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Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical

Print version ISSN 0037-8682

Rev. Soc. Bras. Med. Trop. vol.35 no.6 Uberaba Nov./Dec. 2002

http://dx.doi.org/10.1590/S0037-86822002000600016 

ARTIGO DE REVISÃO

 

Implicações clínicas e imunológicas da associação entre o HTLV-1 e a estrongiloidíase

 

Clinical and immunological consequences of the association between HTLV-1 and strongyloidiasis

 

 

Maria Aurélia F. Porto; André Muniz; Jamary Oliveira Júnior; Edgar Marcelino Carvalho

Serviço de Imunologia do Hospital Universitário Prof. Edgard Santos da Universidade Federal da Bahia, Salvador, BA, Brasil

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

A estrongiloidíase é uma das mais importantes helmintíases em países tropicais e estudos epidemiológicos têm demonstrado associação desta parasitose com o vírus HTLV-1. Em regiões onde estes dois agentes são endêmicos a coinfecção pode resultar no desenvolvimento de formas disseminadas da estrongiloidíase assim como em estrongiloidíase recorrente. Enquanto que o vírus HTLV-1 está relacionado com uma alta produção de IFN-g e desvio da resposta imune para o tipo Th1, a proteção contra helmintos está associada a uma resposta Th2. Devido a este viés da resposta imune, indivíduos infectados pelo HTLV-1 apresentam redução na produção de IL-4, IL-5, IL-13 e IgE, componentes participantes dos mecanismos de defesa contra S. stercoralis. Estas anormalidades constituem a base para a ocorrência de maior freqüência e de formas mais graves da estrongiloidíase em pacientes infectados pelo HTLV-1.

Palavras-chaves: Estrongiloidíase. HTLV-1. Strongyloides stercoralis.


ABSTRACT

Strongyloidiasis is one of most important forms of helminthiasis in tropical countries and epidemiologic studies have shown the association of this parasitic disease with HTLV. It has been observed in regions where both these agents are endemic and coinfection may result in an increase in the disseminated forms of strongyloidiasis as well as recurrent strongyloidiasis. While HTLV-1 is related to a high production of IFN-g and deviation of the immune response towards a Th1 response, the protection against helminths is associated with Th2 like immune response. Individuals infected with HTLV and S. stercoralis have a reduction in the production of IL-4, IL-5, IL-13 and parasitic IgE response, all of which are factors participating in the defense mechanism against S. stercoralis. These abnormalities are the basis for the occurrence of an increase in the severe forms of strongyloidiasis among patients infected with HTLV-1.

Key-words: Strongyloidiasis. HTLV-1. Strongyloides stercoralis.


 

 

A estrongiloidíase é uma das mais importantes helmintíases intestinais em países tropicais. Devido ao aumento de estrongiloidíase disseminada em conseqüência do grande uso de quimioterápicos e drogas imunossupressoras, tem ressurgido um interesse maior nesta helmintíase. Recentemente, tem sido demonstrada associação deste parasito com o vírus linfotrópico para células T humanas tipo 1 (HTLV-1), com apresentação de formas graves e recorrência após o tratamento. A transmissão da doença ocorre pela penetração das larvas filarióides infectantes (L3), através da pele humana intacta. As larvas migram para o pulmão pela corrente sangüínea. No pulmão, elas ultrapassam os capilares pulmonares e entram nos alvéolos, sofrendo uma muda para o estágio L4 neste órgão. Em seguida, elas ascendem até a faringe, são deglutidas e atingem a maturação final para verme adulto (fêmeas partenogenéticas) na mucosa do intestino delgado. Os ovos liberados atingem a maturidade e eclodem liberando as larvas rabditóides (L1) que migram para a luz do intestino. As larvas rabditóides nos estágios, L1 e L2, são eliminadas pelas fezes e podem transformar-se em vermes machos ou fêmeas de vida livre ou em larvas infectantes (L3). Um modo peculiar de infecção conhecida como auto-endo-infecção, ocorre pela transformação das larvas rabditóides em filarióides na luz intestinal, aumentando assim a carga parasitária. Esta auto-endo-infecção é responsável pela longa permanência do parasito no hospedeiro e o principal fator no desenvolvimento das formas graves da estrongiloidíase14.

