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Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical

Print version ISSN 0037-8682On-line version ISSN 1678-9849

Rev. Soc. Bras. Med. Trop. vol.35 no.2 Uberaba Mar./Apr. 2002

http://dx.doi.org/10.1590/S0037-86822002000200006 

ARTIGO

Síndrome da meningite asséptica por enterovírus e Leptospira sp em crianças de Salvador, Bahia

Aseptic meningitis syndrome due to enterovirus and Leptospira sp in children of Salvador, Bahia

 

Hagamenon R. Silva1, Gustavo Mustafa Tanajura1, José Tavares-Neto2, Maria de Lourdes C. Gomes3, Alexandre da Costa Linhares3, Pedro F C Vasconcelos4, Albert Icksang Ko5

 

 

Resumo Objetivando verificar a freqüência de enterovírus (EV), leptospiras e arbovírus como agentes causais da síndrome da meningite asséptica (SMA), em períodos não-epidêmicos, e comparar os pacientes com e sem diagnóstico etiológico determinado, foram selecionados 112 pacientes de idade entre 3 meses e 15 anos, com suspeita clínica de SMA, referenciados para Hospital Couto Maia, especializado em Doenças Infecciosas e Parasitárias (Salvador, Bahia), Em 44,6% (n=50) a etiologia foi determinada: enterovírus em 37,7% (n=42) dos casos, pelo teste de PCR Amplicor, por cultura do líquor e/ou de fezes; a Leptospira sp. em 7,1% (n=8), pelo método da micro-aglutinação, e nenhum caso de arbovírus foi detectado (inibição da hemaglutinação passiva). Entre os 14 enterovírus dos 22 isolados, foram identificados seis diferentes sorotipos, sendo o Echovirus-4 predominante (27,2%; 6/22) entre outros (Coxsackie B2, B3, B6 e B9; EV 71). Conclui-se que, os enterovírus foram os agentes mais freqüentes, e que a leptospirose deve ser lembrada no diagnóstico diferencial da SMA. Uma vez que as características clínicas e liquóricas dos pacientes dos grupos com e sem determinação do agente etiológico foram semelhantes, pode-se supor que o diagnóstico presuntivo de SMA é de provável etiologia viral ou pela leptospira.
Palavras-chaves: Síndrome da meningite asséptica. Enterovírus. Leptospira. Criança.

Abstract For the purpose of identifying the frequency that enterovirus, leptospires, arbovirus cause aseptic meningitis syndrome (AMS) during non-epidemic periods and comparing patients with and without laboratory evidence for an etiologic agent, 112 patients were selected aged between 3 months and 15 years and a clinical suspicion of AMS and were referred to Couto Maia Hospital, the Infectious and Parasitic Disease Reference Center for Salvador, Bahia. In 44.6% (n=50), the etiologic agent for the diagnosis was laboratory-confirmed: enterovirus was identified in 37.7% (n=42) of the cases by the PCR Amplicor diagnostic kit, cerebrospinal fluid or fecal culture isolation; Leptospira sp. in 7.12% (n=8) by the microagglutination test; and arbovirus in non of the cases by inhibition of passive hemagglutination. In 14 of the 22 enteroviral isolates that were evaluated, 6 different serotypes were identified with Echovirus-4 being the major serotype (27.2%; 6/22) among all found (Coxsackie B2, B3, B6 and B9; Enterovirus 71). In conclusion, enteroviruses were the most frequent etiologic agent of AMS and that leptospirosis should be included in the differential diagnosis. In addition, patients with and without laboratory-confirmed identification of the etiologic agent had similar demographic and clinical characteristics and cerebrospinal fluid findings (p >0.05), therefore suggesting that patients without a confirmed diagnosis had enteroviral or leptospiral etiologies.
Key-words: Aseptic meningitis syndrome. Enterovirus. Leptospira. Children.

