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Jornal Brasileiro de Psiquiatria

Print version ISSN 0047-2085

J. bras. psiquiatr. vol.60 no.4 Rio de Janeiro  2011

http://dx.doi.org/10.1590/S0047-20852011000400014 

REVISÕES DE LITERATURA LITERATURE REVIEWS

 

A patogênese genética e molecular da síndrome de Angelman

 

The genetic and molecular pathogenesis of the Angelman syndrome

 

 

Angelica Francesca MarisI; Alexis TrottII

IUniversidade Federal de Santa Catarina (UFSC), Departamento de Biologia Celular, Embriologia e Genética, Laboratório de Neurogenética do Desenvolvimento
II
Universidade do Oeste de Santa Catarina (UNOESC), Área de Ciências Biológicas e da Saúde

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

Objetivo: Fornecer uma revisão atualizada em língua portuguesa sobre a síndrome de Angelman, com ênfase nos mecanismos genéticos e moleculares dessa patologia, uma causa de deficiência mental severa que em alguns casos pode apresentar recorrência familiar.
Método:
Foi feita uma revisão bibliográfica utilizando a base de dados do PubMed, tendo como critérios de busca o termo "Angelman syndrome" isoladamente e combinado com "UBE3A", "clinical", "genetics" e "molecular" no título dos artigos. Dentre esses, foram selecionados artigos de revisão e artigos originais sobre a fisiopatologia da síndrome, com ênfase nos últimos dez anos.
Resultados:
Utilizando-se "Angelman syndrome" na busca, apareceram cerca de 1.100 artigos, incluindo 240 de revisão. Nos últimos dez anos são mais de 600 artigos, aproximadamente 120 de revisão, 50% dos quais publicados nos últimos cinco anos. Na base de dados SciELO, são apenas nove artigos sobre a síndrome, dos quais três em português e nenhum artigo atual de revisão.
Conclusão:
Após ter sido uma das principais causas que atraíram atenção ao estudo e ao entendimento dos mecanismos do imprinting genômico, a síndrome de Angelman está agora se revelando como uma patologia das sinapses. Apesar de o entendimento da fisiopatologia molecular da síndrome de Angelman ainda estar longe de ser compreendida, seu estudo está fornecendo uma visão extraordinária sobre os mecanismos que regem a plasticidade sináptica, novamente atraindo a atenção de pesquisadores que trabalham na fronteira do conhecimento.

Palavras-chave: Síndrome de Angelman, UBE3A, retardo mental, deficiência mental, imprinting genômico, disfunção sináptica.


ABSTRACT

Objective: The aim of this work is to provide an actualized review in Portuguese language of the main clinical and behavioral features and in particular of the genetic and molecular aspects of Angelman syndrome, a cause of severe intellectual disability, which in rare cases can be recurrent in the family.
Method: This paper is a literature review that used as a source of research, scientific papers with the terms "Angelman syndrome" or combined with UBE3A, clinical, genetics, and molecular in their title, retrieved trough the PubMed database. Among those, mainly review articles and original papers about cellular and molecular aspects of the pathology were selected, prioritarily, those published in the last ten years.
Results: The term Angelman syndrome retrieved about 1100 papers, including close to 240 review articles. During the last ten years there were over 600 publications, with approximately 120 reviews, 50% of whom published in the last five years. The SciELO database was also searched and nine publications about the syndrome were found, three of which in Portuguese and no recent review article.
Conclusion:
After being one of the main causes to attract attention and stimulate studies to unravel the mechanisms of the genetic imprinting, Angelman syndrome is again in the spotlight because it is revealing itself as pathology of synaptic dysfunction. Albeit still long from understood, the molecular and cellular alterations in Angelman syndrome are allowing an extraordinary insight into the mechanisms which control synaptic plasticity.

Keywords: Angelman syndrome, UBE3A, mental retardation, intellectual disability, genetic imprinting, synaptic dysfunction.


 

 

INTRODUÇÃO

Descrita pela primeira vez em 1965, pelo pediatra inglês Harry Angelman, a síndrome que atualmente leva seu sobrenome se caracteriza por retardo mental (RM) severo, acompanhado por incapacidade de falar palavras ou frases, andar atáxico desequilibrado e convulsões e pelo fato de seus portadores rirem excessivamente sempre que há um estímulo de qualquer natureza. Essas risadas inapropriadas, que ocorrem independentemente de um fato alegre, quase como um reflexo, além do andar vacilante, levou à denominação de "happy puppet syndrome" (síndrome da marionete feliz) para essa condição. Posteriormente, considerada pejorativa, foi renomeada de síndrome de Angelman (AS)1. As estimativas da incidência de AS variam de 1/10.000 a 1/40.000 nascimentos2-4.

