma diferença estatisticamente significativa entre a contagem das plaquetas nos pacientes plaquetopênicos que sangraram e nos que não apresentaram sangramento. 6ª) Na maioria dos casos (86,3%) a normalização da contagem das plaquetas ocorreu no período de sete dias após a internação. 7ª) Não houve diferença significativa entre as médias dos tempos de normalização da contagem de plaquetas nos pacientes que apresentaram e nos que não apresentaram sangramento. 8ª) Houve diferença significativa, entre as médias das contagens das plaquetas nos pacientes de níveis séricos menores e os níveis séricos mais elevados de uréia, sendo maior no primeiro grupo (t22 = 1,818 > t22:0.05 = 1,717). 9ª) A média do nível sérico dos pacientes que apresentaram sangramento foi maior do que a média do nível sérico de uréia dos pacientes que não sangraram, podendo-se afirmar que a uremia contribui para agravar o quadro hemorrágico na Leptospirose. A vasculite deve ser considerada como fator mais importante na patogênese dos distúrbios hemorrágicos da Leptospirose1,2,8,23, porém, acreditamos que a trombocitopenia, a uremia e os distúrbios da coagulação, isoladamente ou em conjunto, devem ser incluídos entre os fatores que agravam o quadro hemorrágico o qual representa hoje a principal causa de óbito na doença.

ORIGINAL ARTICLES

Thrombocytopenia and leptospirosis

Trombocitopenia e leptospirose

Antonio Carlos Nicodemo^I; Gildo Del Negro^II; Vicente Amato Neto^I

^IDepartment of Infectious Diseases, University of São Paulo Medical School, São Paulo, Brazil

^IILIM-53 Mycology Hospital das Clínicas, University of São Paulo Medical School, São Paulo, Brazil

^{Address for correspondence} Address for correspondence: Dr. Antonio Carlos Nicodemo Rua Cristiano Viana, 191 aptº 52 CEP 05411 São Paulo, SP, Brasil

SUMMARY

The present study has intended to contribute to the elucidation of the pathogenic mechanisms, involved in the thrombocytopenia and in the bleeding diathesis seen in the course of Leptospirosis. The group of cases included in the present prospective study consisted of 30 patients with Leptospirosis, admitted to the Infectious and Parasitic Diseases Ward, Hospital das Clínicas, Faculty of Medicine, University of São Paulo. The following possible mechanisms of thrombocytopenia have been considered and therefore investigated: platelet consumption, due to disseminated intravascular coagulation; immune-mediated platelet destruction, due to platelet-associated antibodies and an inhibited platelet production in the bone marrow. Thrombocytopenia occurred in 86.6% of 30 patients and did not seem to be immune-mediated by platelet-associated antibodies. Furthermore it did not seem to be due to a disseminated intravascular coagulation consumption. Although there was a statistically-significant correlation between bone marrow platelet production and platelet counts we think that the static microscopic examination of a bone marrow aspirate cannot accurately depict the dynamic mechanisms of platelet production when these cells are being consumed in peripheral blood. Vasculitis should be considered as the most important factor for the pathogenesis of the bleeding disturbances in Leptospirosis. However, we believe that thrombocytopenia, uremia and coagulation disorders, individually or as a group, should be included among the contributing factors that lead to and worsen bleeding episodes, which represent the leading cause of death in this disease.

Key words: Leptospirosis; thrombocytopenia; hemorrhagic diathesis.

RESUMO

O propósito do presente trabalho é colaborar para o estudo da patogenia da plaquetopenia que ocorre na Leptospirose.

A pesquisa foi feita de maneira prospectiva e o grupo de casos foi constituído por 30 pacientes internados com hipótese diagnostica de Leptospirose na Clínica de Doenças Infecciosas e Parasitárias do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

Investigou-se a possibilidade de haver consumo de plaquetas por coagulação intravascular disseminada, ou a possibilidade de destruição periférica de plaquetas por anticorpos e, se poderia haver inibição da produção de plaquetas em nível medular.

