Paracoccidioidomicose com comprometimento do sistema nervoso central: revisão sistemática da literatura

Paracoccidioidomycosis compromising the central nervous system: a systematic review of the literature

ARTIGO ARTICLE

Paracoccidioidomicose com comprometimento do sistema nervoso central: revisão sistemática da literatura

Paracoccidioidomycosis compromising the central nervous system: a systematic review of the literature

Vinicius Sousa Pietra Pedroso^{I, II}; Márcia de Carvalho Vilela^{I, II}; Enio Roberto Pietra Pedroso^{I, III}; Antônio Lúcio Teixeira^{I, II, III}

^ICurso de Pós-Graduação em Ciências da Saúde: Infectologia e Medicina Tropical, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG

^IILaboratório de Imunofarmacologia, Departamento de Bioquímica e Imunologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG

^IIIDepartamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

Este trabalho é o primeiro a realizar uma revisão sistemática dos casos de neuroparacoccidioidomicose disponíveis na literatura. Foram encontrados 257 casos em 81 trabalhos pesquisados pelo MEDLINE e LILACS, com maior número de publicações após as décadas de 1970-1980. Aproximadamente, 93% dos pacientes eram homens, principalmente lavradores, com idade média de 43 anos. O quadro caracterizou-se por sintomatologia motora ou de hipertensão intracraniana. A forma crônica pseudotumoral predominou. O período médio de evolução foi de 4,9 meses. As lesões foram principalmente supratentoriais (66,8%), localizando-se nos lobos frontais e parietais. A biópsia determinou o diagnóstico em 57,2% dos casos e utilizaram-se métodos de neuroimagem em 64,6% deles. Houve grande associação com a forma pulmonar da doença (59,1%). A mortalidade foi de 44,1% e 50,1% dos sobreviventes evoluíram com sequelas, principalmente motoras. Assim, deve-se considerar a neuroparacoccidioidomicose no diagnóstico diferencial dos processos expansivos e meningoencefalíticos do sistema nervoso central para se estabelecer tratamento precoce e evitar seqüelas incapacitantes.

Palavras-chaves: Paracoccidioidomicose. Infecções fúngicas. Neuroparacoccidioidomicose. Sistema nervoso central. Revisão sistemática.

ABSTRACT

This study is the first systematic review of cases of neuroparacoccidioidomycosis available in the literature. Through searches in the MEDLINE and LILACS databases, 257 cases were found in 81 published studies, mainly after the 1970s-1980s. Approximately 93% of the patients were men, especially farm laborers, with a mean age of 43 years. The characteristic symptoms were motor deficits or intracranial hypertension. The chronic pseudotumoral form predominated. The mean period of evolution was 4.9 months. The lesions were mainly supratentorial (66.8%), located in the frontal and parietal lobes. The diagnosis was determined by biopsy in 57.2% of the cases and neuroimaging methods were used in 64.6% of them. A large proportion of the cases were associated with the pulmonary form of the disease (59.1%). The mortality rate was 44.1%, and 50.1% of the survivors developed sequelae, especially motor impairment. Thus, neuroparacoccidioidomycosis should be considered in the differential diagnosis for expansive and meningoencephalitic processes in the central nervous system, in order to establish early treatment and to avoid disabling sequelae.

Key-words: Paracoccidioidomycosis. Fungal infection. Neuroparacoccidioidomycosis. Central nervous system. Systematic review.

A paracoccidioidomicose (PCM), infecção sistêmica causada pelo fungo Paracoccidioides brasiliensis, é considerada a mais importante micose profunda da América Latina⁴⁸. Pode ser considerada, ainda, um problema de saúde pública em função de seus elevados custos sociais e econômicos decorrentes não apenas da doença em atividade, mas também das freqüentes seqüelas, motivo comum de incapacitação para o trabalho^{15 49}.

Afeta indivíduos em todas as faixas etárias a partir dos dois anos de idade, mas há marcante predomínio entre os 30 e os 50 anos de vida, período que compreende o auge da capacidade produtiva dos pacientes. A incidência é a mesma para ambos os sexos até a puberdade, entretanto, na vida adulta, torna-se mais freqüente entre os indivíduos do sexo masculino, em proporção de 11:1²².

A doença pode manifestar-se de inúmeras maneiras e o fungo pode causar lesões em virtualmente qualquer órgão. De modo geral, os pulmões são os órgãos mais frequentemente acometidos, mas lesões cutâneas, de mucosas, linfonodais e adrenais também são comuns. Nas últimas décadas, com o surgimento de novos métodos diagnósticos, especialmente os de imagem, constatou-se que o envolvimento do sistema nervoso central (SNC) é bem mais frequente do que se admitia, ocorrendo em torno de 12,5% dos casos de PCM e chegando, em alguns estudos, até 36% dos casos⁶².