Em 1997, a causa da síndrome de Angelman foi relacionada à perda da função de UBE3A. O gene UBE3A, localizado no cromossomo 15, apresenta uma característica incomum, pois a transcrição desse gene não ocorre do alelo herdado do pai nos neurônios de pessoas normais, um mecanismo denominado de impressão genômica paterna (imprinting paterno), pois todas as pessoas dependem do alelo herdado da mãe para expressar a proteína UBE3A nessas células. Em todos os outros tecidos, a expressão de UBE3A ocorre de forma bialélica (dos alelos herdados de ambos os pais). A síndrome de Angelman se deve a alterações genéticas que impedem a produção de UBE3A do alelo materno, pois então não haverá a função dessa proteína nos neurônios. O produto do gene UBE3A codifica uma ubiquitina ligase, que é responsável por direcionar certas proteínas para degradação. Evidências recentes indicam que desbalanços na função de UBE3A comprometem a função e a plasticidade neuronal; quando não há atividade de UBE3A nos neurônios, desenvolve-se a síndrome de Angelman; já sua expressão aumentada está relacionada com sintomas de autismo5,6.

Neste estudo, o objetivo foi revisar os principais mecanismos genéticos e moleculares envolvidos na patogênese e na fisiopatologia da síndrome de Angelman, delineando brevemente o impacto da síndrome no comportamento e desenvolvimento dos afetados.

 

Aspectos clínicos e comportamentais da síndrome de Angelman

As crianças com a síndrome de Angelman geralmente nascem com aparência e desenvolvimento inicial indistinguível de outros bebês saudáveis. A gestação costuma ser normal, os bebês nascem com tamanho e peso normais e, em geral, não há nenhum indício que possa levar os pais ou os médicos pediatras a suspeitarem de qualquer anormalidade2-4. Somente entre 6 meses e 1 ano é que começa a aparecer o retardo em seu desenvolvimento. Talvez um dos primeiros indícios seja a facilidade em sorrir e rir. Já muito cedo essas crianças sorriem mais que o usual, um fato inexplicável até o momento. Sinais de hipotonia podem se manifestar com dificuldades para sucção e deglutição, dificultando a alimentação. Além do retardo em todos os marcos do desenvolvimento, hiperatividade, risadas explosivas, ausência de linguagem verbal (restrita à sonorização de três a cinco sílabas e raramente quatro a cinco palavras) e o aparecimento de crises convulsivas, que ocorrem em 80% dos casos, geralmente antes dos 4 anos de idade, podem levar o médico a diagnosticar a AS1,2,7-9. Porém, a idade média de diagnóstico gira em torno dos 6 anos de idade e muitos pais ficam anos à procura de respostas2. O comportamento de alegria contagiante das crianças afetadas, sua disposição social e a facilidade de satisfazer emocionalmente a criança com AS também podem levar muitos pais a ignorarem por bastante tempo a condição10. Um dos sinais diagnósticos típicos é um padrão de eletroencefalograma (EEG) característico, com ondas trifásicas amplas e picos lentos2.

O desenvolvimento motor dos portadores da AS mostra déficits desde os 6 ou 7 meses de idade, com atraso nos marcos mais característicos. Raramente sentam sem apoio antes do primeiro ano de vida e geralmente só conseguem andar sozinhos em torno dos 4 anos de idade ou mais, e cerca de 10% não desenvolvem ambulação10. O seu andar é característico, desajeitado, como que desequilibrado, com frequência sendo acompanhado por tremores, com os braços posicionados com cotovelos flexionados, os antebraços erguidos e as mãos flexionadas para baixo. Todos apresentam dificuldade em coordenar a musculatura motora voluntária e possuem hipotonia do tronco e ao mesmo tempo contratividade de membros. A hiperatividade e a hiperexcitabilidade estão em 100% dos casos, sendo que reagem aos menores estímulos físicos e mentais com explosões descontroladas de risos, vocalizações (gritos de excitação) e com agitação (abano) das mãos. Apesar de esse comportamento ser descrito como um mero reflexo motor, tem-se a impressão de que os afetados tendem a se sentir felizes e satisfeitos, exceto quando não estão conseguindo comunicar um desejo.

Por causa de sua hiperatividade, as crianças pequenas com AS sempre estão manuseando algum brinquedo e o colocando na boca, assim como os próprios dedos. Mais tarde, é comum empurrarem, puxarem cabelos, beliscarem e morderem outras crianças. Mesmo sem nada na boca, são frequentes os movimentos de mastigação, e sua dificuldade com a deglutição pode levá-los a apresentar sialorreia (escape oral de saliva) em graus variados. Além das dificuldades com alimentação, hiperatividade e hiperexcitabilidade, os distúrbios do sono também são muito comuns em pacientes com a síndrome, tornando-se um transtorno para toda a família e por isso é frequente que sejam administradas medicações para dormir9. Principalmente na infância, há grande dificuldade para pegar no sono e muita facilidade para acordar e uma aparente necessidade de somente cinco a seis horas de sono por noite, sem que isso perturbe a sua disposição e atenção durante o período de vigília11,12.

