Síndrome da meningite asséptica por enterovírus e Leptospira sp em crianças de Salvador, Bahia

Aseptic meningitis syndrome due to enterovirus and Leptospira sp in children of Salvador, Bahia

ARTIGO

Síndrome da meningite asséptica por enterovírus e Leptospira sp em crianças de Salvador, Bahia

Aseptic meningitis syndrome due to enterovirus and Leptospira sp in children of Salvador, Bahia

Hagamenon R. Silva¹, Gustavo Mustafa Tanajura¹, José Tavares-Neto², Maria de Lourdes C. Gomes³, Alexandre da Costa Linhares³, Pedro F C Vasconcelos⁴, Albert Icksang Ko⁵

Resumo Objetivando verificar a freqüência de enterovírus (EV), leptospiras e arbovírus como agentes causais da síndrome da meningite asséptica (SMA), em períodos não-epidêmicos, e comparar os pacientes com e sem diagnóstico etiológico determinado, foram selecionados 112 pacientes de idade entre 3 meses e 15 anos, com suspeita clínica de SMA, referenciados para Hospital Couto Maia, especializado em Doenças Infecciosas e Parasitárias (Salvador, Bahia), Em 44,6% (n=50) a etiologia foi determinada: enterovírus em 37,7% (n=42) dos casos, pelo teste de PCR Amplicor, por cultura do líquor e/ou de fezes; a Leptospira sp. em 7,1% (n=8), pelo método da micro-aglutinação, e nenhum caso de arbovírus foi detectado (inibição da hemaglutinação passiva). Entre os 14 enterovírus dos 22 isolados, foram identificados seis diferentes sorotipos, sendo o Echovirus-4 predominante (27,2%; 6/22) entre outros (Coxsackie B2, B3, B6 e B9; EV 71). Conclui-se que, os enterovírus foram os agentes mais freqüentes, e que a leptospirose deve ser lembrada no diagnóstico diferencial da SMA. Uma vez que as características clínicas e liquóricas dos pacientes dos grupos com e sem determinação do agente etiológico foram semelhantes, pode-se supor que o diagnóstico presuntivo de SMA é de provável etiologia viral ou pela leptospira.

Palavras-chaves: Síndrome da meningite asséptica. Enterovírus. Leptospira. Criança.

Abstract For the purpose of identifying the frequency that enterovirus, leptospires, arbovirus cause aseptic meningitis syndrome (AMS) during non-epidemic periods and comparing patients with and without laboratory evidence for an etiologic agent, 112 patients were selected aged between 3 months and 15 years and a clinical suspicion of AMS and were referred to Couto Maia Hospital, the Infectious and Parasitic Disease Reference Center for Salvador, Bahia. In 44.6% (n=50), the etiologic agent for the diagnosis was laboratory-confirmed: enterovirus was identified in 37.7% (n=42) of the cases by the PCR Amplicor diagnostic kit, cerebrospinal fluid or fecal culture isolation; Leptospira sp. in 7.12% (n=8) by the microagglutination test; and arbovirus in non of the cases by inhibition of passive hemagglutination. In 14 of the 22 enteroviral isolates that were evaluated, 6 different serotypes were identified with Echovirus-4 being the major serotype (27.2%; 6/22) among all found (Coxsackie B2, B3, B6 and B9; Enterovirus 71). In conclusion, enteroviruses were the most frequent etiologic agent of AMS and that leptospirosis should be included in the differential diagnosis. In addition, patients with and without laboratory-confirmed identification of the etiologic agent had similar demographic and clinical characteristics and cerebrospinal fluid findings (p >0.05), therefore suggesting that patients without a confirmed diagnosis had enteroviral or leptospiral etiologies.

Key-words: Aseptic meningitis syndrome. Enterovirus. Leptospira. Children.

Meyer et al¹³ em 1960, estudando as infecções do sistema nervoso central (SNC), encontraram 60,3% (430/713) dos pacientes com síndrome da meningite asséptica (SMA) e em 70,9 % (305/430) a etiologia foi determinada: 41,9% (n=128) dos casos foram por enterovírus não-pólio; 12,4% (n=38) pelo poliovírus; 22,2% (n=68) pelo vírus da parotidite; 12,4 % (n=38) pelo vírus da coriomeningite linfocitária benigna (VCL); 5,5 % (n=17) por leptospira; 1,9 % (n=6) por Herpes simples; 0,9% (n=3) por arbovírus; 0,03 % (n=1) pelo Mycobacterium tuberculosis; e 1,9 % (n=6) por outros agentes.