Para a investigação desejada foram utilizados os seguintes exames: contagem de plaquetas, tempo de protrombina, tempo de recalcificação, tempo de trombina, tempo de tromboplastia parcial ativada, dosagem do fibrinogênio, dosagem do fator V, dosagem do fator VIII, dosagem dos produtos de degradação da fibrina, dosagem da antitrombina III, mielograma e pesquisa de anticorpos antiplaquetas. Foram ainda estudados o hemograma, a dosagem de uréia, a dosagem de creatinina, a dosagem das enzimas hepáticas (aspartatoaminotransferase, alaninaaminotransferase, desidrogenase láctica, gamaglutamiltranspeptidade e fosfatase alcalina), e a dosagem das bilirrubinas.

A análise dos dados obtidos no presente trabalho permitiu-se chegar às seguintes constatações e conclusões:

1ª) A plaquetopenia é freqüentemente encontrada na forma grave de Leptospirose ocorrida em nosso meio (86,6%).

2ª) A plaquetopenia da Leptospirose não parece ser mediada por anticorpos antiplaquetas.

3ª) A avaliação dos dados obtidos não mostrou haver evidências clínicas e laboratoriais de ocorrência de coagulação intravascular disseminada.

4ª) Verificou-se existência da relação de dependência entre a plaquetogênese medular e a contagem de plaquetas no sangue periférico (P = 0,0261). A possibilidade de haver inibição da plaquetogênese medular por algum produto bacteriano (toxina) não pode ser totalmente afastada, porém acreditamos que o exame estático da medula óssea não pode dar-nos uma idéia precisa do mecanismo dinâmico da formação de plaquetas na presença de "consumo periférico".

5ª) Embora a plaquetopenia possa representar um fator contribuinte para a síndrome hemorrágica, não chegamos a uma diferença estatisticamente significativa entre a contagem das plaquetas nos pacientes plaquetopênicos que sangraram e nos que não apresentaram sangramento.

6ª) Na maioria dos casos (86,3%) a normalização da contagem das plaquetas ocorreu no período de sete dias após a internação.

7ª) Não houve diferença significativa entre as médias dos tempos de normalização da contagem de plaquetas nos pacientes que apresentaram e nos que não apresentaram sangramento.

8ª) Houve diferença significativa, entre as médias das contagens das plaquetas nos pacientes de níveis séricos menores e os níveis séricos mais elevados de uréia, sendo maior no primeiro grupo (t₂₂ = 1,818 > t_22:0.05 = 1,717).

9ª) A média do nível sérico dos pacientes que apresentaram sangramento foi maior do que a média do nível sérico de uréia dos pacientes que não sangraram, podendo-se afirmar que a uremia contribui para agravar o quadro hemorrágico na Leptospirose.

A vasculite deve ser considerada como fator mais importante na patogênese dos distúrbios hemorrágicos da Leptospirose^1,2,8,23, porém, acreditamos que a trombocitopenia, a uremia e os distúrbios da coagulação, isoladamente ou em conjunto, devem ser incluídos entre os fatores que agravam o quadro hemorrágico o qual representa hoje a principal causa de óbito na doença.

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ACKNOWLEDGMENT

To Elita Rodrigues de Jesus, for the supervision of the computational task of word processing.

Recebido para publicação em 04/10/1989.

