Prevalência da infecção pelo vírus linfotrópico humano de células T e fatores de risco associados à soropositividade em doadores de sangue da cidade de Rio Branco, AC, Brasil (1998-2001)

Seroprevalence of human T cell lymphotropic virus infection and associated factors of risk in blood donors of Rio Branco city, AC, Brazil (1998-2001)

ARTIGO

Prevalência da infecção pelo vírus linfotrópico humano de células T e fatores de risco associados à soropositividade em doadores de sangue da cidade de Rio Branco, AC, Brasil (1998-2001)

Seroprevalence of human T cell lymphotropic virus infection and associated factors of risk in blood donors of Rio Branco city, AC, Brazil (1998-2001)

Denise Duizit Colin^I; Luiz Carlos Júnior Alcântara^{II, III}; Fred Luciano Neves Santos^II; Rita Uchôa^IV; José Tavares-Neto^V

^IFundação Hospital Estadual do Acre, Rio Branco, Acre, Brasil

^IILaboratório Avançado de Saúde Pública do Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz da Fundação Oswaldo Cruz, Salvador, BA, Brasil

^IIIFundação para o Desenvolvimento das Ciências da Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, BA, Brasil

^IVCentro de Hematologia e Hemoterapia do Estado do Acre, Rio Branco, AC, Brasil

^VFaculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia, Salvador, BA, Brasil

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

Para cada doador de sangue soropositivo (ELISA, Abbott^®) para HTLV-I/II, de dezembro de 1998 a março de 2001, também foram selecionados dois soronegativos. As amostras séricas foram re-testadas pelo ELISA (Murex^®) e aquelas que permaneceram soropositivas foram testadas pelo Western Blot e pela PCR. Das 11.121 amostras séricas, 73 (0,66%) foram positivas (Abbott^®), mas somente 12 (0,11%) permaneceram positivas (Murex^®), enquanto que as 146 soronegativas foram confirmadas, apesar de ser sofrível o índice de concordância entre os dois ELISA. O Western Blot confirmou as 12 amostras como soropositivas: 8 (0,07%) HTLV-I; duas (0,02%) HTLV-II e duas (0,02%) indeterminadas – sendo pela PCR uma pelo HTLV-I e a outra pelo HTLV-II. Em conclusão, nessa população da Amazônia Ocidental foi muito baixa a soroprevalência de HTLV-I/II, apesar de ser esperada maior prevalência do HTLV-II devido a grande miscigenação racial indígena.

Palavras-chaves: HTLV-I/II. Doadores de sangue. Prevalência. Acre. Amazônia Ocidental.

ABSTRACT

Between December 1998 and March 2001, for each HTLV-I/II seropositive blood donor (ELISA, Abbott^®), two HTLV-I/II seronegative blood donors were also chosen. The blood samples were re-tested by ELISA (Murex^®), and those seropositives were also tested by western blot and PCR. Of the 11,121 blood samples, 73 (0.66%) were positives (Abbott^®), but only 12 (0.11%) remained positives (Murex^®), whereas the 146 seronegatives were confirmed, even though the concordance index between these two ELISA tests was hopeless. The Western Blot confirmed the twelve blood samples as seropositives: 8 (0.07%) HTLV-I; two (0.02%) HTLV-II and two (0.02%) indeterminate, being by PCR, one HTLV-I and the other HTLV-II. Concluding, in this Western Amazon population the HTLV-I/II seroprevalence was too low, in spite of the greater prevalence of HTLV-II expected due to a great indigenous racial mixture.

Key-words: HTLV-I/II. Blood donors. Prevalence. Acre. Western Amazon.

O vírus linfotrópico humano de células T do tipo I (HTLV-I) está associado a duas manifestações clínicas distintas: leucemia/linfoma de células-T do adulto (ATLL)³⁴ e paraparesia espástica tropical/mielopatia associada ao HTLV-I (TSP/HAM)^{17 32}. Embora não haja indicadores nítidos associando o vírus linfotrópico humano de células T do tipo II (HTLV-II) a manifestações clínicas bem definidas, existem evidências que sugerem a sua associação a um quadro clínico semelhante àquele da TSP/HAM^{5 18 30}. Em todo o mundo estima-se que 10 a 20 milhões de pessoas estejam infectadas pelo HTLV-I; entretanto, a maioria delas permanece assintomática. Apenas 1-2% desenvolvem TSP/HAM e 2-3% ATLL, mas as razões desta história natural da infecção permanecem desconhecidas²².