Os indivíduos com AS atingem uma idade mental e funcional máxima considerada equivalente a 12 e 30 meses de idade1,10,13. Sua capacidade de compreensão é muito maior que sua capacidade de verbalização. Parece haver influência do tipo de mutação nessa condição, e os mais comprometidos são aqueles com deleções mais extensas, que se caracterizam pela ausência total de linguagem, seguidos pelos que têm mutação no gene UBE3A, que podem chegar a falar duas a cinco sílabas e, eventualmente, três a quatro palavras. Os menos afetados são os portadores de dissomia uniparental, cujo vocabulário pode chegar a mais de dez palavras, porém nunca há aquisição de linguagem verbal com mais de algumas palavras, exceto para casos de mosaicismo somático. A ausência de linguagem verbal associada ao comportamento de risadas reativas e descontroladas e a ausência de regressão nas habilidades adquiridas tendem a ser marcos inconfundíveis da síndrome, servindo quase sempre para a suspeita inicial de diagnóstico.

Com o passar dos anos, a hiperatividade característica diminui e aumenta a capacidade prestar atenção e de seguir ordens simples. A maioria desenvolve comunicação suficiente para demonstrar sua vontade e fazer escolhas, como o que quer comer ou vestir. Portadores da AS podem aprender a se comunicar mais com gestos que com a linguagem verbal e há relato de que, mesmo com esforços consistentes para intervir no desenvolvimento da linguagem verbal, o sucesso é praticamente nulo. Por isso, a intervenção no quesito comunicação deveria se concentrar no desenvolvimento da capacidade de comunicação não verbal, ensinando-se comunicação com utilização de imagens, fotos e gestos, uma vez que a frustração com a incapacidade de comunicar seus desejos ou expressar sua contrariedade são as principais causas que originam comportamentos agressivos em portadores de AS14,15.

Os indivíduos com AS necessitam de suporte intenso por toda a vida e de supervisão durante as 24 horas do dia. Apesar de desenvolverem certa independência para realizar algumas atividades, não têm noção de perigo e tendem a sempre necessitar de ajuda para realizar as tarefas mais básicas, como tomar banho, escovar os dentes, comer e vestir-se. Muitos aprendem a se despir e a manusear talheres simples, especialmente colheres. Um terço a 50% aprendem a utilizar o banheiro durante o dia, porém é comum molharem a cama à noite2,11. Podem exibir hipersensibilidade ao calor e uma das características marcantes em portadores da AS é sua fascinação por água, não sendo incomum jogarem-se em uma piscina com roupa. Gostam de ver fotos, escutar música alta – inclusive para dançar –, assistir à TV, assim como manusear plásticos brilhantes ou papéis metalizados, como as embalagens de salgadinhos, balões e outros brinquedos que chamam atenção e não exigem coordenação motora fina.

A entrada na puberdade ocorre no período normal, assim como o desenvolvimento sexual16. Indivíduos com AS são férteis e há ao menos um caso relatado de uma mulher com AS transmitindo a mutação para uma filha17. Sua expectativa de vida sob cuidados é considerada normal, porém, após os 50 anos, podem apresentar distonia ou par­kinsonismo10.

 

Características físicas típicas dos portadores da síndrome de Angelman

Apesar de indistinguíveis de bebês normais ao nascimento, 80% dos portadores da AS apresentam atraso no crescimento cefálico, que resulta em microcefalia aos 2 anos de idade e, conforme crescem, muitos se caracterizam por prognatismo, com queixo proeminente, boca larga, com o lábio superior fino, a língua protusa e os dentes espaçados. A cabeça mais achatada no sentido anteroposterior também é achado comum. Muitos adultos desenvolvem obesidade devido a uma ingesta calórica grande (adoram comer) e uma relativa relutância em caminhar ou participar de atividades esportivas, mas também surge como efeito colateral de anticonvulsivantes1,4,18.

Entre os portadores de deleções que incluem o gene P, é comum a hipopigmentação da pele, dos olhos e da retina e uma alta proporção de estrabismo. O gene P, necessário para pigmentação normal, fica próximo ao gene UBE3A e codifica um transportador de membrana para pequenas moléculas, provavelmente envolvido no transporte de tirosina, precursora de melanina, nos melanócitos19.

 

Síndrome de Angelman e autismo

Alguns autores consideram que uma parte dos afetados por AS apresenta autismo, já que no autismo como na AS há ausência de linguagem e atraso no desenvolvimento social, satisfazendo alguns dos critérios mais relevantes. Porém, as controvérsias a esse respeito são muitas. Ao contrário dos autistas, é notória a disposição para interação social nos portadores de AS, mesmo que não desenvolvam muitas habilidades sociais20. Na realidade, são os casos mais graves, com maior comprometimento cognitivo, que se enquadrariam melhor no diagnóstico autista, porém há autores que alertam que para qualquer condição que resulta em uma deficiência intelectual profunda ou idade mental abaixo de 12 meses de idade é difícil a diferenciação do autismo com base nos critérios utilizados21,22. Vale mencionar que alterações na expressão do gene UBE3A têm apresentado uma relação com o autismo, mas o mecanismo seria justamente oposto ao que causa a AS, uma vez que cerca de 1% dos indivíduos com autismo apresenta duplicação da região do cromossomo 15 que contém o gene UBE3A. Portanto, a atividade aumentada (e não deficiente) de UBE3A poderia ser responsável pelos sintomas de autismo nessas pessoas5,6.