1. AREAN, V.M. The pathologic anatomy and pathogenesis of fatal human leptospirosis (Weil's disease). Amer. J. Path., 40: 393-423, 1962a.
2. AREAN, V.M. Studies on the pathogenesis of leptospirosis. Lab. Invest., 11: 273-288, 1962b.
3. BERMAN, S.J.; TSAI, C.; HOLMES, K.; FRESH, J.W. & WATTEN, R.H. Sporadic anicteric leptospirosis in South Vietnam: a study in 150 patients. Ann. intern. Med., 79: 167-173, 1973.
4. BIGGS, R.; DENSON, K.W.E.; ARMAN, N.; BARRETT, R. & HADDON, M.E. Antithrombin III, anti-factor Xa and heparin. Brit. J. Haemat., 19: 283-305, 1970.
5. BONSNES, R.W. & SWEENEY, W.J. A rapid, simple semiquantitative test for fibrinogen employing thrombin. Amer. J. Obstet. Gynec., 70: 344, 1955.
6. BRECHER, G. & CRONKITE, E.P. Morphology and enumeration of human blood platelets. J. appl. Physiol., 3: 365-377, 1950.
7. DE ANGULO, M.R. & FROMMEL, D. Reassesment of a non hemophilic reagent for factor VIII (AHF) determination. Amer. J. clin. Path., 61: 160-165, 1974.
8. DE BRITO, T.; BÖHN, G.M. & YASUDA, P.H. Vascular damage in acute experimental leptospirosis of the guinea-pig. J. Path., 128: 177-182, 1979.
9. DENSON, K.W.E. Techniques. In: BIGGS, R., ed. Human blood coagulation, haemostasis and thrombosis. 2nd. ed. Oxford, Blackwell, 1976. p. 677-679.
10. DOUGLAS, A.S. Other assay techniques and methods of value in differential diagnosis. In: BIGGS, R., ed. Human blood coagulation, haemostasis and thrombosis. 2nd ed. Oxford, Blackwell, 1976. p. 702-704.
11. EDWARDS, C.N.; NICHOLSON, G.D. & EVERARD, C.O.R. Thrombocytopenia in leptospirosis. Amer. J. trop. Med. Hyg., 31: 827-829, 1982.
12. EDWARDS, C.N.; NICHOLSON, G.D.; HASSEL, T.A.; EVERARD, C.O.R. & CALLENDER, J. Thrombocytopenia in leptospirosis: the absence of evidence for disseminated intravascular coagulation. Amer. J. trop. Med. Hyg., 35: 352-354, 1986.
13. FEIGIN, R.D. & ANDERSON, D.C. Human leptospirosis. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci., 5: 445, 1975.
14. GANS, H. & LOWMAN, J.T. The uptake of fibrin and fibrin degradation products by the isolated perfused rat liver. Blood, 29: 526-539, 1967.
15. GESZTI, O.; HUEI-LAN, C. & WEI-CHI, T. - Studies on blood coagulation disorders in experimental leptospirosis. Chin. med. J., 75: 603-615, 1957.
16. HARMON, J.A. & MILLER, W.V. Platelet antibodies: their detection and significance. Amer. J. med. Technol., 47: 797-802, 1981.
17. HARRINGTON, W.J. Are platelet-antibody tests worthwhile? New Engl. J. Med., 316: 211-212, 1987.
18. HEATH Jr., C.W.; ALEXANDER, A.D. & GALTON, M.M. Leptospirosis in the United States. New Engl. J. Med., 273: 915-922, 1965.
19. HELMERHOST, F.M.; BOSSERS, B.; De BRUIN, H.G.; ENGELFRIET, C.P. & von dem BORNE, A.E.G.K. Detection of platelet antibodies: a comparison of three techniques. Vox. Sang. (Basel), 39: 83-92, 1980.
20. HIGGINS, R. & COUSINEAU, G. The pathogenesis of leptospirosis. I. Hemorrhages in experimental leptospirosis in guinea pigs. Canad. J. comp. Med., 41: 174-181, 1977.
21. JAROONVESAMA, N.; VIRANUVATTI, V. & CHAROENLARP, K. Coagulation studies in leptospirosis. South Asian J. trop. Med. publ. Hlth., 6: 562-566, 1975.
22. MERSKEY, C.; LALEZARI, P. & JOHNSON, A.J. A rapid simple sensitive method for measuring fibrinolytic split products in human serum. Proc. Soc. exp. Biol. (N.Y.), 131: 871, 1969.
23. MILLER, N. G.; ALLEN, J. E. & WILSON, R. B. The pathogenesis of hemorrhage in the lung of the hamster during acute leptospirosis. Med. Microbiol. Immunol., 160: 269-278, 1974.
24. QUICK, A.J. The hemorrhagic diseases and the physiology of hemostasis. Springfield, Thomas, 1942. Apud STEFANINI, M. & DAMESHEK, W. Enfermidades hemorrágicas. 2nd. ed. Barcelona, Científico-Médica, 1966.
25. RAMOS-MORALES, F.; DÍAZ-RIVERA, R.S.;-CINTRÓN-RIVERA, A.A.; RULLAN, J.A.; BENENSON, A.S. & ACOSTA-MATIENSO, J. The pathogenesis of leptospiral jaundice. Ann. intern. Med., 51: 861-877, 1959.
26. RAOULT, D.; JEANDEL, P.; MAILLOUX, M. & ROUGIER, Y. Thrombocytopenia and renal failure in leptospirosis. Amer. J. trop. Med. Hyg., 32: 1464, 1983.
27. SCHULZ, F.H. Eine einfache Bewertungs methode von Leberparenchymschaden (volumetrische fibrinbestimmung). Acta hepat. (Hamburg), 3: 306-311, 1955.
28. SITPRIJA, V.; PAPATANAGUL, V.; MERTOWIDJOJO, K.; BOONPUCKNAVIG, V. & BOONPUCKNAVIG, S. Pathogenesis of renal disease in leptospirosis: clinical and experimental studies. Kidney Int., 17: 827-836, 1980.