Embora a infecção pelo HTLV-I/II ocorra em todo o mundo, a distribuição varia de acordo com a localização geográfica, fatores étnicos e raciais ou em grupos populacionais mais expostos aos fatores de risco^{1 6}. No Brasil, dados mais atuais sugerem que a introdução do HTLV-I, especificamente o subtipo Ia, ocorreu devido à imigração africana no período pós-colombiano^{1 43}. Quanto ao HTLV-II, a prevalência é maior entre alguns povos nativos das Américas^{3 13 14 20 25 26 27 35} e entre usuários de drogas endovenosas^{2 7 12 24 26}, sendo predominante o subtipo IIa^{1 20}.

Na investigação da infecção pelo HTLV-I/II, o teste imunoenzimático (ELISA) é o mais utilizado, especialmente na triagem sorológica em bancos de sangue, mas, apesar da alta sensibilidade, tem baixa especificidade e reatividade cruzada entre os tipos I e II. Devido a tais características, é observado um grande número de resultados falso-positivos⁸, o que acarreta a perda de bolsas de sangue^{11 19 37}. Atualmente, a maioria dos kits ELISA utiliza como antígeno lisado e proteínas virais obtidas por tecnologia recombinante ou por síntese de peptídeos, o que aumenta sua especificidade, reduzindo o descarte das bolsas de sangue³⁷. Por sua vez, o valor preditivo positivo do ELISA depende das características do teste e da prevalência da infecção pelo HTLV-I/II na população estudada. Na Holanda, por exemplo, onde a soroprevalência de HTLV-I é muito baixa, o valor preditivo positivo foi de 2%⁴⁴. Por isto, na prática clínica são utilizados testes confirmatórios que diferenciam o HTLV-I e o HTLV-II³⁷: Western Blot (WB) e reação em cadeia da polimerase (PCR).

A triagem sorológica para HTLV-I/II em hemocentros nacionais tornou-se obrigatória somente a partir de 1993, através da Portaria nº 1376 do Ministério da Saúde.

Em levantamento realizado com 5.842 doadores de sangue de cinco capitais brasileiras, utilizando teste ELISA e WB, a soroprevalência para o HTLV-II foi nula, enquanto que para o HTLV-I observou-se 0,08% (Florianópolis e Manaus) e 1,35% (Salvador)¹⁶. Mais recentemente, Alcântara (2002) encontrou soropositividade para o HTLV-I de 1,8% entre doadores de sangue da cidade de Salvador, Bahia. Na região Norte do Brasil, a soroprevalência para o HTLV-I variou de 0,08%¹⁶ a 0,15%³⁶, enquanto para o HTLV-II variou de 0%¹⁶ a 0,01%³⁶.

No Estado do Acre, numa amostra da população geral da cidade de Rio Branco, a soroprevalência de portadores de anticorpos anti-HTLV-I/II foi nula¹⁵. Não obstante, foram observados alguns casos clínicos de TSP/HAM no Serviço de Neurologia da Fundação Hospital Estadual do Acre, FUNDHACRE (Rio Branco, Acre), o que motivou o estudo da prevalência da infecção pelo HTLV-I/II entre os candidatos à doação de sangue do Centro de Hematologia e Hemoterapia do Estado do Acre (HEMOACRE)¹⁰.

MATERIAL E MÉTODOS

Foi realizado um estudo transversal, utilizando um grupo de comparação soronegativo para o HTLV-I/II, a fim de tentar estabelecer possíveis diferenças demográficas e fatores de risco associados à infecção por este vírus. Sendo assim, foram selecionados todos os candidatos à doação de sangue do HEMOACRE com sorologia positiva para o HTLV-I/II (HTLV-I/II EIA, Abbott Diagnostics Division, Abbott Park^®, USA), entre dezembro de 1998 e março de 2001. Do mesmo período, foi selecionado um grupo comparativo, constituído por dois indivíduos soronegativos (HTLV-I/II EIA, Abbott Diagnostics Division, Abbott Park^®, USA) para cada soropositivo. Estas pessoas foram convidadas, através de telefonema ou busca ativa, a comparecer ao HEMOACRE.

Na ocasião do comparecimento ao HEMOACRE, todas as pessoas receberam informações de um dos autores (DDC) quanto à natureza da pesquisa, bem como foi apresentado o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido¹⁰. Havendo concordância, foi aplicado o questionário, para levantar os dados demográficos e os fatores de risco para a infecção pelo HTLV-I /II¹⁰.