 

O gene UBE3A

Esse gene codifica a E6-AP ubiquitina ligase humana, um membro de uma classe de ubiquitina-proteína ligases funcionalmente relacionadas às E3 ubiquitina ligases definido por um domínio carboxiterminal denominado de HECT (Homologous to the E6-AP CarboxiTerminus)23. As proteína-ligases E3 participam de um sistema de degradação proteica não lisossomal, por meio da via ubiquitina-proteossoma, que é responsável pela degradação da maioria das proteínas e de vida curta, cuja síntese e eliminação são reguladas, assim como daquelas envolvidas em processos de sinalização celular, progressão do ciclo celular e reparação de DNA, além de também degradar proteínas anormais24,25. O sistema de ubiquitinização envolve a ação coordenada de três enzimas: enzimas ativadoras de ubiquitina (E1), enzimas conjugadoras de ubiquitina (E2) e (E3) proteínas ligases. As enzimas E3 parecem ser críticas para definir que substrato será ubiquitinado, e aquelas com domínio HECT formam intermediários com os substratos para que estes possam receber a ubiquitina da proteína E223,26,27.

Além de seu papel como ubiquitina ligase, cuja função depende do domínio HECT e de um domínio de transativação localizados na porção C-terminal da proteína, o produto do gene UBE3A também funciona como coativador de transcrição pela família de receptores nucleares de hormônios.
A atividade de coativador reside em um domínio localizado na porção terminal N-terminal de E6-AP, que, na maioria dos pacientes com AS por mutação em UBE3A, se encontra intacta, por isso não é considerada relevante para a patogênese da condição28.

 

As alterações gênicas que causam a síndrome de Angelman

A grande maioria dos casos da síndrome de Angelman é causada por quatro mecanismos genéticos distintos, definidos como classes de mutação I a IV, todos resultando em uma ausência de expressão do gene UBE3A materno, localizado na região 15q13. Em uma quinta classe – classe V –, são incluídos aqueles casos impossíveis de serem enquadrados nas classes anteriores2.

A classe de mutação I representa 70%-75% dos casos de AS e envolve uma deleção na região 15q11-13 cujo tamanho varia, mas a maioria é de 4 Mb e ocorre em pontos de quebra típicos, provavelmente por crossing-over desigual devido à presença de sequências repetitivas nessa região. Essas deleções costumam representar mutações novas, geradas na gametogênese da mãe, e resultam na ausência da expressão de UBE3A do alelo materno. Quando a mesma deleção é herdada do pai, o indivíduo não desenvolve a síndrome de Angelman, mas a síndrome de Prader-Willi (PW) que não está relacionada ao gene UBE3A e seus portadores apresentam problemas mais leves.

As mutações de classe II representam 2%-3% dos afetados e são devidas à dissomia uniparental do cromossomo paterno. Os mecanismos pelos quais essa dissomia ocorre são discutidos, havendo evidências de não disjunção meiótica, porém a maioria parece se dever a eventos pós-zigóticos e tendem a envolver o cromossomo inteiro. Nesse caso, ambos os cromossomos 15 apresentam padrão de imprinting paterno e o gene UBE3A não é expresso.

A terceira classe de mutações, que representa 3%-5% dos casos de Angelman, é causada por alterações no padrão de metilação do cromossomo 15 materno e se deve a alterações no centro de imprinting envolvendo AC-SRO (Figura 1), de forma que resulta em um padrão de imprinting genômico paterno para ambos os cromossomos 15 herdados.

A classe IV se deve a mutações que envolvem somente o gene UBE3A, representando 5% a 10% dos casos identificados. A grande maioria das mutações identificadas se deve a pequenas deleções ou inserções que podem causar um deslocamento do quadro de leitura e geralmente levam a códons de terminação precoces, truncando a porção carboxiterminal da proteína codificada, e algumas são mutações de sentido trocado, que alteram apenas um ou dois aminoácidos da proteína codificada.

 

Estrutura gênica de UBE3A

O gene UBE3A apresenta 16 éxons que se estendem por aproximadamente 120 kb e é transcrito no sentido do centrômero para o telômero no braço longo do cromossomo 15. Esse gene codifica para um número ainda não totalmente definido de isoformas, e ao menos cinco mRNAs distintos foram descritos, resultado de um processamento alternativo complexo da porção 5’ do transcrito primário29. Esse processamento pode levar à utilização de inícios de tradução alternativos, localizados nos éxons 4, 5 e 7-8 (Figura 2).

