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Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical

Print version ISSN 0037-8682

Rev. Soc. Bras. Med. Trop. vol.34 no.1 Uberaba Jan./Feb. 2001

http://dx.doi.org/10.1590/S0037-86822001000100001 

EDITORIAL

Infectrons and coevolution

Infectrons e coevolução

 

Carlos Eduardo Tosta1

 

 

Infectious agents are everywhere, in our outer and inner surfaces, in our body fluids, tissues and cells. They dwell the uppermost of our individuality: our genome. Indeed, it has been recognized that about 40% of mammalian genome is composed of retrotransposons derived from retroviruses10 17, some integrated to host genome for millions of years12. It is proposed that this extensive and prolonged association between humans and microbes generates diversity and mutual adaptation and, consequently, coevolution.

The main instrument of coevolution affecting human and infectious agents is the infectron. This term was coined to encompass the broad array of exogenous DNAs that invade a genome and interfere with its structure or organization, and, therefore, with its function19. Infectrons are entire genomes or part of it, have either a short or a lifelong effect on host genome, are originated from any source of DNA, and invade any genome, either by vertical (germline cells) or horizontal (somatic cells) transfer. Insertion of an exogenous DNA into a host genome brings about different outcomes: the alien sequence is rejected, silenced, or retained16. Retention, even when temporary, means the ability to trigger insertional mutation or host gene silencing by methylation of cytosines4.

Retroelements are the most numerous infectrons integrated into human genome. They arose from retroviruses and are found in three different configurations: as endogenous retroviruses (HERV), which are complete genomes of retroviruses with potential to form new infectious particles, comprising 400 to 500 copies per human haploid genome; as retrotransposons (LINE/L1) that lack the env gene and, consequently, are unable to form new viral particles, although may retrotranspose, with about 100,000 copies per human genome; as retroposons (SINE/Alu), which lack the pol gene that code for the reverse transcriptase and, therefore, do not engage in retrotransposition by their own, and comprise about 500,000 copies per human genome. Although most retroelements are degenerate and inactive sequences resulting from ancient integration, a proportion of them retain the potential to retrotranspose5, whereas de novo insertions have been described in association with human diseases11. In addition, exogenous retroviral sequences continue to enter germline cells8, and therefore become endogenized, and vertically transferred to progeny.

An infectious agent can act as an infectron when its genome, or sequences of it, insert into the genome of host cells and disturb its structure or organization, in such way that the function or fate of the cell is altered. Viruses have plenty of opportunities to act as infectrons since they use the replicative apparatus of the host cell for their own replication, and they usually stay for a long while inside the cell. However, the intracellular habitat is not an absolute requisite for an infectious agent to act as an infectron. Indeed, it has been recognized that microbial DNAs circulate freely in the blood18, can cross both the cellular7 and the nuclear6 membranes, gain access to host genome3, and become integrated to it4. Yet, integration does not appear to be necessary for infectrons interfere with host genomes. Since association of DNA with proteins involves processes that take place on femtosecond (10-15s) or picosecond (10-12s) time scales20, it is conceivable that even a short association between infectron and host genome can lead to some functional alteration of the cell.

It is possible that gene changes also occur the other way around, from the host to the infectious agent. An increasing number of microbial proteins, particularly those synthesized by poxviruses and herpesviruses, have been shown to present a high degree of similarity with those of host cells13. These proteins include important factors of antiviral defense such as complement components, cytokines, chemokines, and their receptors. This molecular mimicry is considered as part of the survival strategy of viruses14, and has been interpreted as due to the capture of host genes by the virus2 15. However, the possibility that this similarity between human and viral proteins is due to the capture of viral genes by human genome cannot be ruled out.

Infectronic changes among infectious agents and the host lead to diversity and, hence, to adaptability. Since they may exhibit a bi-directional nature, they bring about mutual adaptation and coevolution. This proposal is consistent with the recognition that genomes are dynamic structures that learn as they move through time and generations, and can take up from the outside information that transform their behavior in a heritable way1.

 

 

Os agentes infecciosos são encontrados dispersos por todo nosso organismo, estão na pele e mucosas, nos líquidos, tecidos e células. Sua presença é detectada, inclusive, na estrutura que define nossa individualidade: o genoma. De fato, demonstrou-se recentemente que cerca de 40% de nosso genoma é constituído por retrotransposons derivados de retrovírus10 17 alguns integrados ao genoma hospedeiro há milhões de anos12. Propõe-se que esta associação extensa e prolongada entre seres humanos e agentes infecciosos seja capaz de gerar diversidade e mútua adaptação e, conseqüentemente, coevolução.