Nesta mesma ocasião, de cada participante foi coletada uma amostra sangüínea de ±10ml, usando anticoagulante EDTA. Desta amostra foram separados 2ml de sangue total. Os 8ml restantes foram centrifugados (2100g/min., durante 10 minutos) e de cada fração (sangue total com EDTA e plasma) foram separadas duas alíquotas (reserva e teste) e refrigeradas a -20ºC até o transporte para o Laboratório Avançado de Saúde Pública (LASP) da FIOCRUZ (Salvador, BA). No LASP, foi repetida a sorologia pelo método ELISA (Murex HTLV-I + II, GE80/81, Murex Diagnostics^®, Dartford, UK), sem que o técnico soubesse a qual grupo pertencia cada uma das amostras. As que permaneceram positivas (em duplicata) foram testadas pelo WB (HTLV BLOT 2.4 – Genelabs Diagnostics^®, Science Park, Singapore), cuja interpretação dos resultados ocorreu do seguinte modo: a) soropositivo para HTLV-I, anticorpos para a(s) proteína(s) do core (GAG) (p19 e/ou p24) e dois do envelope (ENV) (GD21 e rgp46-I); b) soropositivo para HTLV-II, reação frente ao GAG (p24 e/ou p19) e dois ENV (GD21 e rgp 46-II); c) HTLV (sem definição), GAG (p19 e/ou p24) e ENV (GD21); d) padrão indeterminado, bandas específicas para HTLV, sem, entretanto, as reações definidas para HTLV-I ou HTLV-II; e e) soronegativo, ausência de reatividade para as bandas virais específicas.

Após análise sorológica, a reação em cadeia da polimerase (PCR) foi realizada nas duas amostras indeterminadas e nas amostras positivas para o HTLV-I (8) e HTLV-II (1). DNA genômico foi extraído das amostras de sangue total através do GFX genomic blood DNA purification kit (Amershan Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ). Com o objetivo de confirmar os resultados sorológicos, as amostras foram submetidas a um nested PCR do gene pol do HTLV utilizando para tipagem os primers 12P1/SK111 e 12P5/1P1/2P3 e condições reacionais já descritas anteriormente⁴¹.

A concordância entre os resultados dos dois testes ELISA foi avaliada pelo índice Kappa³³. A análise estatística, com auxílio do software SPSS versão 9.0 para Windows, foi baseada em dados descritivos da amostra, sendo as variáveis contínuas descritas através de médias (± desvio padrão) e as variáveis categóricas em proporções. Conforme a variável, utilizou-se o teste t de Student, o teste do qui-quadrado ou o teste exato de Fisher, para a comparação entre grupos. A diferença foi considerada significativa quando a probabilidade (p) do erro tipo I (a) foi < 5% (p < 0,05).

O projeto desta pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da FUNDHACRE (processo 015/2001).

RESULTADOS

No período estudado, das 11.121 amostras de sangue testadas no HEMOACRE, pelo método ELISA (Abbott^®), somente 73 (0,66%) apresentaram anticorpos contra o HTLV-I/II, e que ao serem testadas pelo ELISA (Murex^®), apenas 12 (0,11%) permaneceram positivas. Todas as amostras do grupo de comparação (n=146) foram confirmadas pelo ELISA (Murex^®) como soronegativas.

O WB confirmou as 12 reações positivas pelo ELISA (Murex^®), sendo oito (0,07%) como HTLV-I, duas (0,02%) como HTLV-II e duas (0,02%) como indeterminadas (IND). De 11 amostras (WB: 8 HTLV-I, 1 HTLV-II e 2 IND) a reação em cadeia da polimerase (PCR) caracterizou nove como HTLV-I e duas como HTLV-II (Tabela 1). Desse modo, foram descartadas 0,55% (61/11.121) das bolsas de sangue, devido aos resultados falso-positivos fornecidos pelo ELISA (Abbott^®).

Com base nesses resultados, a sensibilidade do ELISA (Abbott^®) foi 100% e a especificidade 70,5% (Tabela 2). A taxa de concordância dos resultados nos dois testes ELISA foi de 72,2%, contudo, o índice Kappa foi sofrível (8=0,22). O valor preditivo positivo do ELISA (Abbott^®) foi de 16,4%.