 

Impressão genômica (imprinting) e o gene UBE3A

A impressão genômica ou o imprinting genômico (termo que na prática é mais utilizado e também será utilizado neste texto) marca a origem parental de cromossomos, de regiões cromossômicas ou de genes, resultando em padrões de expressão diferencial de até 100 genes identificados até o momento, sem alterar a sequência de bases no DNA. Mecanismos epigenéticos como metilação de DNA e modificações em histonas são os responsáveis por estabelecer o imprinting genômico, que inicialmente se pensava ocorrer somente em mamíferos placentários. Os genes que sofrem imprinting tendem a ter o alelo "imprintado" silenciado, portanto apresentam expressão monoalélica; aqueles com imprinting paterno somente se expressam do alelo materno e os com imprinting materno têm sua expressão apenas do alelo paterno30. Esse processo pode ser mais comum do que se imagina e já foi verificado em várias espécies de insetos e em plantas31. Talvez a principal razão para a evolução do imprinting genômico seja para servir como mais uma barreira à reprodução assexual ou partenogênica32. Curiosamente, vários dos genes regulados por esse mecanismo no início do desenvolvimento fetal estão envolvidos na alocação de recursos da mãe para o feto, e há uma teoria muito aceita de que o imprinting evoluiu como uma "disputa" de genomas paternos de mamíferos poligâmicos para alocar o máximo de recursos da mãe para seu descendente e a defesa da mãe para conservar recursos suficientes para garantir a sua sobrevivência e de outros filhos30.

Acredita-se que a maioria dos genes exibe o padrão de imprinting genômico em todas as células do organismo ao longo de sua existência. Porém, mais recentemente se verificou que o imprinting pode reger a expressão diferencial de alelos, dependendo de sua origem paterna ou materna de forma não somente tecido-específica, mas também de forma diferencial em vários estágios do desenvolvimento embrionário30.

A região 15q11-13, deletada no cromossomo materno da maioria dos pacientes com AS, contém uma série de genes sujeitos à impressão genômica materna ou paterna. Quando essa região está ausente (deletada) no cromossomo paterno, origina a síndrome de Prader-Willi, caracterizada por hipotonia neonatal, atraso no crescimento, hiperfagia desde a infância que resulta em obesidade, baixa estatura, mãos e pés pequenos, hipogonadismo, problemas de comportamento e RM de leve a moderado33. A ausência da mesma região no cromossomo materno causa a síndrome de Angelman, cujas consequências no desenvolvimento mental e funcional são bem mais graves. O desenvolvimento de PW depende da ausência da expressão de vários genes da região no alelo paterno, enquanto para AS a ausência específica da expressão do gene UBE3A do alelo materno causa a condição.

A regulação dessa região do cromossomo 15 parece ser coordenada por um centro de impressão genômica (PW/AS-IC) com dois elementos funcionais, denominados PW-SRO e AS-SRO (SRO está para shortest region of overlap: região de mínima sobreposição entre todas as deleções que causam a condição por mecanismos que afetam o padrão de impressão genômica)34,35.

A PW-SRO é uma região de 4,1 kb, que contém o promotor e o primeiro éxon do gene SNRP. Um cromossomo 15 sem a PW-SRO se apresenta com o padrão de expressão de cromossomo de origem materna independentemente de ter sido transmitido pelo pai ou pela mãe, não expressando os vários genes do cromossomo que sofrem impressão genômica materna. Normalmente, a PW-SRO sofre metilação pós-zigótica (dependente de AS-SRO) no cromossomo de origem materna, permitindo a metilação secundária dos genes de impressão genômica materna da região 15q11-13, enquanto no cromossomo paterno PW-SRO não é metilado, conseguindo evitar a metilação dos alelos paternos daqueles genes.

O AS-SRO representa uma região de 880 pb, distante 35 kb do éxon 1 de SNRPN, em direção ao centrômero. Essa região contém éxons u5 e u6 localizados antes da origem de transcrição usual de SNRPN, que estão presentes em uma proporção muito pequena de transcritos alternativos de SNRPN.
A AS-SRO é necessária para estabelecer o padrão de expressão materno (essencial para expressão de UBE3A) de seu cromossomo somente quando a PW-SRO está funcional. Em caso de deleção ou metilação de PW-SRO, a função de AS-SRO é dispensável (Figura 1)34,35.

O mecanismo de impressão genômica secundária de UBE3A difere funcionalmente da maioria dos genes da região por somente ser estabelecida em neurônios do cérebro e não apresentar alterações epigenéticas em seu DNA ou histonas que diferenciem sua origem parental. Foi reportado que o silenciamento da cópia paterna de Ube3a (camundongo) se deve a um transcrito de sentido contrário (antisense) ao gene Ube3a, expresso somente em neurônios cerebrais exclusivamente do cromossomo de origem paterna36. Porém, dados mais recentes contradizem esse fato, e o exato mecanismo de silenciamento do gene Ube3a ainda não está totalmente esclarecido34,37.