Clinicamente, a estrongiloidíase pode se apresentar sob forma aguda e forma crônica, podendo esta última ser assintomática, sintomática ou grave, sendo que a maioria dos indivíduos infectados são assintomáticos ou oligosintomáticos. A forma aguda é pouco detectada em áreas endêmicas e as manifestações clínicas são decorrentes da penetração da larva na pele e da sua migração, causando uma erupção eritêmato-papulosa, pruriginosa, conhecida como larva currens. Além disso o paciente pode apresentar tosse não produtiva, febre, artralgia e cefaléia14 16 48. A forma crônica pode ser leve, moderada ou grave. Quando é leve, geralmente é assintomática. Na forma moderada e grave há predomínio de manifestações digestivas, como dor abdominal, diarréia e vômitos, sendo estas manifestações mais intensas na forma disseminada, podendo levar à desidratação, distúrbios hidroeletrolíticos, hipoalbuminemia, e, em alguns casos, à íleo paralítico. Nestas formas graves da doença, o parasito pode ser documentado em vários órgãos como: fígado, pulmão, coração e sistema nervoso central (SNC). Complicações como infecções bacterianas (principalmente por germes gram negativos) podendo levar a um quadro de septicemia e meningite bacteriana, estão relacionadas com alta mortalidade. Nestes casos, há disseminação sangüínea de bactérias intestinais que acompanham as larvas durante o processo de auto-infecção. Alternativamente, lesões da mucosa do cólon podem facilitar a penetração das bactérias15.

A associação entre HTLV-1 e estrongiloidíase tem sido demonstrada em regiões onde ambos os agentes são endêmicos. Após relatos de casos isolados da associação entre HTLV-1 e infecção por S. stercoralis, estudos epidemiológicos têm sido realizadas em diversas localidades. Em Okinawa, uma área endêmica conhecida pela elevada freqüência de infecção pelo S. stercoralis e pelo HTLV-1, foi demonstrado que 60% de portadores de S. stercoralis apresentavam sorologia positiva para HTLV-140. Subseqüentemente Takai e cols.64 demonstraram índices de positividade para HTLV-1 em 47,8% de pacientes com estrongiloidíase. Ainda em Okinawa anticorpos anti HTLV-1 foram detectados em 73,6% dos pacientes com estrongiloidíase, enquanto que em controles negativos para esta parasitose, anti HTLV-1 foi encontrado em somente 18,4% dos casos61. Não há, entretanto, unanimidade na demonstração de uma freqüência maior de infecção pelo S. stercoralis em pacientes infectados com o HTLV-1. Em estudo realizado em Okinawa não houve diferença entre a soropositividade para HTLV-1 (33,7%) em 86 portadores de estrongiloidíase comparado com 29% em 359 indivíduos controles negativos5. Embora um estudo realizado na Jamaica não tenha mostrado maior freqüência de anticorpos contra o S. stercoralis em pacientes HTLV-1 positivos comparados com HTLV-1 negativos42, houve associação significativa entre estas duas condições em um outro estudo nesta mesma região57 . Em São Paulo, enquanto a estrongiloidíase foi observada em 12% dos portadores de HTLV-1, esta helmintíase só foi documentada em 1,6% dos indivíduos negativos para este vírus18. Desta forma, existem fortes evidências da associação entre infecção pelo HTLV-1 e estrongiloidíase e dados que indicam que a presença destes dois agentes infecciosos em um mesmo indivíduo tem implicações clínicas e imunológicas. Formas graves da doença com evidência de hiperinfecção têm sido documentadas como também há relatos de estrongiloidíase recorrente em pacientes portadores de HTLV-130 43 44 47 49 50. Outro aspecto importante com relação a associação entre estas infecções é a maior falha terapêutica no tratamento da estrongiloidíase em pacientes portadores de HTLV-1. Enquanto que em 31 (94%) de 33 pacientes com estrongiloidíase sem HTLV-1 foi observada a cura da parasitose após tratamento com tiabendazol, nos pacientes coinfectados, a cura foi documentada em somente 39 (70%) de 55 pacientes tratados com esta mesma droga62. Adicionalmente foi observado que quando pacientes com estrongiloidíase foram tratados com ivermectina, o grupo resistente à droga apresentava soroprevalência de 80% para o vírus HTLV-1, enquanto que no grupo responsivo foi de 29,2%63.