Address for correspondence:

Dr. Antonio Carlos Nicodemo

Rua Cristiano Viana, 191 aptº 52

CEP 05411 São Paulo, SP, Brasil

Publication Dates

Publication in this collection
12 Sept 2006
Date of issue
Aug 1990

History

Received
04 Oct 1989

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

[1] 1. AREAN, V.M. The pathologic anatomy and pathogenesis of fatal human leptospirosis (Weil's disease). Amer. J. Path., 40: 393-423, 1962a.

[2] 2. AREAN, V.M. Studies on the pathogenesis of leptospirosis. Lab. Invest., 11: 273-288, 1962b.

[3] 3. BERMAN, S.J.; TSAI, C.; HOLMES, K.; FRESH, J.W. & WATTEN, R.H. Sporadic anicteric leptospirosis in South Vietnam: a study in 150 patients. Ann. intern. Med., 79: 167-173, 1973.

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[10] 10. DOUGLAS, A.S. Other assay techniques and methods of value in differential diagnosis. In: BIGGS, R., ed. Human blood coagulation, haemostasis and thrombosis. 2nd ed. Oxford, Blackwell, 1976. p. 702-704.

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[12] 12. EDWARDS, C.N.; NICHOLSON, G.D.; HASSEL, T.A.; EVERARD, C.O.R. & CALLENDER, J. Thrombocytopenia in leptospirosis: the absence of evidence for disseminated intravascular coagulation. Amer. J. trop. Med. Hyg., 35: 352-354, 1986.

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[15] 15. GESZTI, O.; HUEI-LAN, C. & WEI-CHI, T. - Studies on blood coagulation disorders in experimental leptospirosis. Chin. med. J., 75: 603-615, 1957.

[16] 16. HARMON, J.A. & MILLER, W.V. Platelet antibodies: their detection and significance. Amer. J. med. Technol., 47: 797-802, 1981.

[17] 17. HARRINGTON, W.J. Are platelet-antibody tests worthwhile? New Engl. J. Med., 316: 211-212, 1987.

[18] 18. HEATH Jr., C.W.; ALEXANDER, A.D. & GALTON, M.M. Leptospirosis in the United States. New Engl. J. Med., 273: 915-922, 1965.

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[20] 20. HIGGINS, R. & COUSINEAU, G. The pathogenesis of leptospirosis. I. Hemorrhages in experimental leptospirosis in guinea pigs. Canad. J. comp. Med., 41: 174-181, 1977.

[21] 21. JAROONVESAMA, N.; VIRANUVATTI, V. & CHAROENLARP, K. Coagulation studies in leptospirosis. South Asian J. trop. Med. publ. Hlth., 6: 562-566, 1975.

[22] 22. MERSKEY, C.; LALEZARI, P. & JOHNSON, A.J. A rapid simple sensitive method for measuring fibrinolytic split products in human serum. Proc. Soc. exp. Biol. (N.Y.), 131: 871, 1969.

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[24] 24. QUICK, A.J. The hemorrhagic diseases and the physiology of hemostasis. Springfield, Thomas, 1942. Apud STEFANINI, M. & DAMESHEK, W. Enfermidades hemorrágicas. 2nd. ed. Barcelona, Científico-Médica, 1966.

[25] 25. RAMOS-MORALES, F.; DÍAZ-RIVERA, R.S.;-CINTRÓN-RIVERA, A.A.; RULLAN, J.A.; BENENSON, A.S. & ACOSTA-MATIENSO, J. The pathogenesis of leptospiral jaundice. Ann. intern. Med., 51: 861-877, 1959.

[26] 26. RAOULT, D.; JEANDEL, P.; MAILLOUX, M. & ROUGIER, Y. Thrombocytopenia and renal failure in leptospirosis. Amer. J. trop. Med. Hyg., 32: 1464, 1983.

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