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Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical

Print version ISSN 0037-8682On-line version ISSN 1678-9849

Rev. Soc. Bras. Med. Trop. vol.37 no.1 Uberaba Jan./Feb. 2004

http://dx.doi.org/10.1590/S0037-86822004000100004 

ARTIGO ARTICLE

 

Associação dos antígenos leucocitários humanos com a ausência de resposta humoral à vacina da hepatite B em pacientes renais crônicos hemodialisados

 

Association of humans leucocitary antigens with humoral nonresponsive to hepatitis B vaccine in chronic hemodialysis patients

 

 

Joaquim Xavier de Sousa JúniorI; José Tibúrcio do Monte NetoII; José Adail Fonseca de CastroIII; Hélida Monteiro de AndradeIII; Semiramis Jamil Hadad do MonteIII

IUniversidade Federal do Piauí, Teresina, PI
IIClínica Nefrológica do Piauí, Teresina, PI
IIILaboratório de Imunogenética e Biologia Molecular da Universidade Federal do Piauí, Teresina, PI

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

A vacinação com antígeno de superfície do vírus da hepatite B não tem eficácia satisfatória em pacientes hemodialisados. O objetivo do estudo foi investigar uma possível associação entre antígenos leucocitários humanos e a baixa capacidade de produção de anticorpos protetores (anti-HbS) contra o antígeno de superfície do vírus da hepatite B em pacientes renais crônicos de programa de hemodiálise. Os antígenos HLA DR e DQ foram determinados em 76 pacientes hemodialisados por meio da técnica clássica de microlinfocitotoxicidade. Os resultados demonstraram que 34,2% dos pacientes eram não-respondedores à vacina VHB. As especificidades HLA mais freqüentes foram: HLA-DR3, DR7 e DQ2, com associação significante para a especificidade HLA-DR3 (p=0,0025; OR 5,1; IC95% 1,36-19,10). Estes dados sugerem a associação dos genes HLA de classe II com a incapacidade de resposta humoral à vacina VHB.

Palavras-chaves: Hepatite B. Hemodiálise. Antígeno leucocitário humano.


ABSTRACT

Vaccination using surface antigen from hepatitis B virus has not been successfully responded by hemodialysis patients. The present study was aimed at assessing a possible relationship between human leukocyte antigens and the low production of protective antibodies (anti-HbS) against the surface antigen from hepatitis B by patients with chronic renal failure submitted to hemodialysis programs. The antigens HLA-DR and HLA-DQ were identified in 76 hemodialysis patients through classic microlymphotoxicity. Our results showed that 34.2% of the patients were non-responsive to the vaccine VHB. The most frequent HLA specificity were: HLA-DR3, DR-7 and DQ2 with a significant association for HLA-DR3 (p=0.0025; OR 5.1; IC 95% 1.36-19.10). Such data suggest an association between genes from HLA class II antigens and the humoral non-response to the vaccine VHB.

Key-words: Hepatitis B. Non-response. Human leucocyte antigen.


 

 

Os pacientes portadores de insuficiência renal crônica (IRC), submetidos à hemodiálise (HD), são ainda considerados como população de alto risco para a infecção aguda pelo vírus da hepatite B (VHB), apesar da adoção generalizada das medidas universais recomendadas para a prevenção da transmissão de infecções virais3, da vacinação rotineira contra o VHB nos pacientes suscetíveis e da redução das necessidades de hemotransfusão nas unidades de hemodiálise após o emprego terapêutico de eritropoetina. Estudos demonstram que a incapacidade de produzir títulos de anticorpos protetores (NR), em resposta ao estímulo antigênico da vacina do VHB é encontrada em 5 a 10% dos indivíduos na população geral e, esta resposta inadequada é consideravelmente maior, na faixa de 20 a 40%, entre os pacientes submetidos à HD2 4 7 10 22. Esta incapacidade resulta tanto de uma disfunção dos componentes da imunidade natural e adquirida, comprovada in-vitro8, como pelas evidências clínicas de imunodeficiência, observada pela elevada suscetibilidade à infecção, responsável por altos índices (36%) de mortalidade na IRC13 25.

Esforços têm sido feitos para elucidar este fenômeno de imunodeficiência aos estímulos vacinais, com particular ênfase aos estudos com os genes da região do complexo principal de histocompatibilidade, os quais iniciam e controlam a resposta imune efetiva aos antígenos protéicos12. Os estudos de associação têm demonstrado uma freqüência elevada dos alelos DRB1*03 e DRB1*07 entre as pessoas NR à vacina VHB1 19, embora ainda seja controversa a contribuição destes genes como reguladores da baixa capacidade de resposta aos estímulos vacinais.

O objetivo do presente estudo foi determinar se há associação entre os genes antígeno leucocitário humano (HLA) de classe II com a ausência de resposta humoral à vacina VHB, em pacientes renais crônicos do programa de HD de uma unidade típica de Teresina, Piauí.

 

MATERIAL E MÉTODOS

Foram estudados 76 pacientes portadores de insuficiência renal crônica terminal em procedimento hemodialítico convencional, numa unidade típica de HD em Teresina. Os critérios de inclusão foram: estar em programa de HD há mais de 6 meses, quadro clínico estável, esquema completo de vacina VHB (OMS) e mensuração da concentração de anticorpo protetor à vacina VHB (anti-HBs) após conclusão do esquema vacinal. Foram considerados como NR os pacientes com concentração de anticorpo anti-HBs <10mIU/ml. O estudo foi previamente aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal do Piauí, e os casos analisados forneceram consentimento informado para o pesquisador.