A maioria dos estudos com relação a resposta imune contra helmintos tem sido realizada em modelos experimentais e, nestes casos, existem evidências de que tanto a resposta celular como anticorpos, principalmente da classe IgE, participam da defesa contra helmintos. O mecanismo de defesa contra o S. stercoralis pode se dar através de respostas imunológicas que contribuam para expulsão das larvas juntamente com as fezes e, através de mecanismos de destruição do verme adulto ou das larvas durante a auto-infecção. Como em torno das larvas observa-se infiltração de eosinófilos28 53, e como tem sido demonstrado que os grânulos liberados dos eosinófilos são tóxicos para as larvas infectantes (L3) de S. stercoralis60 tem sido aventada a possibilidade de que o mecanismo de citotoxidade celular dependente de anticorpo (ADCC) seja uma forma de defesa contra este helminto. Não só a elevação quantitativa de eosinófilos tem sido demonstrada nos pacientes infectados por helmintos, mas também um aumento da sua capacidade helmintotóxica20. A demonstração da ação citotóxica dependente de anticorpos, mediada pelos e o sinófilos contra os esquistossômulos in vitro, reforça a importância destas células no mecanismo de defesa contra helmintos12 13 20 46 .

Enquanto níveis elevados de IgE total e IgE específica contra antígenos do parasita têm sido observados em pacientes assintomáticos e com forma leve da estrongiloidíase10 35 38 51 59, níveis baixos são observados na forma grave da doença27. A documentação de que animais infectados com Trichinella spiralis ou S. mansoni destroem estes parasitas com a participação de mastócito e IgE implicam que desgranulação de mastócitos é uma forma de defesa contra helmintos4. Tem sido também documentado que existe associação entre IgE contra antígeno de superfície de S. mansoni e resistência à reinfecção pelo S. mansoni21.

A descoberta de que a população de células T auxiliadoras (CD4+) é heterogênea e constituída por subpopulações de células denominadas linfócitos T auxiliadores do tipo 1 (Th1) e linfócitos T auxiliadores do tipo 2 (Th2), tem contribuido para um melhor entendimento da resposta imune nas doenças parasitárias. As células Th1 secretam interleucina-2 (IL-2), IFN-g, fator de necrose tumoral-a (TNF-a) e fator de necrose tumoral-b (TNF-b) e são responsáveis pela resposta imune celular, enquanto as células Th2 secretam IL-4, IL-5 e IL-10 e cooperam, predominantemente, com os linfócitos B na produção de anticorpos39 58. Embora os mecanismos de defesa contra helmintos não sejam totalmente conhecidos, existem evidências de que a resposta Th2, através da síntese de IL-4, IL-5, e conseqüente produção de IgE, eosinofilia e mastocitose está envolvida na destruição do parasito. Em modelos experimentais há uma associação entre a resposta de células Th2 e a proteção contra diversos helmintos24. Interleucina-12 (IL-12) e IFN-g inibem a imunidade protetora contra estes parasitos23 60. A produção de IL-4 é necessária para esta proteção, limita a gravidade da infecção e tem efeito redundante, pois interfere na resposta imune e diretamente na fisiologia do intestino, aumentando o conteúdo de fluidos no trato digestivo. O acúmulo de fluidos é decorrente do aumento da permeabilidade intestinal e redução da absorção de líquidos24 29. Como a interleucina-13 (IL-13) tem funções semelhantes à IL-4 e parece compartilhar do mesmo receptor9, esta citocina pode ter papel importante na eliminação de enteroparasitas como o S. stercoralis25.