A neuroparacoccioidomicose (NPCM) é a infecção do SNC pelo fungo⁵⁴ e as informações disponíveis na literatura acerca dessa forma ainda são notavelmente fragmentadas e baseadas em relatos de casos únicos ou de pequenas séries de casos. Assim, o presente trabalho objetiva realizar uma revisão sistemática da NPCM.

MATERIAL E MÉTODOS

Foram utilizados os bancos de dados MEDLINE e LILACS para a realização de pesquisas iniciais a partir dos termos de busca neuroparacoccidioidomycosis, central nervous system paracoccidioidomycosis, neurological paracoccidioidomycosis. Em seguida, foram realizadas buscas de todas as referências bibliográficas dos estudos obtidos inicialmente na tentativa de conseguir o maior número de publicações disponíveis no assunto. As informações demográficas e clínicas dos relatos contidos em todos os trabalhos foram reunidas e sistematizadas em um banco de dados gerado no programa SPSS 12.0 a fim de viabilizar análise estatística.

RESULTADOS

Foram encontrados 81 trabalhos publicados no período compreendido entre os anos de 1919 a 2007, os quais relatavam 266 casos^{1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 50 51 52 53 55 56 57 58 59 60 61 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 75 76 77 78 79 80 81 83 84 85 86 87 88 89}. Após cuidadosa análise de todos os casos, foram identificados nove pacientes cujos relatos apareciam em mais de um trabalho, de modo que foram analisadas as histórias de 257 pacientes com NPCM. A natureza dos trabalhos variou desde relatos de casos únicos até séries de casos, havendo grande variedade na quantidade de informações disponíveis entre os diversos estudos. Dentre estes, o estudo que concentrou a maior casuística foi o de Almeida e cols², em que foram analisados aspectos clínicos e laboratoriais de 24 pacientes com NPCM. A distribuição dos trabalhos ao longo do tempo é representada na Figura 1.

A distribuição entre os sexos foi notadamente desigual (p=0,005; teste t para amostras independentes), com aproximadamente 93% dos pacientes pertencentes ao sexo masculino. A idade média foi de aproximadamente 43 anos (+ 9,57), variando de 12 a 66 anos. A média de idade foi diferente de acordo com o gênero, sendo de aproximadamente 44 anos entre os pacientes do sexo masculino e de 34 anos entre as mulheres (p=0,021; teste t para amostras independentes). Com relação à distribuição dos pacientes de acordo com a atividade profissional, 39 trabalhos traziam essa informação, com um total de 85 casos relatados, de modo que 56% deles eram lavradores, 12% eram motoristas, 4% trabalhavam na construção civil, 2% exerciam atividades de faxineiro e 26% possuíam alguma outra ocupação.

A Tabela 1 apresenta a frequência de observação dos principais sinais e sintomas apresentados por 221 pacientes durante o curso da doença, destacando-se os sinais motores e os de hipertensão intracraniana.

Do total de trabalhos, 13 traziam informações sobre o tempo de evolução da doença, definido como o período de tempo entre o início do quadro neurológico e a procura por atendimento médico, com um total de 38 casos. O tempo médio de evolução observado foi de 4,9 meses variando de alguns poucos dias a até 18 meses.

Aproximadamente, 98,3% dos pacientes apresentavam a forma crônica da PCM, enquanto 1,7% apresentavam a forma aguda/subaguda, dado apresentado por 80 trabalhos, totalizando 252 casos. A forma pseudotumoral da NPCM foi observada em 89,4% dos casos, consistindo em abscessos, granulomas, nódulos ou cistos intraparenquimatosos, ao passo que 10,6% exibiam a forma meningoencefalítica, caracterizada por processo inflamatório crônico da base do encéfalo, que pode ocasionar sintomatologia radicular ou mielítica bastante semelhante à meningoencefalite tuberculosa¹⁴, de acordo com a descrição de 251 casos presentes em 79 trabalhos.

A Tabela 2 apresenta a frequência de observação de lesões paracoccidioidomicóticas em sítios anatômicos do sistema nervoso central em 222 casos. As lesões nos hemisférios cerebrais, sobretudo lobos frontal e parietal, e no cerebelo foram as mais freqüentes.

O diagnóstico foi estabelecido através da biópsia em 57,2% dos 257 casos; por métodos sorológicos em 25,7% deles; por cultura em 23,3%. O estudo do líquor contribuiu para definição do diagnóstico em 16,3% dos casos, sendo 16,3% dos casos com a utilização de métodos imunológicos, 1,9% por meio da microscopia direta e 1,2% pela cultura. Aproximadamente, 53,7% do total de pacientes realizaram exames tomográficos do encéfalo e 10,9%, ressonância magnética. Cerca de 71,2% do total de pacientes com NPCM apresentaram alterações à radiografia torácica.