 

 

Meyer et al13 em 1960, estudando as infecções do sistema nervoso central (SNC), encontraram 60,3% (430/713) dos pacientes com síndrome da meningite asséptica (SMA) e em 70,9 % (305/430) a etiologia foi determinada: 41,9% (n=128) dos casos foram por enterovírus não-pólio; 12,4% (n=38) pelo poliovírus; 22,2% (n=68) pelo vírus da parotidite; 12,4 % (n=38) pelo vírus da coriomeningite linfocitária benigna (VCL); 5,5 % (n=17) por leptospira; 1,9 % (n=6) por Herpes simples; 0,9% (n=3) por arbovírus; 0,03 % (n=1) pelo Mycobacterium tuberculosis; e 1,9 % (n=6) por outros agentes.

Nos anos 90, ao se utilizar métodos diagnósticos mais sensíveis6 8 18 24 25, reforçou-se relevância de agentes virais como causa da SMA. Os enterovírus apareceram numa freqüência entre 24,5% a 97% dos casos. Porém, outros agentes microbianos (bactérias e fungos), focos parameningeos, abscessos cerebrais, alguns tumores do encéfalo, bem como certos agentes físicos e químicos, podem ter expressão clínica e liquórica semelhante a observada na SMA15.

No Brasil, na década de 70, Lopes et al11 descreveram em São Paulo um surto de encefalite com 420 casos e 18 óbitos, sendo identificado na histopatologia do SNC um novo arbovírus (Rocio), do grupo dos flavivírus. Posteriormente, Pinheiro et al16, em epidemia de meningite na Amazônia, identificaram o Bunyavirus Oropouche. Em 1985, Silva et al20 descreveram em Santa Catarina os aspectos clínico-epidemiológicos de 77 pacientes, de idades inferiores a 14 anos, com características de SMA e que os autores aventaram a possibilidade da etiologia ter sido por enterovírus. No fim da década de 80, Takimoto et al23, relataram no Estado de São Paulo, também outro surto de SMA em 138 pacientes de idades entre 4 meses e 57 anos, e de 53 amostras de líquor cultivadas, em 35 amostras foi isolado um vírus-RNA, mas sem identificação do grupo.

Contudo no Brasil, não há referência de trabalho de identificação de agentes causais da SMA, em períodos não-epidêmicos. Daí porque este estudo tem como objetivos: o de estimar a freqüência de enterovírus, leptospiras e arbovírus como agentes etiológicos da SMA, em crianças e adolescentes com suspeita clínica de SMA e de verificar as características do líquor, os dados demográficos e as manifestações clínicas à admissão hospitalar mais freqüentes, bem como a evolução clínica destes pacientes.

 

MATERIAL E MÉTODOS

Pacientes e espécimes biológicos. Este estudo transversal, foi realizado no Hospital Couto Maia (HCMaia), especializado em doenças infecto-parasitárias da Secretaria de Saúde do Estado da Bahia, da cidade do Salvador (Brasil). As crianças e adolescentes, incluídos no estudo, tinham as seguintes características: idades entre 3 meses e 15 anos; de ambos os sexos; líquor de aspecto límpido ou levemente opalescente, com ³ 10 até £ 2000 células/m3; proteína £ 150mg/dl; glicose ³ 40 mg%; exames microbiológicos negativos (Gram, tinta da China, culturas para bactéria e fungos); e concordância dos pais ou responsáveis legais, através da assinatura do termo de consentimento aprovado pela Comissão de Ética do HCMaia (processo 01/97). Os critérios de exclusão foram: pacientes com meningite bacteriana ou fúngica, meningite recidivante, meningite pós-caxumba diagnosticada por história recente ou concomitante de parotidite epidêmica, pacientes em coma e causas não-infecciosas de SMA.