A Tabela 3 mostra a comparação entre soropositivos (n=12) e soronegativos (61+146=207), quanto aos dados demográficos. Apesar de as mulheres representarem, no conjunto 20,6% (45/219), ou menos de um quarto (19,3%) no grupo de soronegativos, entre os soropositivos representaram quase metade (41,7%), sendo essa diferença próxima ao limite de significância (p>0,07). Os soropositivos tiveram idade significantemente maior (p<0,009), bem como, o tempo de residência no Acre (p<0,03). As proporções dos grupos raciais (p>0,95) e de naturais do Estado do Acre (p>0,60) foram semelhantes entre os dois grupos sorológicos.

Quanto aos fatores associados a maior exposição à infecção pelo HTLV-I/II (Tabela 4), observou-se que somente a freqüência de história de doença sexualmente transmissível foi significantemente menor entre os soropositivos (p<0,0002). Devido às características da amostra (candidatos à doação de sangue pré-selecionados), todos (n=219) negaram uso de drogas ilícitas inaláveis ou injetáveis e, conseqüentemente, compartilhamento de materiais utilizados nesta prática.

DISCUSSÃO

Apesar de a região Norte do Brasil ser considerada endêmica para HTLV-I/II, é necessário ressaltar que estes dados provêm, quase exclusivamente, do Estado do Pará^{21 31 37 38} e os estudos utilizaram metodologias diversas, sendo que em alguns, os dados de prevalência se basearam apenas em resultados de testes de triagem²⁸.

Estudo comparando 4 tipos de ELISA para HTLV-I/II (Abbott^®, Murex^®, Organon Teknika^® e Ortho^®), demonstrou que todos apresentaram sensibilidade de 100%. Entretanto, quando realizado o teste WB para HTLV-I/II nas mesmas amostras séricas, os autores constataram que a especificidade dos 4 diferentes testes ELISA foi de 99,7%, 100%, 100% e 100%, respectivamente. Sendo assim, concluíram que esses 4 tipos de ELISA são apropriados para triagem do HTLV-I/II em bancos de sangue⁴². A semelhança do que descreveram Vrielink et al. (1999), a sensibilidade do "kit" para ELISA da Abbott^®, utilizado no presente estudo, foi de 100%.

No entanto, o kit para ELISA da Abbott^® revelou baixa concordância, (estimada pelo índice Kappa) com o kit da Murex^®, apesar de concordar em 100% no grupo comparativo (soronegativos). Como não houve resultado falso-negativo no presente estudo, os autores sugerem que o kit para ELISA da Abbott^® é apropriado para triagem no HEMOACRE, mas, mesmo assim, a partir do ano de 2002 o kit da Murex^® passou a ser usado na triagem sorológica para HTLV-I/II, neste hemocentro.

A presença de resultados falso-positivos, obtidos nos testes de triagem para a pesquisa de anticorpos anti-HTLV-I/II, deve-se, em grande parte, ao baixo valor preditivo positivo (VPP) dos testes de ELISA, quando aplicados em populações com baixa prevalência da infecção⁹. O baixo VPP encontrado no presente estudo, possivelmente se deve a este fato, uma vez que a prevalência de portadores de infecção pelo HTLV-I/II foi de 0,11%, sendo 0,08% para o tipo I e 0,03% para o tipo II, o que caracteriza a população estudada como semelhante, respectivamente, à de áreas de muito baixa prevalência e baixíssima endemicidade²⁹.

Também, foi observado que a soroprevalência pode ser superestimada quando se utiliza apenas o ELISA, passando de 0,66% (teste de triagem) para 0,11% (testes confirmatórios), ou seja, seis vezes menor, a exemplo do que foi registrado no intervalo de aproximadamente 10 anos, em dois estudos realizados entre doadores de sangue de Belém (PA), que mostraram prevalências de 1,61%³⁸ e 0,15%³⁶.

Por sua vez, a prevalência para o HTLV-I/II observada neste estudo (0,11%) tem posição intermediária entre aquela encontrada em Manaus (0,08%)¹⁶ e em Belém (0,15%)³⁶. No que diz respeito apenas ao vírus do tipo II, a prevalência de 0,03% foi maior do que aquela observada em Manaus (0%)¹⁶ e em Belém (0,01%)³⁶.

O HTLV-II foi encontrado em 25% dos soropositivos do HEMOACRE¹⁰, enquanto no Hemocentro do Estado do Pará foi observado em 13,4%³⁶. Essa diferença pode ser decorrente da não realização da PCR por Ribeiro Lima et al³⁶, principalmente naquelas amostras cujo Western Blot apresentou resultado indeterminado.