 

Os alvos de UBE3A e efeitos da falta de expressão de UBE3A nas células

Alguns dos alvos de ubiquitinização por UBE3A são conhecidos, como o supressor de tumor p5338,39, porém não parece ser esse o responsável pela síndrome. Apesar de, até pouco tempo atrás, nenhum alvo direto de ubiquitinização identificado esclarecer o fenótipo apresentado por afetados com AS, estudos em camundongo revelaram que a deficiência de UBE3A resulta em um aumento da fosforilação inibitória da proteína kinase dependente de cálcio/calmudolina tipo 2 (CaMKII) e diminui sua concentração no terminal pós-sináptico40. Isso pode indicar que a proteína kinase responsável pela fosforilação inibitória da CaMKII seja alvo de degradação regulada por UBE3A, que não ocorreria nos camundongos mutantes. Conhecida por seus efeitos na modulação da plasticidade neuronal, aprendizado e memória, a CaMKII também é essencial para o aprendizado motor cerebelar e a plasticidade de células de Purkinje41. Sua ativação provoca crescimento de filopódia e formação de espinhas dendríticas e sua inibição resulta na perda delas. Camundongos duplo-mutantes para AS e para uma mutação em CaMKII que impede a sua fosforilação inibitória demonstraram uma diminuição de 60% na incidência de crises convulsivas em relação a camundongos somente AS e uma reversão praticamente total para os fenótipos cognitivos, motores dos animais, assim como para os déficits severos no estímulo de potenciação de longa duração (LTP) verificada em hipocampo de camundongos AS. Isso sugere que a proteína kinase que provoca a fosforilação inibitória em CaMKII ou alguma proteína necessária para a via de fosforilação inibitória seja substrato de degradação por meio de UBE3A sempre que há a necessidade de ativar CaMKII. Os duplo-mutantes (AS e CaMKII mutada), que apresentam a atividade de degradação de proteínas regulada por UBE3A disfuncional, porém possuem uma CaMKII mutada de forma que não possa ocorrer a inibição por fosforilação, também não apresentam o aumento médio em 20% no peso visto em camundongos que somente têm a mutação AS42. Até que ponto esses resultados podem ser extrapolados para seres humanos não está claro, porém, fornecem um forte indicativo de um papel importante da CaMKII na fisiopatologia da síndrome de Angelman.

Em 2010, finalmente alguns substratos de UBE3A que podem explicar os déficits cognitivos na AS foram identificados. Pesquisadores do grupo de Michael Greenberg (Harward Medical School) descobriram que UBE3A regula o desenvolvimento de sinapses excitatórias por meio do controle da degradação de ARC, uma proteína sináptica que promove a interiorização de receptores de glutamato do subtipo AMPA. Portanto, se não houver UBE3A nos neurônios, haverá mais proteína ARC, o que resulta em um aumento na interiorização (portanto, em uma diminuição no número) de receptores AMPA nas sinapses excitatórias. Desse modo, a desregulação da expressão dos receptores AMPA nas sinapses, importante para definir se uma sinapse será potenciada ou deprimida, pode ser uma das principais causas para a disfunção cognitiva que ocorre na síndrome de Angelman43,44. Outra proteína cuja degradação é regulada por UBE3A, a Ephexin-5 (Efexina-5), foi descoberta pelo mesmo grupo45. A Efexina-5 atua como uma proteína ativadora de RhoA, que é uma pequena proteína sinalizadora da família das proteínas G, que em seu estado ativo limita a formação de novas sinapses por antagonizar com a ação de Rac, outra proteína G sinalizadora, cuja função, porém, é estimular o desenvolvimento de espículas sinápticas. Após estímulo adequado, a Efexina-5 é fosforilada, ubiquitinada (marcada para degradação) via UBE3A e degradada, liberando, assim, Rac para agir no desenvolvimento sináptico. Na ausência da ação de UBE3A, a degradação da Efexina não ocorre de forma adequada, prejudicando a plasticidade sináptica.

 

Expressão e função do gene UBE3A na estrutura cerebral e neuronal

Os primeiros estudos de expressão do gene UBE3A verificaram expressão bialélica (do alelo materno e paterno) em linfócitos e fibroblastos humanos em cultura46, o que apresentou um paradoxo para os pesquisadores, uma vez que somente a ausência de um gene UBE3A funcional da cópia materna, mas não do alelo paterno, causava a síndrome. Até então existia a ideia generalizada de que o padrão de imprinting era estabelecido na gametogênese e que esse padrão seria expresso em todas as células do organismo47.