O mecanismo de defesa na mucosa contra parasitos intestinais também é importante. A ligação de IgE contra antígeno parasitário à mastócito resulta em liberação de histamina que pode lesar diretamente estes parasitos, como também pode agir ativando e modulando a função de células lesivas para helmintos, como os eosinófilos41. Esta atividade de defesa local estaria dependente de linfócitos Th2, por produzirem substâncias como interleucina-3 (IL-3) e IL-4 que ativariam estes mastócitos. Estudo realizado com ratos hipotímicos revelou uma incapacidade dos mesmos em expulsar o S. ratti da mucosa intestinal; no entanto, após administração de IL-3, houve expulsão associada a intensa mastocitose1 2.

A infecção pelo HTLV-1 tem sido detectada em diferentes regiões do mundo, encontrando-se áreas endêmicas no Japão, África e América do Sul. Estudos epidemiológicos, realizados no Brasil, relataram a presença de anticorpos anti HTLV-1/2 em 0,41% dos doadores de sangue, com variação entre 0,08% a 1,35%. A maior soroprevalência (1,35%) foi encontrada na cidade de Salvador26. Clinicamente, a infecção pelo HTLV-1 pode manifestar-se sob a forma de leucemia/linfoma de células T do adulto (ATL) e sob a forma de paraparesia espástica tropical (TSP) e mielopatia associada ao HTLV-1 (HAM)45. Existem relatos de outras doenças associadas ao HTLV-1, onde o vírus foi isolado nos órgãos alvos tais como: uveíte, polimiosite, artropatia inflamatória crônica, alveolite linfocítica, dermatite infectiva (em crianças) e outras doenças de origem autoimune33 37.

Sendo o HTLV-1 um vírus que tem predileção por infectar células T, são múltiplas as conseqüências da interação do HTLV-1 com o sistema imune. Sabe-se que o HTLV-1 se beneficia com a ativação de células T, favorecendo uma infecção permanente. Estas células, quando infectadas, sofrem alterações importantes na expressão gênica e no controle do crescimento celular, tendo como conseqüência uma alta expressão de IL-2R , de IL-2 e de IL-157 65 66. Embora a IL-2 seja o principal fator de proliferação de células T, nestes indivíduos infectados é a IL-15 que está relacionada com a imortalização de células T por inibir o processo natural de apoptose8. As células T encontram-se sempre ativadas19 33 e são evidências desta constante ativação a presença de marcadores como CD-25 e HLA-DR33 36, a capacidade destas células de proliferar espontaneamente e de responder indiscriminadamente a estímulos sem restrição do HLA54. Como a proliferação é predominantemente de células T CD4+, a relação CD4/CD8 encontra-se aumentada. Tem sido também demonstrada uma expansão clonal de células T CD8+ em pacientes com HAM/TSP e em indivíduos assintomáticos relacionada a uma resposta citotóxica contra o vírus31 34.

O perfil de citocinas secretadas por células de indivíduos assintomáticos infectados pelo HTLV-1 é mostrado na Figura 1. Embora comparando com controles tanto citocinas do tipo Th1 como Th2 estejam elevadas, nitidamente as citocinas mais elevadas em nossos pacientes são as relacionadas com o perfil Th1 (IFN- g e TNF-a). Apesar da maior produção de IFN- g ser por células T CD4+17 tem-se observado uma maior produção de IFN-g por células T CD8+ em pacientes com HAM/TSP quando comparada com a produção de IFN-g por células T CD8+ de indivíduos assintomáticos e controles sadios11. Estes dados sugerem que a desregulação da resposta de células T na infecção pelo HTLV-1 está associada ao desenvolvimento de doenças como ATL e mielopatias .