Nos anos 90, ao se utilizar métodos diagnósticos mais sensíveis^{6 8 18 24 25}, reforçou-se relevância de agentes virais como causa da SMA. Os enterovírus apareceram numa freqüência entre 24,5% a 97% dos casos. Porém, outros agentes microbianos (bactérias e fungos), focos parameningeos, abscessos cerebrais, alguns tumores do encéfalo, bem como certos agentes físicos e químicos, podem ter expressão clínica e liquórica semelhante a observada na SMA¹⁵.

No Brasil, na década de 70, Lopes et al¹¹ descreveram em São Paulo um surto de encefalite com 420 casos e 18 óbitos, sendo identificado na histopatologia do SNC um novo arbovírus (Rocio), do grupo dos flavivírus. Posteriormente, Pinheiro et al¹⁶, em epidemia de meningite na Amazônia, identificaram o Bunyavirus Oropouche. Em 1985, Silva et al²⁰ descreveram em Santa Catarina os aspectos clínico-epidemiológicos de 77 pacientes, de idades inferiores a 14 anos, com características de SMA e que os autores aventaram a possibilidade da etiologia ter sido por enterovírus. No fim da década de 80, Takimoto et al²³, relataram no Estado de São Paulo, também outro surto de SMA em 138 pacientes de idades entre 4 meses e 57 anos, e de 53 amostras de líquor cultivadas, em 35 amostras foi isolado um vírus-RNA, mas sem identificação do grupo.

Contudo no Brasil, não há referência de trabalho de identificação de agentes causais da SMA, em períodos não-epidêmicos. Daí porque este estudo tem como objetivos: o de estimar a freqüência de enterovírus, leptospiras e arbovírus como agentes etiológicos da SMA, em crianças e adolescentes com suspeita clínica de SMA e de verificar as características do líquor, os dados demográficos e as manifestações clínicas à admissão hospitalar mais freqüentes, bem como a evolução clínica destes pacientes.

MATERIAL E MÉTODOS

Pacientes e espécimes biológicos. Este estudo transversal, foi realizado no Hospital Couto Maia (HCMaia), especializado em doenças infecto-parasitárias da Secretaria de Saúde do Estado da Bahia, da cidade do Salvador (Brasil). As crianças e adolescentes, incluídos no estudo, tinham as seguintes características: idades entre 3 meses e 15 anos; de ambos os sexos; líquor de aspecto límpido ou levemente opalescente, com ³ 10 até £ 2000 células/m³; proteína £ 150mg/dl; glicose ³ 40 mg%; exames microbiológicos negativos (Gram, tinta da China, culturas para bactéria e fungos); e concordância dos pais ou responsáveis legais, através da assinatura do termo de consentimento aprovado pela Comissão de Ética do HCMaia (processo 01/97). Os critérios de exclusão foram: pacientes com meningite bacteriana ou fúngica, meningite recidivante, meningite pós-caxumba diagnosticada por história recente ou concomitante de parotidite epidêmica, pacientes em coma e causas não-infecciosas de SMA.

O líquor, coletado na admissão, foi separado em duas alíquotas: uma de 2 a 3ml encaminhada de imediato para o Laboratório do Hospital para realização do exame do líquor (citologia, bioquímica, Gram, tinta da China e culturas para bactéria e fungos ) e a outra alíquota de 1 ml estocada de imediato (até dois minutos após coleta ) em botijão com nitrogênio líquido. De cada paciente, também foi coletada uma amostra de fezes (nos cinco primeiros dias de internação) e duas amostras de sangue venoso, sendo uma no primeiro dia do atendimento e a segunda após 20 dias da admissão hospitalar (no ambulatório ou em visita domiciliar). As amostras séricas e de fezes foram estocadas -20ºC. Posteriormente, lotes de 15 a 20 amostras (líquor, espécimes fecais e amostras séricas) eram acondicionados e enviados para o Instituto Evandro Chagas (IEC) da Fundação Nacional de Saúde (Belém, Pará) para investigação dos agentes virais. Outras alíquotas das amostras séricas também foram encaminhadas para o Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz, CPqGM (FIOCRUZ, Salvador-Bahia) para investigação de Leptospira sp.