Estudos com embriões humanos em estágio de pré-implantação (4 a 8 céls) constatam que o gene UBE3A já é expresso nessa fase, e provavelmente por ambos os alelos48. Análise direta em cérebros de fetos humanos e de afetados por AS com a deleção característica no cromossomo materno49 demonstrara que o gene UBE3A sofre imprinting paterno específico no cérebro, e não em outros tecidos. Para analisar esse fenômeno mais em detalhe, os pesquisadores se valeram de modelos animais, mais especificamente de camundongos. Em 1997, um grupo de pesquisadores demonstrou um modelo de AS em camundongo devido à dissomia uniparental do cromossomo paterno que porta o gene Ube3a. Como as duas cópias de Ube3a neste caso sofrem imprinting paterno, não ocorre a expressão do alelo materno50. Isso tornou viável utilizar o camundongo como modelo para examinar a expressão de Ube3a em subgrupos específicos de células cerebrais e também durante o desenvolvimento embrionário. Em camundongos normais, ao contrário do relatado para embriões humanos, não foi detectada a expressão de Ube3a bem no início da fase embrionária até os 7,5 dias, somente a partir de 8,5 dias foi detectada a expressão no neuroepitélio e em vários tecidos mesenquimais, incluindo os arcos branquiais, que foi sendo vista na maioria dos tecidos analisados no decorrer do desenvolvimento do embrião50. Nessas fases, os autores não estabeleceram o padrão de expressão de Ube3a em camundongos com dissomia paterna para comparação, mas o fizeram em cérebros de camundongos adultos de 7-9 meses. Nestes, foram encontradas diferenças de expressão para grupos celulares específicos, mas nos mutantes não foi detectada expressão de Ube3a em neurônios do hipocampo e células Purkinje e uma expressão diminuída no córtex cerebral. No restante das regiões cerebrais e outros tecidos, não foram detectadas diferenças na expressão entre camundongos normais e mutantes, levando a concluir que nestes o gene Ube3a é expresso de forma bialélica. Os autores não detectaram diferenças histopatológicas entre as estruturas de animais com e sem a expressão do alelo materno. Atualmente se acredita que a expressão de Ube3a nos nichos de células-tronco que revestem os ventrículos laterais e no giro dentado da formação do hipocampo, assim como células progenitoras de neurônios e neurônios imaturos, ocorre de forma bialélica. A expressão monoalélica (exclusivamente do alelo materno) parece ser estabelecida somente no decorrer da maturação dos neurônios51.

Para esclarecer se o imprinting de Ube3a era específico para regiões cerebrais ou se era específico de tipos celulares, Yamasaki et al. analisaram a expressão desse gene em culturas de células cerebrais (neurônios e células gliais) de camundongos normais e de camundongos com a mutação para AS. Foi verificado que, no cultivo de células neuronais, a expressão do gene Ube3a ocorria somente quando havia a expressão do alelo materno, enquanto nas células gliais (astrócitos) a expressão era bialélica36.

Dindot et al. analisaram a expressão em detalhes ainda mais específicos, com o objetivo de localizar não somente as células que expressam o gene em seu contexto cerebral, mas encontrar a localização subcelular de UBE3A, assim como os efeitos da ausência da proteína na microestrutura neuronal52. Para tal, esses autores fusionaram o gene Ube3a de camundongo à proteína fluorescente amarela (UBE3A-YFP) e verificaram por imunoistoquímica que Ube3a é expressa quase exclusivamente do alelo materno em neurônios cerebrais de todas as regiões do cérebro em camundongos normais. Essa expressão ocorre em níveis mais elevados nas células piramidais do hipocampo e do córtex e nas células Purkinje do cerebelo, do que nas células gliais que delimitam os ventrículos o gene é expresso de forma bialélica. Em astrócitos de outras regiões do cérebro, não foi encontrada expressão da proteína codificada por Ube3a. A análise da localização subcelular de UBE3A demonstrou alta concentração no núcleo de todas as células em que é expressa, distribuição menos concentrada pelo corpo celular com concentração maior nos cones de crescimento dos neurônios e nos compartimentos pré e pós-sinápticos. Esses autores confirmaram a aparência normal da arquitetura celular do cérebro e da arborização dendrítica dos neurônios em camundongos mutados, porém encontraram nesses neurônios espinhas dendríticas de formato anormal e com tamanho e densidade reduzida, assim como dendritos secundários mais delgados e com algumas regiões nodulares (Figura 3).

 

 

Esses resultados levaram à conclusão de que UBE3A não afeta a neurogênese em si, mas parece ter um papel local para regular o desenvolvimento das espinhas dendríticas ou a plasticidade sináptica52, o que vai de encontro com o envolvimento da proteína kinase cálcio/calmudolina dependente do tipo II (CaMKII), conforme mencionado acima.
A demonstração pelo grupo de Greenberg, de que a degradação regulada da proteína Arc e Efexina-5 depende de UBE3A, reforça o conceito emergente de que a síndrome de Angelman é uma síndrome de disfunção no desenvolvimento sináptico. O grupo de Philpot demonstrou que a UBE3A é necessária para a plasticidade neocortical e a plasticidade dependente de experiências in vivo, indicando que os déficits de aprendizado apresentados pelos indivíduos com a AS provavelmente se devem a uma rigidez sináptica severa53.
O mesmo grupo, estudando o cérebro de camundongos que não expressam Ube3a materno, verificou que há uma severa diminuição de sinapses excitatórias no 21º dia do desenvolvimento pós-natal e que mais tarde no desenvolvimento também são encontradas diminuições severas no desenvolvimento de sinapses inibitórias, sendo que a ausência destas talvez explique a suscetibilidade a convulsões apresentadas pelos afetados pela síndrome51.