A Tabela 3 apresenta a distribuição do acometimento simultâneo de sítios externos ao sistema nervoso central observada entre 216 pacientes com NPCM, sendo o pulmão o órgão mais afetado.

A Tabela 4 mostra a frequência de utilização dos diferentes esquemas terapêuticos para a NPCM observada entre 179 casos. O tempo médio de tratamento descrito foi de 8,2 meses, variando desde a completa falta de tratamento até 30,9 meses de terapia. O tratamento cirúrgico caracterizou-se por craniotomia com drenagem de abscesso.

Havia registros sobre o desfecho de 211 casos. Destes, aproximadamente, 44,1% evoluíram para o óbito. Entre os 118 pacientes sobreviventes, havia registros sobre a evolução de 84 casos. Destes, 50% permaneceram com algum tipo de seqüela (Tabela 5).

Finalmente, foram obtidos dados com relação ao acompanhamento tomográfico de 50 pacientes, observando-se melhora radiológica total em 22% dos casos, melhora moderada em 72% deles, melhora leve em 2% e ausência de modificação das lesões em 4,0% dos casos.

DISCUSSÃO

Este é o primeiro trabalho a realizar uma revisão sistemática dos casos neurológicos de PCM disponíveis na literatura, agregando informações de 257 casos individuais da doença.

A frequência do acometimento do SNC foi inicialmente descrita como rara, possivelmente devido a apresentações assintomáticas, exame neurológico inadequado, falta de testes específicos como tomografia computadorizada (TC) ou ressonância nuclear magnética (RNM) e baixa frequência de estudo do SNC em necropsias⁵². Com os novos métodos diagnósticos que surgiram nas últimas décadas, constatou-se que a NPCM constitui eventualidade bem mais freqüente que se admitia, ocorrendo em torno de 9,9 a 27% dos casos de PCM, chegando até mesmo a 36% em estudo necroscópico realizado por Franco e cols³⁰. Em trabalho publicado por Hutzer e cols³⁶, 40 pacientes com PCM e com exame clínico, neurológico e de líquor normais foram submetidos a TC do encéfalo encontrando-se 12,5% de positividade para o acometimento do SNC. Desses pacientes, 60% apresentaram, em épocas diferentes da observada, sintomas neurológicos; fato importante ao se considerar que a taxa de mortalidade da NPCM chega a 53%²², tendo sido observada uma taxa de mortalidade de 44,1% no presente estudo. A análise dos dados confirma a tendência de aumento do volume de relatos de casos de NPCM ao longo do tempo, principalmente após as décadas de 1970-1980, fato que talvez seja explicado pela evolução dos métodos diagnósticos citados, especialmente os de neuroimagem.

Poucos trabalhos na literatura estabelecem comparações entre pacientes com a forma neurológica e pacientes sem a forma neurológica da PCM. Na maior parte destes trabalhos comparativos, realizam-se somente investigações diagnósticas, comparando-se a detecção de determinados antígenos no soro de pacientes com e sem doença neurológica, ou avaliando-se a capacidade de detecção desses marcadores no líquor^{74 81 82}. Cabe mencionar ainda o trabalho de Almeida e cols³, que, a partir da descrição da associação entre PCM e alguns alelos do antígeno leucocitário humano (HLA) ou de histocompatibilidade principal, realizaram um estudo com o objetivo de investigar essa associação na NPCM. Portanto, faltam trabalhos que buscam definir objetivamente aspectos singulares da NPCM em relação à PCM. Isso pode ser, em parte, definido a partir da análise sistemática dos casos de NPCM descritos.

A distribuição dos casos segundo sexo segue o padrão geral observado para a PCM, com predominância no sexo masculino em proporção aproximada a 14:1. A média de idade dos pacientes com a forma neurológica da doença também foi semelhante à média de idade geral observada entre os casos de PCM. Entretanto, de modo interessante, observou-se, entre os casos do sexo feminino, uma tendência ao surgimento da doença em pacientes significativamente mais jovens que entre os do sexo masculino, fato até certo ponto inesperado ao se considerar a relativa proteção feminina ao desenvolvimento da PCM durante o período reprodutivo da vida.

Com relação à ocupação profissional dos indivíduos, foi observada clara predominância do acometimento de lavradores, em concordância com o perfil amplamente atribuído à PCM.