Métodos diagnósticos (Enterovírus e Arbovírus). As amostras de fezes e do líquor foram cultivadas para enterovírus no Laboratório de Virologia Geral do IEC, com identificação do sorotipo das amostras positivas e em 0,1ml da alíquota do líquor foi realizada, também, o Amplicor teste PCR do Laboratório Roche Farmacêutica (PCR-EV)²⁴. O Amplicor teste PCR, para o diagnóstico de enterovírus no líquor, foi realizado de acordo as instruções do fabricante (Roche^R). A detecção de antígenos de enterovírus foi realizada colorimetricamente em placas microtituladas, sensibilizadas com sondas específicas de oligonucleotído para enterovírus²⁵. Este teste é capaz de identificar a maioria dos diferentes sorotipos de enterovírus, exceto os Echovirus E22 e E23 pois têm as seqüências diferentes dos componentes do RNA²⁵. As amostras com leituras à A₄₅₀³0,35 U foram consideradas positivas. A leitura foi considerada válida quando todos os controles negativos, em triplicatas, apresentaram <0,25A₄₅₀ U ou quando pelo menos dois dos controles positivos tiveram >2,0A₄₅₀ U.

A pesquisa de anticorpos anti-arbovírus foi realizada pelo teste de inibição da hemaglutinação, nos soros pareados no Laboratório de Arbovírus do IEC, pela técnica de Clarke & Casals² modificada por Shope¹⁹, considerando-se positivo a elevação de 4 vezes o título inicial.

Cultivos celulares. O líquor e uma suspensão de fezes, tratados com fungicida e antibióticos, foram cultivados em celulas HEp-2 (câncer epidermóide de laringe humana) e RD (rabdomiosarcoma de embrião humano), sensíveis aos enterovírus de origem humana. As culturas foram incubadas a 37ºC e observadas, diariamente, até o 9º dia, na busca de efeito citopático (ECP). As amostras positivas (presença de ECP) foram submetidas ao teste de neutralização com soros imunes para poliovirus (tipos 1, 2, e 3), fornecidos pelo NIH Research Reagent. As amostras não-pólio foram submetidas a novo teste de neutralização com uma mistura de soros que identifica a maioria dos enterovírus ("pool" de Lim e Benyesh-Melnick). Quando o isolamento de enterovírus ocorreu somente nas fezes e o teste PCR-EV foi negativo, o caso foi considerado como de provável etiologia viral.

Leptospirose. O diagnóstico de leptospirose pelo teste de micro-aglutinação⁵, foi realizado no Laboratório de Leptospira do CPqGM (FIOCRUZ, Salvador-Bahia). A bateria de cepas-padrão é composta por 26 sorovares, representantes de 18 sorogupos patogênicos e 2 não-patogênicos: Australis, Autumnalis, Ballum, Bataviae, Canicola, Celledoni, Cynopteri, Djasiman, Gripothyphosa, Hebdomadis, Icterohaemorrhagiae, Javanica, Panama, Pomona, Pyrogenes, Serjoe, Shermani, Tarassovi, Andamana, e Semaranga. Os testes foram considerados positivos quando ocorreu aumento de título de quatro vezes, entre a 1ª e a 2ª amostras séricas pareadas, ou um título recíproco superior a 800 em uma ou mais das amostras séricas e como caso provável se o título recíproco foi maior que 100 em uma ou mais das amostras séricas. As culturas de leptospiras foram mantidas em meio E.M.J.H líquido (Albumina-Tween 80), através de repiques semanais e no momento de uso eram diluídas em PBS pH 7,2⁵.

Apresentação clínica, exame do líquor diagnóstico e evolução. As características clínicas iniciais, liquóricas e os resultados dos testes diagnósticos foram registradas em questionário estruturado. Foram investigadas as variáveis: idade, sexo, febre, vômitos, convulsão, coriza e/ou tosse, diarréia, exantema, nível de consciência, sinais de irritação das meninges, celularidade, proteína e glicose do líquor, complicações e seqüelas imediatas.

Análise estatística. A análise estatística foi realizada pelo programa SPSS versão 6.1, utilizando-se o teste do qui¾quadrado na investigação das varáveis não-paramétricas e o teste "t" de Student para as variáveis paramétricas, sendo o intervalo de confiança (IC) de 95%. Os resultados foram considerados significativos quando o valor da probabilidade (p) alfa (erro tipo I) foi £ 0,05 (5%).

RESULTADOS

Entre os 112 pacientes com SMA incluídos neste estudo, entre setembro de 1997 e março de 2000 (excluídos os períodos epidêmicos de leptospirose de abril a agosto de cada ano), o agente causal foi determinado em 44,6% (n=50) dos casos. Os enterovírus foram encontrados em 37,7 % (n=42) dos casos, comprovado em 26,7 % (n=30 ) e provável em 11,0% (n=12); enquanto, anticorpos anti-leptospira foram positivos em 7,1 % (n=8) dos casos, sendo 5,3% (n=6) confirmados (4 do sorogrupo Icterohaemorrhagiae, um do Pomona e um do Pomona/Hurstbridge) e 1,8 % (n = 2) de casos prováveis (sorogrupo Pomona e Hurstbridge). Nenhum caso com anticorpos anti-arbovírus foi identificado pelo método sorológico da inibição da hemaglutinação.