 

 

Do ponto de vista imunológico, como a infecção pelo HTLV-1 se associa a uma resposta predominante Th1, com grande produção de IFN-g, é de se esperar a existência de alteração da resposta humoral nestes pacientes, principalmente no que diz respeito à síntese de IgE. Como as células Th1 e Th2 secretam citocinas com funções antagônicas, existe uma modulação da ativação celular. Por exemplo, enquanto IL-4 e IL-10 diminuem a diferenciação da célula Th0 para Th1, a produção de IFN-g modula negativamente a resposta Th2. De fato, níveis de IgE total e específico para antígeno de S. stercoralis são significativamente mais baixos em pacientes coinfectados com S. stercoralis e HTLV-1 do que em pacientes com estrongiloidíase sem HTLV-132 43 56. Além da redução da IgE total, redução de IgE, IgA e IgG1 específicas contra S. stercoralis foi observado em 14 pacientes coinfectados por HTLV-1 e S. stercoralis, quando comparados com controles, pareados por idade e que apresentavam infecção isolada pelo S. stercoralis6. Mais recentemente, foi documentado diminuição dos níveis de IL-4 em culturas estimuladas com forbol ester (PMA) mais ionomicina e de IL-5 e IL-13 em culturas estimuladas com antígeno de S. stercoralis em pacientes coinfectados por HTLV-1 e S. stercoralis42 55. A Figura 2 mostra os níveis de IFN-g, IL-5, IL-10 e IL-13 em sobrenadantes de culturas de células estimuladas com antígeno de S. stercoralis. Enquanto pacientes co-infectados apresentam níveis bastante elevados de IFN-g estes pacientes apresentam níveis de IL-5 e IL-13 significantemente menores que pacientes infectados somente pelo S. stercoralis. A grande produção de IFN-g nestes pacientes diminue a secreção de IgE existindo uma correlação inversa entre a produção de IFN-g e IgE total e específica. Estes dados indicam que na infecção pelo HTLV-1 existe uma derivação da resposta imune para o tipo Th1 com aumento de IFN-g e diminuição de citocinas como IL-5, IL-4 e IL-13 que estão diretamente relacionadas com uma resposta Th2. Como a resposta imune contra helmintos tem sido relacionada com uma resposta Th2, a dimnuição de IL-4, IL-13, IL-5 e de imunoglobulinas da classe IgE constituem a base imunológica para a maior freqüência de estrongiloidíase em pacientes infectados por este vírus como também na patogênese da estrongiloidíase disseminada. Enquanto a redução de IL-4 e IL-13 favorecem a transformação das larvas rabditóides em filarióides e consequentemente ocorrência da autoinfecção, a redução de IgE, de IL-5 e do número e da ativação de eosinófilos, diminuiria a destruição do parasito permitindo a sua passagem pela mucosa intestinal e penetração em vias sanguíneas (Figura 3).

 

 

A associação de formas graves da estrongiloidíase com o uso de corticosteróides, drogas imunossupressoras e neoplasias é bem conhecida na literatura. A realização do exame de Baermann antes e durante o uso de imunossupressores tem reduzido consideravelmente o aparecimento de formas disseminadas da estrongiloidíase no uso destas medicações. Nos últimos 10 anos, 08 indivíduos com forma grave da estrongiloidíase e 57 com forma assintomática ou leve acompanhados no Hospital Universitário Professor Edgard Santos e no Hospital Santo Antônio em Salvador-Bahia foram avaliados com relação à produção de anticorpos IgG e IgE anti S. stercoralis, teste cutâneo e sorologia para HTLV-1 (Tabela1). Dos 08 pacientes com forma grave da estrongiloidíase, 06 eram infectados pelo HTLV-1 enquanto que no grupo assintomático ou com forma leve, apenas 01 tinha sorologia positiva para este vírus. Nenhum dos pacientes com forma grave apresentou positividade para o teste cutâneo e os níveis de IgE específico foram indetectáveis. Estes dados mostram a forte associação entre a infecção pelo HTLV-1 e disseminação do S. stercoralis, indicando que a infecção pelo HTLV-1 é no momento o principal fator predisponente para o desenvolvimento da estrongiloidíase grave em áreas de alta prevalência destas duas doenças.