O principal instrumento de coevolução envolvendo o hospedeiro humano e os agentes infecciosos é o infectron. Este termo inclui a grande variedade de ADNs exógenos que podem invadir um genoma e interferir com sua estrutura ou organização e, em conseqüência, com sua função19. Os infectrons são genomas completos ou parte deles, apresentam um efeito transitório ou permanente sobre o genoma hospedeiro, são constituídos por ADN de qualquer fonte, e capaz de invadir qualquer genoma, tanto por transmissão vertical (células da linhagem germinativa), quanto horizontal (células somáticas). A inserção de ADN exógeno no genoma hospedeiro pode resultar em rejeição, silenciamento ou retenção da seqüência exógena16. Quando retido, mesmo que de forma transitória, o infectron é capaz de provocar mutação insercional ou silenciamento de genes do genoma hospedeiro por metilação de citosinas4.

Os retroelementos constituem os infectrons mais numerosos entre os incorporados ao genoma humano. Eles são originados dos retrovírus e são encontrados em três diferentes configurações: como retrovírus endógenos (HERV: human endogenous retroviruses), que são genomas completos com potencialidade para formar novas partículas infecciosas e compreendem de 400 a 500 cópias por genoma humano haplóide; como retrotransposons (LINE: long interspersed elements/L1), que não expressam o gene env e, em conseqüência, são incapazes de formar novas partículas virais, embora aptos para retrotransposição, com cerca de 100.000 cópias por genoma humano; como retroposons (SINE: short interspersed elements/Alu), não expressam o gene pol que codifica a transcriptase reversa e, assim, não são capazes de apresentar retrotransposição, compreendem cerca de 500.000 cópias por genoma humano. Embora a maioria dos retroelementos seja formada por seqüências degeneradas e inativas, resultantes de antigas integrações ao genoma, uma proporção daqueles que expressam o gene da transcriptase reversa retêm a potencialidade para retrotransposição5. Tem sido descrita a ocorrência de novas inserções, em associação com doenças humanas11, além de integração de retrovírus exógenos em células da linhagem germinativa8, tornando-se assim endogenizados e passíveis de transmissão vertical para a progênie.

Um agente infeccioso pode agir como infectron quando seu genoma, ou seqüências dele, insere-se no genoma da célula hospedeira e interfere com sua estrutura ou organização, de maneira a alterar a função ou o destino da célula. Os vírus têm amplas oportunidades para atuar como infectrons já que eles apresentam íntima associação com o genoma hospedeiro, além de geralmente infectar a célula por tempo prolongado. Entretanto, o habitat intracelular não representa um requisito para que um agente infeccioso atue como infectron. De fato, tem sido demonstrado que ADNs de diferentes agentes infecciosos circulam livremente no sangue18, podem atravessar tanto a membrana celular7 como a nuclear6, alcançam o genoma hospedeiro3, e são capazes de a ele se integrar4. Contudo, a integração não parece ser um requisito necessário para que o infectron interfira com o genoma hospedeiro já que fenômenos de associação de ADN com proteínas podem ocorrer na escala de picossegundos (10-12 s) até de femtossegundos (10-15s)20, é possível que mesmo uma curta associação entre o infectron e o genoma hospedeiro possa causar alterações funcionais na célula.

É possível que trocas gênicas também ocorram no sentido do hospedeiro para o agente infeccioso. Tem sido demonstrado que um crescente número de proteínas microbianas, particularmente as sintetizadas por poxvírus e herpesvírus, apresentam um alto grau de similaridade com as do hospedeiro13. Estas proteínas incluem importantes fatores de defesa antiviral como componentes do complemento, citocinas, quimiocinas e seus receptores. Este mimetismo molecular é considerado como parte da estratégia de sobrevivência dos vírus14, e tem sido interpretado como devido à captura de genes do hospedeiro pelo agente infeccioso2 15. Entretanto, a possibilidade de que a similaridade entre proteínas decorra da captura de genes de agentes infecciosos pelo genoma humano não pode ser descartada.

As trocas infectrônicas entre agentes infecciosos e o hospedeiro leva à diversidade gênica e, em conseqüência, à adaptabilidade. Considerando que as trocas podem ser bidirecionais, são capazes de ocasionar mútua adaptação e coevolução. Esta proposta é consistente com o reconhecimento de que os genomas são estruturas dinâmicas que incorporam características à medida que se movem através do tempo e das gerações e que são suscetíveis de captar do exterior informações que transformam seu comportamento em característica herdável1.

 

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1 Laboratórios de Imunologia Celular e de Malária, Faculdade de Medicina, Universidade de Brasília, 70910-900 Brasília, DF, Brasil
Recebido para publicação em 19/2/2001.