A Tabela 1 mostra a freqüência de EV de acordo o espécime biológico, e o método diagnóstico utilizado. O teste Amplicor-EV (PCR) foi positivo em 30,7% (28/91) das amostras, mas os EV foram isolados por cultivo do líquor e das fezes, respectivamente, em 7,5% (7/94) e 17,2% (16/93) dos casos. Em três pacientes observou-se dois prováveis agentes causais: (1) paciente do sexo masculino de 12 anos com SMA por enterovírus, isolado no líquor, sorotipo não-identificado, cursou com manifestação clínica de exantema variceliforme a nível do tórax, característico de Herpes-zooster; (2) criança de 5 anos, do sexo feminino, com infecção por Leptospira sp (diagnosticada pela soro-conversão na micro-aglutinação) mais o PCR-EV também positivo; e (3) criança do sexo feminino, de 9 anos de idade, com diagnóstico de Leptospira sp. (soroconversão) foi isolado um EV não-identificado nas fezes (caso provável).

Entre os 22 enterovirus isolados, a partir de 23 cultivos (7 do líquor e 16 das fezes), foram identificados 14 (63,6%): três no líquor, 10 nas fezes e um simultâneamente no líquor e nas fezes. Na Tabela 2, observa-se que, entre os 14 identificados, foram encontrados seis diferentes sorotipos de enterovírus, sendo o Echovirus-4 o mais freqüente (27,2%). Em uma criança de 3 meses, foi isolado nas fezes um enterovirus tipo pólio 2 (cepa vacinal), considerando o registro da 1ª dose da vacina no cartão vacinal realizada 1 mês antes de desenvolver o quadro de SMA.

Na Tabela 3 é apresentada a correlação entre os resultados das culturas de fezes com os das culturas de líquor e os do PCR para enterovírus. Nos 16 casos em que cultura de fezes foi positiva para enterovírus, em quatro pacientes o teste PCR-EV foi positivo, sendo que em um deles a cultura do líquor também foi positiva para Coxsackie B2 (Tabela 2). Em doze amostras de fezes positivas, as respectivas culturas do líquor e o PCR-EV foram negativas.

Na análise dos dados demográficos, das alterações do líquor e das manifestações clínicas iniciais, os 112 pacientes foram distribuídos entre os que tiveram (grupo 1) ou não (grupo 2) agente etiológico determinado. A Tabela 4 mostra que não houve diferença estatística (p>0,05) entre as características demográficas e liquóricas entre os pacientes dos dois grupos. A ocorrência dos casos de SMA foi maior no sexo masculino (61,7%) no grupo 1 e na faixa etária acima de 2 anos (81,5%) no grupo 2, mas sem alcançar significância estatística. O número de células no líquor dos pacientes com SMA do grupo 1 foi em 29,8% (14/47) dos casos maior que 500/mm³, com limite superior de 1670/mm³ , sendo o predomínio de neutrófilos em 23,4% (11/47) dos casos. Em dois (4,3%) casos houve aproximadamente igual proporção de neutrófilos e linfócitos.

Os sinais e sintomas, à admissão hospitalar, mais freqüentes foram descritos na Tabela 5. Também não houve diferença estatística entre os dois grupos (1 e 2) de pacientes, porém o exantema foi mais freqüente no grupo 1, sem alcançar significância estatística (p>0,09). Três pacientes com o diagnóstico de SMA por enterovírus (grupo 1) e um do grupo 2 não foram internados, sendo acompanhados no ambulatório. Todos os pacientes evoluíram bem sem seqüelas clínicas imediatas, observados na alta e na revisão ambulatorial após 1 mês, ou em visita domiciliar até 2 meses da alta hospitalar.

DISCUSSÃO

As freqüências de 37,7% casos de SMA por enterovírus, e de 7,1% por Leptospira sp. em período não-epidêmico em Salvador (Bahia, Brasil), foram semelhantes às referidas por outros estudos^{21 22}. A freqüência de leptospirose (7,1%) foi inferior a observada anteriormente (31%) em 16 pacientes do HCMaia por Costa et al ³. Em São Paulo, Romero et al ¹⁷ encontraram 39,8% casos de portadores de DNA de leptospira pela PCR, no líquor de 108 pacientes, sem contudo afirmarem serem todos casos de SMA por este agente.