O líquor, coletado na admissão, foi separado em duas alíquotas: uma de 2 a 3ml encaminhada de imediato para o Laboratório do Hospital para realização do exame do líquor (citologia, bioquímica, Gram, tinta da China e culturas para bactéria e fungos ) e a outra alíquota de 1 ml estocada de imediato (até dois minutos após coleta ) em botijão com nitrogênio líquido. De cada paciente, também foi coletada uma amostra de fezes (nos cinco primeiros dias de internação) e duas amostras de sangue venoso, sendo uma no primeiro dia do atendimento e a segunda após 20 dias da admissão hospitalar (no ambulatório ou em visita domiciliar). As amostras séricas e de fezes foram estocadas -20ºC. Posteriormente, lotes de 15 a 20 amostras (líquor, espécimes fecais e amostras séricas) eram acondicionados e enviados para o Instituto Evandro Chagas (IEC) da Fundação Nacional de Saúde (Belém, Pará) para investigação dos agentes virais. Outras alíquotas das amostras séricas também foram encaminhadas para o Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz, CPqGM (FIOCRUZ, Salvador-Bahia) para investigação de Leptospira sp.

Métodos diagnósticos (Enterovírus e Arbovírus). As amostras de fezes e do líquor foram cultivadas para enterovírus no Laboratório de Virologia Geral do IEC, com identificação do sorotipo das amostras positivas e em 0,1ml da alíquota do líquor foi realizada, também, o Amplicor teste PCR do Laboratório Roche Farmacêutica (PCR-EV)24. O Amplicor teste PCR, para o diagnóstico de enterovírus no líquor, foi realizado de acordo as instruções do fabricante (RocheR). A detecção de antígenos de enterovírus foi realizada colorimetricamente em placas microtituladas, sensibilizadas com sondas específicas de oligonucleotído para enterovírus25. Este teste é capaz de identificar a maioria dos diferentes sorotipos de enterovírus, exceto os Echovirus E22 e E23 pois têm as seqüências diferentes dos componentes do RNA25. As amostras com leituras à A450³0,35 U foram consideradas positivas. A leitura foi considerada válida quando todos os controles negativos, em triplicatas, apresentaram <0,25A450 U ou quando pelo menos dois dos controles positivos tiveram >2,0A450 U.

A pesquisa de anticorpos anti-arbovírus foi realizada pelo teste de inibição da hemaglutinação, nos soros pareados no Laboratório de Arbovírus do IEC, pela técnica de Clarke & Casals2 modificada por Shope19, considerando-se positivo a elevação de 4 vezes o título inicial.

Cultivos celulares. O líquor e uma suspensão de fezes, tratados com fungicida e antibióticos, foram cultivados em celulas HEp-2 (câncer epidermóide de laringe humana) e RD (rabdomiosarcoma de embrião humano), sensíveis aos enterovírus de origem humana. As culturas foram incubadas a 37ºC e observadas, diariamente, até o 9º dia, na busca de efeito citopático (ECP). As amostras positivas (presença de ECP) foram submetidas ao teste de neutralização com soros imunes para poliovirus (tipos 1, 2, e 3), fornecidos pelo NIH Research Reagent. As amostras não-pólio foram submetidas a novo teste de neutralização com uma mistura de soros que identifica a maioria dos enterovírus ("pool" de Lim e Benyesh-Melnick). Quando o isolamento de enterovírus ocorreu somente nas fezes e o teste PCR-EV foi negativo, o caso foi considerado como de provável etiologia viral.

Leptospirose. O diagnóstico de leptospirose pelo teste de micro-aglutinação5, foi realizado no Laboratório de Leptospira do CPqGM (FIOCRUZ, Salvador-Bahia). A bateria de cepas-padrão é composta por 26 sorovares, representantes de 18 sorogupos patogênicos e 2 não-patogênicos: Australis, Autumnalis, Ballum, Bataviae, Canicola, Celledoni, Cynopteri, Djasiman, Gripothyphosa, Hebdomadis, Icterohaemorrhagiae, Javanica, Panama, Pomona, Pyrogenes, Serjoe, Shermani, Tarassovi, Andamana, e Semaranga. Os testes foram considerados positivos quando ocorreu aumento de título de quatro vezes, entre a 1ª e a 2ª amostras séricas pareadas, ou um título recíproco superior a 800 em uma ou mais das amostras séricas e como caso provável se o título recíproco foi maior que 100 em uma ou mais das amostras séricas. As culturas de leptospiras foram mantidas em meio E.M.J.H líquido (Albumina-Tween 80), através de repiques semanais e no momento de uso eram diluídas em PBS pH 7,25.