A maioria dos estudos previamente relatados apontam para a existência de uma associação entre S. stercoralis e HTLV-1. Há, também, evidências de que este vírus pode alterar a resposta imunológica do hospedeiro, permitindo a manutenção e aumento da carga parasitária favorecendo o aparecimento da estrongiloidíase grave. Se de um lado é claro que o HTLV-1 favorece ao aparecimento de formas graves da estrongiloidíase, estudos são necessários para determinar como o S. stercoralis muda o curso da infecção pelo HTLV-I. Em 1984 foi reportado um caso de um paciente com estrongiloidíase apresentando forma grave e recorrente da doença que após 2 anos de acompanhamento apresentou ATL, e foi confirmada a sorologia para HTLV-144. Foi sugerido, então, que o S. stercoralis agiria como cofator no desenvolvimento de ATL nos carreadores de HTLV-1, desde que uma integração monoclonal do vírus com anormalidades morfológicas dos linfócitos em sangue periférico conhecida como ATL forma smoldering foi demonstrada em 39% dos pacientes com estrongiloidíase coinfectados com HTLV-140. Um outro estudo mostrando que indivíduos com HTLV-1 coinfectados com S. stercoralis desenvolveram ATL mais previamente do que indivíduos apenas com HTLV-1, reforçou esta hipótese52. Apesar destes estudos sugerirem que o S. stercoralis pode acelerar o desenvolvimento de ATL, há relatos de que pacientes com ATL apresentam uma maior sobrevida e melhor resposta ao tratamento quimioterápico quando coinfectados pelo S. stercoralis quando comparados com pacientes com ATL sem infecção pelo S. stercoralis3 52. Estudos posteriores são necessários para avaliar se esta helmintíase pode interferir no desenvolvimento e no curso clínico das leucemias de células T.

Após a ATL, a mielopatia é a complicação mais grave da infecção pelo HTLV-1. Embora a literatura tenha registrado que manifestações clínicas associadas ao HTLV-1 ocorre em menos de 5% dos pacientes, trabalhos realizados no nosso serviço indicam que manifestações clínicas são bem mais freqüentes em pacientes infectados por este vírus. Por exemplo, enquanto impotência foi relatada em somente 2,9% dos doadores de sangue soronegativos, em pacientes com a infecção pelo HTLV-1 esta alteração foi relatada em 14,7% dos indivíduos recrutados em banco de sangue22. Em um estudo prospectivo com 149 indivíduos infectados pelo HTLV-1 e avaliados em um ambulatório específico, observamos uma freqüência elevada de sintomas caracterizados como: impotência (18,1%), obstipação (13,4%), alterações urinárias (16,1%), parestesias (27,5%), lombalgia (18,8%) e espasticidade (14,7%). Até o momento estudos não têm sido desenvolvidos com a finalidade de avaliar se parasitoses intestinais como estrongiloidíase podem através de uma resposta Th2 modular a resposta inflamatória e prevenir dano tecidual em pacientes infectados pelo HTLV-1. As observações preliminares realizadas por nós de que enquanto infecção por S. stercoralis foi documentada em 16% de indivíduos assintomáticos infectados pelo HTLV-1, este parasita só foi encontrado em 6% de 33 pacientes com HAM indicam, que estudos devem ser realizados no sentido de avaliar se as helmintiases com conseqüente produção de citocinas que modulam negativamente a resposta imunológica, estejam associadas com uma redução na freqüência e/ou gravidade das manifestações neurológicas em pacientes com HTLV-1.

 

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Endereço para correspondência
Dr. Edgar M. Carvalho
Serviço de Imunologia/HUPES/ 5o andar
R. João das Botas s/n, Canela
40110-160 Salvador, BA, Brazil
Tel: 55 71 237-7353, Fax: 55 71 245-7110
e-mail: imuno@ufba.br/edgar@ufba.br

Recebido para publicação em 26/11/2001.
Trabalho financiado pelo Conselho Nacional de Pesquisa (CNPq).