 

Síndrome de Angelman, síndrome do X-frágil e a síndrome de Rett: três síndromes com alterações nas espinhas dendríticas

Além da AS, ao menos duas outras patologias relacionadas com retardo mental são causadas por mutações que alteram a formação, morfologia ou densidade de espinhas dendríticas. Uma delas, a síndrome do X-frágil, é causada por mutações que abolem a expressão da proteína FMR1, envolvida no transporte e tradução local de mRNAs específicos junto a espinhas dendríticas54-56, e um dos mRNAs cuja tradução é regulada pela proteína FMR1 é o da proteína ARC51, considerada um dos alvos mais relevantes de UBE3A. A ausência de FMR1 causa aumento na densidade de espinhas dendríticas, porém a morfologia destas é anormal, sendo mais alongadas e sem o formato de cogumelo característico57-59. Na síndrome de Rett, cujo gene mutado é MECP2, que codifica para uma proteína ligadora a metil-CpG, que em neurônios age como repressor de transcrição na ausência de estímulo sináptico, há uma diminuição na densidade de espinhas dendríticas que também se apresentam imaturas (alongadas e sem o formato de cogumelo característico). Porém, a ausência de Mecp2 (camundongo), além da alteração na função sináptica, também afeta a orientação dos axônios de certos grupos celulares, resultando em sua desorganização60. Realmente, o efeito de mutações de perda de função em MECP2 tem efeito devastador; como esse gene se localiza no cromossomo X, a ausência de sua função tende a apresentar letalidade in utero para meninos, e meninas heterozigotas apresentam déficits variados dependendo da gravidade da mutação e do padrão de inativação do X. Ao contrário do que ocorre para as síndromes de Angelman e X-frágil, em que os afetados têm seu desenvolvimento prejudicado, porém não tendem a perder habilidades adquiridas, maior parte dos afetados pela síndrome de Rett, após desenvolvimento aparentemente normal durante os primeiros 6-18 meses de vida, apresenta graves sintomas de regressão cognitiva e funcional61.

 

MÉTODO

Este trabalho é uma revisão bibliográfica que utilizou como fonte de pesquisa as bases de dados do PubMed e Medline, tendo como critérios de busca os termos "síndrome de Angelman", de forma isolada e em combinações variadas com "UBE3A", "genetics", "clinic", "molecular" e "review" no título dos artigos, com ênfase nos últimos dez anos. Dentre os artigos encontrados, foram selecionados, a critério dos autores, artigos de revisão para rever a parte clínica e comportamental da síndrome, assim como para rever os mecanismos genéticos que levam à alteração da função de UBE3A. Já para entender a parte da fisiopatologia molecular e celular, foram selecionados artigos originais, com ênfase nas descobertas dos últimos dez anos. Além desses, alguns outros trabalhos foram citados, por sua relevância para a discussão do tema.

 

RESULTADOS

Utilizando "Angelman syndrome" na busca, apareceram cerca de 1.100 artigos, incluindo 240 de revisão. Nos últimos dez anos, são mais de 600 artigos, aproximadamente 120 de revisão, 50% dos quais publicados nos últimos cinco anos. Na base de dados SciELO, são apenas nove artigos sobre a síndrome, dos quais três em português e nenhum artigo atual de revisão. Conforme explicado em métodos, a escolha dos artigos utilizados nesta revisão foi feita pelos autores. A presente revisão não é exaustiva quanto a todas as mutações encontradas no gene UBE3A e nem quanto a todos os substratos encontrados para UBE3A. Foram incluídos e discutidos os substratos para os quais pode haver uma correlação com a fisiopatologia dos afetados, um destaque que não é exclusividade dos presentes autores. As figuras foram incluí­das pelo seu poder de ilustrar e tornar mais compreensível a parte genética do artigo. A fotografia dos dendritos com suas espículas sinápticas explica o que palavras são pobres para explicar. Nos últimos dois anos, a disfunção de algumas condições clínicas de deficiência intelectual está sendo traçada para a sinapse e está servindo para esclarecer muitos pontos desconhecidos da formação, modulação e manutenção delas.

 

CONCLUSÃO

Após ter sido uma das principais causas para o estudo mais aprofundado dos mecanismos do imprinting genômico, a síndrome de Angelman está se revelando como uma patologia das sinapses. A utilização de modelos animais para a síndrome de Angelman e a possibilidade de cultivar células deficientes na expressão materna de UBE3A estão levando ao reconhecimento de proteínas cuja degradação é comprometida nessas células, permitindo estudar sua expressão, localização e função, assim como as alterações micromorfológicas apresentadas pelos neurônios afetados. Apesar de o conhecimento da fisiopatologia molecular da síndrome de Angelman ser muito recente, e seu entendimento estar apenas começando a ser desvendado, seu estudo está fornecendo uma visão extraordinária sobre os mecanismos que regem a plasticidade sináptica.

 

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Endereço para correspondência:
Angelica Francesca Maris

Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC), Centro de Ciências Biológicas, Departamento de Biologia Celular, Embriologia e Genética
Trindade – 88040-900 – Florianópolis, SC, Brasil
Tel.: (+55 48) 3721-9887
E-mail: afmaris@gmail.com

Recebido em 29/6/2011
Aprovado em 18/10/2011

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