Apresentação clínica, exame do líquor diagnóstico e evolução. As características clínicas iniciais, liquóricas e os resultados dos testes diagnósticos foram registradas em questionário estruturado. Foram investigadas as variáveis: idade, sexo, febre, vômitos, convulsão, coriza e/ou tosse, diarréia, exantema, nível de consciência, sinais de irritação das meninges, celularidade, proteína e glicose do líquor, complicações e seqüelas imediatas.

Análise estatística. A análise estatística foi realizada pelo programa SPSS versão 6.1, utilizando-se o teste do qui¾quadrado na investigação das varáveis não-paramétricas e o teste "t" de Student para as variáveis paramétricas, sendo o intervalo de confiança (IC) de 95%. Os resultados foram considerados significativos quando o valor da probabilidade (p) alfa (erro tipo I) foi £ 0,05 (5%).

 

RESULTADOS

Entre os 112 pacientes com SMA incluídos neste estudo, entre setembro de 1997 e março de 2000 (excluídos os períodos epidêmicos de leptospirose de abril a agosto de cada ano), o agente causal foi determinado em 44,6% (n=50) dos casos. Os enterovírus foram encontrados em 37,7 % (n=42) dos casos, comprovado em 26,7 % (n=30 ) e provável em 11,0% (n=12); enquanto, anticorpos anti-leptospira foram positivos em 7,1 % (n=8) dos casos, sendo 5,3% (n=6) confirmados (4 do sorogrupo Icterohaemorrhagiae, um do Pomona e um do Pomona/Hurstbridge) e 1,8 % (n = 2) de casos prováveis (sorogrupo Pomona e Hurstbridge). Nenhum caso com anticorpos anti-arbovírus foi identificado pelo método sorológico da inibição da hemaglutinação.

A Tabela 1 mostra a freqüência de EV de acordo o espécime biológico, e o método diagnóstico utilizado. O teste Amplicor-EV (PCR) foi positivo em 30,7% (28/91) das amostras, mas os EV foram isolados por cultivo do líquor e das fezes, respectivamente, em 7,5% (7/94) e 17,2% (16/93) dos casos. Em três pacientes observou-se dois prováveis agentes causais: (1) paciente do sexo masculino de 12 anos com SMA por enterovírus, isolado no líquor, sorotipo não-identificado, cursou com manifestação clínica de exantema variceliforme a nível do tórax, característico de Herpes-zooster; (2) criança de 5 anos, do sexo feminino, com infecção por Leptospira sp (diagnosticada pela soro-conversão na micro-aglutinação) mais o PCR-EV também positivo; e (3) criança do sexo feminino, de 9 anos de idade, com diagnóstico de Leptospira sp. (soroconversão) foi isolado um EV não-identificado nas fezes (caso provável).

 

 

Entre os 22 enterovirus isolados, a partir de 23 cultivos (7 do líquor e 16 das fezes), foram identificados 14 (63,6%): três no líquor, 10 nas fezes e um simultâneamente no líquor e nas fezes. Na Tabela 2, observa-se que, entre os 14 identificados, foram encontrados seis diferentes sorotipos de enterovírus, sendo o Echovirus-4 o mais freqüente (27,2%). Em uma criança de 3 meses, foi isolado nas fezes um enterovirus tipo pólio 2 (cepa vacinal), considerando o registro da 1ª dose da vacina no cartão vacinal realizada 1 mês antes de desenvolver o quadro de SMA.