O quadro clínico caracteriza-se principalmente pela ocorrência de sinais e sintomas motores, especialmente alterações na força muscular, associados a sinais e sintomas sugestivos de hipertensão intracraniana, como cefaléia ou papiledema. O surgimento de crises convulsivas, sinais e sintomas cerebelares, como dismetria ou distúrbios de marcha, e transtornos mentais como alterações da cognição ou da memória, também foram relativamente comuns. Em três diferentes estudos realizados por Almeida e cols², Elias Jr e cols²¹ e Fagundes-Pereyra²², os autores observaram as principais alterações clínicas em 24, 20 e 13 casos de NPCM, respectivamente. As principais manifestações relatadas nos três estudos foram crises epilépticas, déficits motores, sinais cerebelares e cefaléia. Além dessas, os últimos dois trabalhos registraram alterações do estado mental com significativa frequência.

Houve clara predominância do surgimento de lesões no compartimento supratentorial, seguido pelo infratentorial. Naquele houve predominância de lesões nos hemisférios cerebrais, especialmente nos lobos frontais e parietais. No compartimento infratentorial, o acometimento ocorre principalmente no cerebelo. Entre os casos medulares, há predominância de lesões nos segmentos torácicos, seguidas pelas cervicais. Essa observação indica que a disseminação da doença se dê principalmente por via hematogênica, em razão da predominância de lesões em áreas com alto fluxo sanguíneo, especialmente os territórios das artérias cerebrais anterior e média, ramos terminais da artéria carótida interna. Desse modo, o fungo deve estabelecer uma relação com a barreira hematoencefálica, penetrando-a através de algum mecanismo ainda não descrito. Esse achado está de acordo com dados necroscópicos de estudos prévios^{63 65 66}.

A forma de definição do diagnóstico confirmou a pequena importância atribuída à análise do líquor, que se apresenta, geralmente, límpido e com pressão normal⁵⁰. Pode, no entanto, exibir alterações inespecíficas como leve pleocitose, proteínas normais ou aumentadas, atingindo valores de 200mg/dL, glicorraquia normal ou diminuída e cloretos normais. Raramente, o agente pode ser isolado a partir do líquor.

É notável, por outro lado, o papel dos métodos de imagem na abordagem desses pacientes. Pela TC, os granulomas paracoccidioidomicóticos apresentam-se como lesões arredondadas, de localização variável, sem sinais de fomação ou de destruição ósseas, com edema perifocal discreto a intenso, discreto efeito de massa e captação de contraste em anel (somente na periferia) devendo ser feito diagnóstico diferencial com abscessos, gliomas, metástases e, mais raramente, meningiomas, infartos ou hematomas em resolução³¹. Já pela RNM, as lesões são caracterizadas por iso ou hiposinal em T1, hiposinal em T2, com edema periférico e realce nodular ou em anel após a administração de contraste⁴⁶.

Uma grande parcela dos pacientes com a forma neurológica da doença apresentou quadro pulmonar simultâneo, inclusive com alterações à radiografia de tórax. Esses dados encontram-se de acordo com as observações de Marchiori e cols⁴⁷, reforçando o papel da radiografia de tórax na abordagem diagnóstica desses pacientes.

Observou-se predominância de pacientes com a forma crônica da doença em sua apresentação pseudotumoral, fato que explicaria o quadro sintomatológico compatível com processo expansivo intracraniano anteriormente descrito, ou seja, sinais de hipertensão intracraniana.

Com relação ao tratamento, houve predominância da utilização de sulfamidas, especialmente da associação sulfametoxazol-trimetoprim, fato que se encontra de acordo com as orientações gerais para o tratamento da NPCM. Observa-se, também, o significativo volume de procedimentos cirúrgicos, muitas vezes indicados em razão da incapacidade de definição prévia do diagnóstico, só realizada após a realização do procedimento.

A análise do desfecho dos quadros mostrou elevado índice de mortalidade. Além disso, a frequência de permanência de seqüelas após a resolução dos casos mostrou-se bastante elevada, com predominância de alterações em funções motoras.

Em conclusão, o presente trabalho realizou um amplo levantamento das informações disponíveis sobre o comprometimento neurológico da paracoccidioidomicose a partir de 257 casos observados desde 1919 até 2007. Foram analisados aspectos epidemiológicos, clínicos, diagnósticos e terapêuticos da doença. A elevada mortalidade e, principalmente, a importante determinação de seqüelas nos pacientes sobreviventes alertam para o fato de que a NPCM deve ser sempre considerada no diagnóstico diferencial de processos expansivos e/ou meningoencefalíticos do sistema nervoso central a fim de se estabelecer o tratamento precoce e evitar o surgimento de seqüelas incapacitantes.

Recebido para publicação em 24/03/2009

Aceito em 08/10/2009

Apoio financeiro: Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  26 Fev 2010
• Data do Fascículo
  Dez 2009

Histórico

• Recebido
  24 Mar 2009
• Aceito
  08 Out 2009