Tipificação antígeno leucocitário humano. A tipificação HLA foi determinada pela técnica padrão de microlinfocitotoxicidade mediada por complemento, utilizando anticorpos monoclonais comerciais (One Lambda Inc, Canoga Park, USA) após obtenção de linfócitos B por separação com partículas imunomagnéticas.

Análise estatística. As freqüências dos antígenos HLA DR e DQ observados nos pacientes NR foi comparada àquelas dos pacientes respondedores (R). A significância da associação foi testada, utilizando o teste do qui-quadrado e o grau de associação foi assegurado pelo cálculo do Odds Ratio, com IC de 95%.

 

RESULTADOS

Dos 76 pacientes estudados, 65,8% foram classificados como respondedores à vacina VHB e 34,2% como não-respondedores. A Tabela 1 apresenta as freqüências antigênicas das especificidades HLA DR e DQ dos pacientes NR e R à vacina VHB. Entre os pacientes NR, observou-se freqüência elevada das especificidades: HLA-DR3 (31%x8%), DR7 (34,6%x30%) e DQ2 (46%x32%). Os OR observados para HLA DR3, DR7 e DQ2 foram respectivamente de 5,1; 1,23 e 1,42, sendo a diferença entre os grupos estatisticamente significante apenas para a especificidade HLA-DR3 (p=0,0025, IC= 1,36-19,10). Dos pacientes NR, portadores do fenótipo HLA-DQ2, 46% expressavam o haplótipo [HLA-DR3,DQ2] e 46% o haplótipo [HLA-DR7, DQ2].

 

 

DISCUSSÃO

No presente estudo observou-se um aumento significante da freqüência da especificidade HLA DR3 nos pacientes NR à vacina VHB. Esta especificidade foi identificada em 31% dos NR e em 8% dos R (p=0,0025). O cálculo do OR associado com DR3 foi de 5,1, significando que os indivíduos com esse fenótipo são 5,1 vezes mais suscetíveis à não ativar a produção de anticorpo anti-HbS ao estímulo antigênico da vacina VHB, que os pacientes portadores de outras especificidades HLA de classe II. Neste mesmo grupo de pacientes as freqüências antigênicas de HLA DR7 e DQ2 foram elevadas, mas a associação foi fraca e, portanto não atingiu significância estatística. Em contraste com os dados da literatura, não foi observada nenhuma associação para a especificidade HLA DR4, e inclusive para esta população estudada de NR, a freqüência antigênica do HLA DR4 foi baixa (NR - 7,7% x R - 26,6%)6 18 21 26-28.

Considerando que as especificidades HLA DR3 e DR7 estão freqüentemente em desequilíbrio de ligação (DL) com DQ2 e para os pacientes estudados observou-se que 92% dos NR apresentavam estes haplótipos, torna-se pertinente questionar se estes genes seriam de fato marcadores de suscetibilidade dos pacientes à reduzida capacidade de produção de anticorpos anti-HbS após o estímulo vacinal. Outros estudos da literatura, com os mesmos objetivos e em diferentes grupos étnicos, têm demonstrado associação com estas especificidades, sugerindo que estes genes codificadores das moléculas HLA-DR3, HLA-DR7 e HLA-DQ2 seriam genes de suscetibilidade à resposta inadequada à vacina VHB e não apenas um gene em DL com o antígeno HLA-DQ223 24.

Da mesma forma, McDermott e cols14 17 têm demonstrado que os genótipos HLA DRB1*07 e DQB1*02 prevalentes nos pacientes NR à vacina VHB, também estão associados com a incapacidade de resposta humoral à nova formulação vacinal, contendo como determinantes antigênicos as frações pré-S1, pré-S2 além do clássico antígeno de superfície do VHB.

Diante disto, embora o complexo principal de histocompatibilidade represente a região genômica mais freqüentemente associada com a ausência de resposta humoral à vacina do VHB, o mecanismo exato desta associação é desconhecido 5 12. Nos pacientes portadores de IRC em HD esta situação é mais complexa. Além dos fatores imunogenéticos associados a esta incapacidade de resposta, os fatores metabólicos secundários ao estado urêmico não podem ser afastados9 11.

A tipificação HLA, pré-vacinação, dos pacientes renais crônicos com determinação dos haplótipos HLA DR3-DQ2 ou HLA DR7-DQ2, pode ser uma estratégia epidemiológica útil na identificação de pacientes com maior probabilidade de não responder à vacina do VHB. Nestes pacientes, como medida profilática para diminuir o risco de infecção aguda pelo VHB, sugere-se implementação de programa de controle das infecções virais nas unidades de HD3 e no futuro, a utilização de novas formulações vacinais e ou imunomoduladores como terapêutica adjuvante da vacina. Estes procedimentos contribuiriam para a redução da prevalência de pacientes hemodialisados portadores crônicos do vírus da hepatite B, os quais no Brasil ainda correspondem a 5% da população em programa de hemodiálise20.

 

AGRADECIMENTOS

À Clínica Nefrológica do Piauí (CLINEFRO) e o seu corpo de funcionários por permitir o desenvolvimento deste trabalho com os pacientes em programa de hemodiálise.

 

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Endereço para correspondência
Drª Semiramis Jamil Hadad do Monte
Laboratório de Imunogenética e Biologia Molecular/UFPI
Bloco 16, 64049-550 Teresina, PI
Fax: 55 86 215-5690
E-mail:libpi@ufpi.br

Recebido para publicação em 20/6/2003
Aceito em 10/11/2003

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