 

 

Na Tabela 3 é apresentada a correlação entre os resultados das culturas de fezes com os das culturas de líquor e os do PCR para enterovírus. Nos 16 casos em que cultura de fezes foi positiva para enterovírus, em quatro pacientes o teste PCR-EV foi positivo, sendo que em um deles a cultura do líquor também foi positiva para Coxsackie B2 (Tabela 2). Em doze amostras de fezes positivas, as respectivas culturas do líquor e o PCR-EV foram negativas.

 

 

Na análise dos dados demográficos, das alterações do líquor e das manifestações clínicas iniciais, os 112 pacientes foram distribuídos entre os que tiveram (grupo 1) ou não (grupo 2) agente etiológico determinado. A Tabela 4 mostra que não houve diferença estatística (p>0,05) entre as características demográficas e liquóricas entre os pacientes dos dois grupos. A ocorrência dos casos de SMA foi maior no sexo masculino (61,7%) no grupo 1 e na faixa etária acima de 2 anos (81,5%) no grupo 2, mas sem alcançar significância estatística. O número de células no líquor dos pacientes com SMA do grupo 1 foi em 29,8% (14/47) dos casos maior que 500/mm3, com limite superior de 1670/mm3 , sendo o predomínio de neutrófilos em 23,4% (11/47) dos casos. Em dois (4,3%) casos houve aproximadamente igual proporção de neutrófilos e linfócitos.

 

 

Os sinais e sintomas, à admissão hospitalar, mais freqüentes foram descritos na Tabela 5. Também não houve diferença estatística entre os dois grupos (1 e 2) de pacientes, porém o exantema foi mais freqüente no grupo 1, sem alcançar significância estatística (p>0,09). Três pacientes com o diagnóstico de SMA por enterovírus (grupo 1) e um do grupo 2 não foram internados, sendo acompanhados no ambulatório. Todos os pacientes evoluíram bem sem seqüelas clínicas imediatas, observados na alta e na revisão ambulatorial após 1 mês, ou em visita domiciliar até 2 meses da alta hospitalar.

 

 

DISCUSSÃO

As freqüências de 37,7% casos de SMA por enterovírus, e de 7,1% por Leptospira sp. em período não-epidêmico em Salvador (Bahia, Brasil), foram semelhantes às referidas por outros estudos21 22. A freqüência de leptospirose (7,1%) foi inferior a observada anteriormente (31%) em 16 pacientes do HCMaia por Costa et al 3. Em São Paulo, Romero et al 17 encontraram 39,8% casos de portadores de DNA de leptospira pela PCR, no líquor de 108 pacientes, sem contudo afirmarem serem todos casos de SMA por este agente.

Sawyer et al18 estudaram um surto SMA por EV e separaram o líquor de sete pacientes em duas alíquotas, as cultivadas de imediato, logo após a coleta, foram todas positivas para EV enquanto apenas uma foi positiva entre as alíquotas estocadas a -70ºC e cultivadas 8 dias logo após a coleta. É possível que no presente estudo se a cultura do líquor fosse realizada de imediato, após a coleta, a positividade poderia ser maior. Por outro lado, a presença no líquor de inibidores da amplificação das partículas de enterovírus, fenômeno já descrito9, foi também observado neste estudo em dois pacientes, ambos com cultivos positivos do líquor e testes PCR-EV negativos.

Vliet et al25, em trabalho envolvendo oito centros de cinco países europeus, estudaram 184 pacientes de dois dias a 89 anos de idade e observaram o cultivo de EV no líquor de 13,6% (25/184) dos casos, sendo o PCR-Amplicor do líquor positivo em 24,5% (45/184), ou seja, respectivamente superior aos 7,5% (7/94) e inferior aos 30,7 %, (28/91) observados na presente casuística. Enquanto os cultivos naquele trabalho25 foram realizados até 3 dias após a coleta do líquor, na presente investigação foi superior a 1 mês e isto talvez explique a diferença entre as freqüências observadas.