Sawyer et al¹⁸ estudaram um surto SMA por EV e separaram o líquor de sete pacientes em duas alíquotas, as cultivadas de imediato, logo após a coleta, foram todas positivas para EV enquanto apenas uma foi positiva entre as alíquotas estocadas a -70ºC e cultivadas 8 dias logo após a coleta. É possível que no presente estudo se a cultura do líquor fosse realizada de imediato, após a coleta, a positividade poderia ser maior. Por outro lado, a presença no líquor de inibidores da amplificação das partículas de enterovírus, fenômeno já descrito⁹, foi também observado neste estudo em dois pacientes, ambos com cultivos positivos do líquor e testes PCR-EV negativos.

Vliet et al²⁵, em trabalho envolvendo oito centros de cinco países europeus, estudaram 184 pacientes de dois dias a 89 anos de idade e observaram o cultivo de EV no líquor de 13,6% (25/184) dos casos, sendo o PCR-Amplicor do líquor positivo em 24,5% (45/184), ou seja, respectivamente superior aos 7,5% (7/94) e inferior aos 30,7 %, (28/91) observados na presente casuística. Enquanto os cultivos naquele trabalho²⁵ foram realizados até 3 dias após a coleta do líquor, na presente investigação foi superior a 1 mês e isto talvez explique a diferença entre as freqüências observadas.

Entre os seis sorotipos identificados, apenas dois (CB3 e E9) foram também encontrados entre os 18 sorotipos do estudo de Vliet et al²⁵. Por outro lado, exceto o CB6, todos os outros cinco (E4, E9, CB2, CB3 e EV71) estão entre os 15 sorotipos mais freqüentes encontrados nos Estados Unidos⁴. Vliet et al²⁵ pesquisaram também EV em 94 pacientes com líquor normal, sem pleocitose e o cultivo foi positivo em 3,2% e o PCR-EV em 7,4% dos pacientes. Portanto, esta observação chama a atenção sobre a possibilidade de passar despercebido o diagnóstico de SMA, quando na fase inicial da infecção não há alteração liquórica.

Os cultivos de EV positivos, como em outros trabalhos^{7 18 24}, foram mais freqüente (17,2%) nas fezes do que no líquor (7%), embora somente 4 dos isolamentos nas fezes estavam associados à positividade no líquor (3 com PCR-EV e 1 com PCR-EV + cultura). Os outros 12 casos de EV, isolados nas fezes, têm forte possibilidade de serem os agentes etiológicos da SMA de acordo com a literatura⁷. Por sua vez, a identificação do EV-71 é preocupante, porque apresenta variantes de maior neurovirulência, como no grave surto ocorrido recentemente em Taiwan¹⁰, apesar de também ocorrer variantes associadas à doença de evolução benigna¹².

A observação de possíveis formas de meningite mista na presente série de casos é referida também por outros estudos da SMA^{13 26} . No caso com EV não-identificado isolado no líquor mais Herpes-zooster (diagnóstico clínico), é possível que a infecção do SNC tenha ativado o vírus varicela-zooster, o qual também pode figurar como agente causal da SMA¹⁵.

As características do líquor dos pacientes com SMA por EV também foram observadas em outros estudos^{18, 24}, inclusive a proporção de neutrófilos maior que 50% no líquor em aproximadamente em um quarto dos casos. A observação de celularidade no líquor acima 1000/mm³ em 6,4% (3/47) dos casos de SMA já foi também referida¹⁸, atingindo limites de até 4.000 células por milímetro cúbico²⁴.

A evolução clínica dos pacientes sem complicações ou seqüelas clínicas, está de acordo com a maioria dos trabalhos sobre SMA de etiologia enteroviral^{3 6 12 15}. No entanto, a exclusão dos pacientes em coma (portadores de encefalite ou meningoencefalite), afastou provavelmente os portadores de formas graves raras de SMA, descritas na literatura¹⁴.

Em conclusão apesar de 55,4% dos casos sem diagnóstico etiológico, os enterovírus são os agentes etiológicos da SMA mais freqüentes em Salvador-Bahia e que a leptospirose deve ser incluída no diagnóstico diferencial. Também as semelhanças entre os dois grupos de pacientes (com vs sem diagnóstico etiológico) também reforçam o diagnóstico presuntivo de SMA, de provável etiologia viral ou por leptospiras, para os pacientes do grupo 2.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  06 Maio 2002
• Data do Fascículo
  Abr 2002

Histórico

• Recebido
  28 Mar 2001