No Brasil, grupos indígenas da região Norte (Kaiapós e Krahos) apresentam elevada prevalência para HTLV-II^{5 20}. Mais recentemente, Shindo et al³⁹ descreveram em índios da tribo Tiriyo e Waiampi prevalências de 0% e 0,62%, respectivamente, para HTLV-I e de 0,44% e 0% para HTLV-II. Apesar do desconhecimento sobre resultados semelhantes nas populações indígenas do Estado do Acre, foi elevada (33,3%) a freqüência , na população estudada, de pessoas com características fenotípicas do grupo racial mestiço de índio²³. Entretanto, essa elevada miscigenação indígena não foi associada a maior soroprevalência para o HTLV-II. Não obstante, a miscigenação indígena da população do Acre é um dos fatores que não pode ser desconsiderado em futuros estudos epidemiológicos, por serem as populações ameríndias descritas como portadoras de maiores prevalências para o HTLV-II^{3 13 14 20 25 27 35 39}. No entanto, a confirmação de 3 portadores de HTLV-II levanta também a hipótese da transmissão por outro mecanismo, como o uso de drogas injetáveis^{1 2 7 12 24}.

Apesar de não ocorrer distribuição desigual na população de soropositivos (HTLV-I/II) entre os naturais do Estado do Acre e aqueles nascidos em outras unidades da federação, o tempo de residência no Estado foi maior entre os soropositivos. Esta observação pode ser espúria, ou pelo efeito da idade também ser maior entre os soropositivos. Até porque, outros indicadores epidemiológicos freqüentemente observados em populações do Estado do Acre (uso de seringas não-descartáveis ou de vidro; vacinação com pistola no passado recente; número excessivo de extrações dentárias), foram semelhantes entre soropositivos e soronegativos.

Também, não deve ser desconsiderado o efeito do tamanho amostral (n=12), explicando a ausência de associação de soropositividade para o HTLV-I/II com diversos fatores descritos na literatura como mais freqüentes entre os grupos de maior exposição a esses retrovírus^{24 12}. Também, por isto, ou até pelo efeito de associações espúrias, a observação de menor número de soropositivos entre as pessoas que relataram história de doença sexualmente transmissível não tem uma explicação aparente.

No Brasil, os candidatos à doação de sangue e doadores de sangue são predominantemente do sexo masculino, sendo nesse estudo de 79,4%. Essa desproporção entre os dois gêneros é uma marcante limitação em estudos epidemiológicos que utilizam este tipo de população-alvo. Porque, o sexo não é só uma variável biológica, mas também cultural, social e econômica, e, por isto mesmo, exposta a múltiplos efeitos, associações ou até a viézes de confundimento. Daí porque, deve ser cautelosa a interpretação da observação de duas (41,7%) vezes mais mulheres entre as soropositivas, que entre as soronegativas (19,7%). No entanto, essa mesma observação tem sido descrita⁸, o que levanta a hipótese da maior exposição das mulheres pelos mecanismos associados à transmissão sexual. Em Rio Branco, AC, por exemplo, a idade de inicio da atividade sexual foi, em média, aos 16 anos, nas 2.397 mulheres, de 15 a 29 anos, estudadas por Soares-Leal⁴⁰.

Em conclusão, é provavelmente muito baixa a circulação deste retrovírus no Estado do Acre, especificamente, na cidade de Rio Branco, o que concorda com as observações de Freitas-Carvalho et al¹⁵, que encontraram soroprevalência nula deste retrovírus em uma amostra de 390 pessoas da população geral de Rio Branco, de 2 a 79 anos de idade. No entanto, a observação de casos clínicos de paraparesia espástica tropical no Serviço de Neurologia da Fundação Hospital Estadual do Acre (Rio Branco, AC), sem história de residência ou viagens para outros Estados brasileiros, reforça a hipótese de transmissão autóctone, especialmente porque, dois dos casos (mãe e filha, ambas com HTLV-I confirmado pelo WB e PCR), além daquela história, também indica a ocorrência de transmissão vertical.

Recebido para publicação em 12/2/2002

Aceito em 4/12/2003

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  18 Fev 2004
• Data do Fascículo
  Dez 2003

Histórico

• Aceito
  04 Dez 2003
• Recebido
  12 Fev 2002