Entre os seis sorotipos identificados, apenas dois (CB3 e E9) foram também encontrados entre os 18 sorotipos do estudo de Vliet et al25. Por outro lado, exceto o CB6, todos os outros cinco (E4, E9, CB2, CB3 e EV71) estão entre os 15 sorotipos mais freqüentes encontrados nos Estados Unidos4. Vliet et al25 pesquisaram também EV em 94 pacientes com líquor normal, sem pleocitose e o cultivo foi positivo em 3,2% e o PCR-EV em 7,4% dos pacientes. Portanto, esta observação chama a atenção sobre a possibilidade de passar despercebido o diagnóstico de SMA, quando na fase inicial da infecção não há alteração liquórica.

Os cultivos de EV positivos, como em outros trabalhos7 18 24, foram mais freqüente (17,2%) nas fezes do que no líquor (7%), embora somente 4 dos isolamentos nas fezes estavam associados à positividade no líquor (3 com PCR-EV e 1 com PCR-EV + cultura). Os outros 12 casos de EV, isolados nas fezes, têm forte possibilidade de serem os agentes etiológicos da SMA de acordo com a literatura7. Por sua vez, a identificação do EV-71 é preocupante, porque apresenta variantes de maior neurovirulência, como no grave surto ocorrido recentemente em Taiwan10, apesar de também ocorrer variantes associadas à doença de evolução benigna12.

A observação de possíveis formas de meningite mista na presente série de casos é referida também por outros estudos da SMA13 26 . No caso com EV não-identificado isolado no líquor mais Herpes-zooster (diagnóstico clínico), é possível que a infecção do SNC tenha ativado o vírus varicela-zooster, o qual também pode figurar como agente causal da SMA15.

As características do líquor dos pacientes com SMA por EV também foram observadas em outros estudos18, 24, inclusive a proporção de neutrófilos maior que 50% no líquor em aproximadamente em um quarto dos casos. A observação de celularidade no líquor acima 1000/mm3 em 6,4% (3/47) dos casos de SMA já foi também referida18, atingindo limites de até 4.000 células por milímetro cúbico24.

A evolução clínica dos pacientes sem complicações ou seqüelas clínicas, está de acordo com a maioria dos trabalhos sobre SMA de etiologia enteroviral3 6 12 15. No entanto, a exclusão dos pacientes em coma (portadores de encefalite ou meningoencefalite), afastou provavelmente os portadores de formas graves raras de SMA, descritas na literatura14.

Em conclusão apesar de 55,4% dos casos sem diagnóstico etiológico, os enterovírus são os agentes etiológicos da SMA mais freqüentes em Salvador-Bahia e que a leptospirose deve ser incluída no diagnóstico diferencial. Também as semelhanças entre os dois grupos de pacientes (com vs sem diagnóstico etiológico) também reforçam o diagnóstico presuntivo de SMA, de provável etiologia viral ou por leptospiras, para os pacientes do grupo 2.

 

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1. Centro de Estudos de Infectologia Pediátrica do Hospital Couto Maia da Secretaria de Saúde do Estado da Bahia e Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade. Federal da Bahia. 2. Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias da Faculdade de Medicina da Universidade. Federal da Bahia. 3. Serviço de Virologia Geral do Instituto Evandro Chagas de Belém, Pará da Fundação Nacional de Saúde. 4. Serviço de Arbovírus do Instituto Evandro Chagas. 5. Centro de Pesquisas Gonçalo Muniz da Fundação Osvaldo Cruz, Salvador Bahia e da Divisão de Medicina Internacional de Doenças Infecciosas da Faculdade de Medicina da Universidade de Cornell, New York, USA.
Endereço para correspondência: Dr. Hagamenon R. da Silva. Rua Humberto de Campos 159/301. Graça 40150-130 Salvador-BA.
Tel. 71 247-5559, Fax: 71 332-6721.
E-mail: hagars@ufba.br
Recebido para publicação em 28/3/2001.

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