Acessibilidade / Reportar erro

O eixo intestino-cérebro e sintomas depressivos: uma revisão sistemática dos ensaios clínicos randomizados com probióticos

The gut-brain axis and depressive symptoms: a systematic review of randomized clinical trials with probiotics

RESUMO

Objetivo:

Reconhece-se atualmente a relevância do eixo intestino-cérebro para a compreensão de comportamentos e doenças mentais ou psiquiátricas. O presente estudo teve por objetivo analisar os efeitos do consumo de probióticos sobre sintomas depressivos e depressão maior.

Métodos:

O presente estudo constitui uma revisão de ensaios clínicos randomizados duplos-cegos ou triplos-cegos, placebo-controlados, publicados entre 2010 e 2020. Foi realizada busca por artigos nas bases de dados PubMed, ScienceDirect e Google Scholar.

Resultados:

Oito artigos compuseram a amostra do presente estudo. Os resultados entre estudos são controversos e indicam que a relação de causalidade entre o consumo de probióticos e o alívio de sintomas depressivos ainda não foi estabelecida.

Conclusões:

Mais ensaios clínicos randomizados duplos-cegos ou triplos-cegos, placebo-controlados, que controlem potenciais fatores de confusão (p. ex.: dieta, uso de antibióticos), são necessários para verificar consistentemente a relação causal entre o consumo de probióticos e o alívio de sintomas depressivos.

PALAVRAS-CHAVE
Eixo intestino-cérebro; sintomas depressivos; probióticos; ensaios clínicos randomizados

ABSTRACT

Objective:

Currently, the gut-brain axis has been highlighted as an important aspect for understanding behavior and mental illnesses. The present study aimed to analyze the effects of probiotic consumption on depressive symptoms and major depression.

Methods:

A review of randomized, double or triple blind and placebo-controlled trials, published between 2010 and 2020, was performed in PubMed, ScienceDirect and Google Scholar.

Results:

Eight articles were selected to compose the sample. Findings between studies are controversial, and indicate that a causal relation between probiotic consumption and relieve of depressive symptoms is not yet established.

Conclusion:

More randomized, double or triple blind, placebo-controlled trials are necessary to consistently verify the causal relation between probiotic consumption and relieve of depressive symptoms.

KEYWORDS
Gut-brain axis; depressive symptoms; probiotics; randomized controlled trials

Introdução

Estima-se que 101414. Luczynski P, McVey Neufeld KA, Oriach CS, Clarke G, Dinan TG, et al. Growing up in a bubble: using germ-free animals to assess the influence of the gut microbiota on brain and behavior. Int J Neuropsychopharmacol. 2016;19(8):pyw020. microrganismos residam no intestino de um adulto, quantia essa equivalente a dez vezes o número de células de todo o corpo humano11. Moloney RD, Desbonnet L, Clarke G, Dinan TG, Cryan JF. The microbiome: Stress, health and disease. Mamm Genome. 2014;25(1-2):49-74.33. Dinan TG, Cryan JF. Brain-gut-microbiota axis and mental health. Psychosom Med. 2017;79(8):920-6.. A maior parte desses microrganismos são bactérias – denominadas “comensais” –, que, juntas, somam até 1.000 espécies distintas, e cujas quantidade e variedade pode variar devido a fatores como genética, idade, estresse, uso de fármacos e nutrição11. Moloney RD, Desbonnet L, Clarke G, Dinan TG, Cryan JF. The microbiome: Stress, health and disease. Mamm Genome. 2014;25(1-2):49-74.,44. Biedermann L, Rogler G. The intestinal microbiota: its role in health and disease. Eur J Pediatr. 2015;174(2):151-67.66. Slyepchenko A, Maes M, Jacka FN, Köhler CA, Barichello T, McIntyre RS, et al. Gut microbiota, bacterial translocation, and interactions with diet: pathophysiological links between major depressive disorder and non-communicable medical comorbidities. Psychother Psychosom. 2017;86(1):31-46.. Esses pequenos organismos contêm sua própria carga genética, de modo que o intestino humano apresenta mais de 3 milhões de genes microbiais – número que ultrapassa em muito a quantia de genes humanos (20.000) e que, por isso, têm sido chamados de “metagenoma”11. Moloney RD, Desbonnet L, Clarke G, Dinan TG, Cryan JF. The microbiome: Stress, health and disease. Mamm Genome. 2014;25(1-2):49-74.33. Dinan TG, Cryan JF. Brain-gut-microbiota axis and mental health. Psychosom Med. 2017;79(8):920-6.. Projetos de larga escala como o Projeto Microbioma Humano (http://commonfund.nih.gov/hmp) dedicam-se ao estudo pormenorizado de tais microrganismos, com o objetivo de promover a saúde dos indivíduos77. Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M, Fraser-Liggett CM, Knight R, Gordon JI. The human microbiome project. Nature. 2007;449(7164):804-10..

Atualmente, sabe-se que o eixo intestino-cérebro é constituído por rotas bidirecionais e, para comunicação, utiliza vias como o sistema nervoso parassimpático (em especial, o nervo vago), o sistema imune, o sistema neuroendócrino e o sistema circulatório – que permite a passagem de metabólitos e neurotransmissores produzidos pelo intestino11. Moloney RD, Desbonnet L, Clarke G, Dinan TG, Cryan JF. The microbiome: Stress, health and disease. Mamm Genome. 2014;25(1-2):49-74.,88. Alam R, Abdolmaleky HM, Zhou JR. Microbiome, inflammation, epigenetic alterations, and mental diseases. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2017;174(6):651-60.1010. Lach G, Schellekens H, Dinan TG, Cryan JF. Anxiety, depression, and the microbiome: a role for gut peptides. Neurotherapeutics. 2018;15(1):36-59. Recentemente, tornou-se evidente que a microbiota intestinal pode influenciar o funcionamento do eixo intestino-cérebro e alterar funções cerebrais e até mesmo o comportamento22. Fond G, Boukouaci W, Chevalier G, Regnault A, Eberl G, Hamdani N, et al. The “psychomicrobiotic”: Targeting microbiota in major psychiatric disorders: A systematic review. Pathol Biol (Paris). 2015;63(1):35-42.,55. Foster JA, McVey Neufeld KA. Gut-brain axis: how the microbiome influences anxiety and depression. Trends Neurosci. 2013;36(5):305-12.,1111. Dinan TG, Stanton C, Cryan JF. Psychobiotics: a novel class of psychotropic. Biol Psychiatry. 2013;74(10):720-6.. Essa descoberta se deu por diversos estudos realizados com: 1) animais (geralmente, camundongos) livres de germes1212. Cryan JF, O’Mahony SM. The microbiome‐gut‐brain axis: from bowel to behavior. Neurogastroenterol Motil. 2011;23(3):187-92.1515. Neufeld KM, Kang N, Bienenstock J, Foster JA. Reduced anxiety‐like behavior and central neurochemical change in germ‐free mice. Neurogastroenterol Motil. 2011;23(3):255-64, e119.; 2) animais tratados com probióticos, prebióticos ou antibióticos1616. Wallace CJK, Milev R. The effects of probiotics on depressive symptoms in humans: a systematic review. Ann Gen Psychiatry. 2017;16:14.1919. Burokas A, Arboleya S, Moloney RD, Peterson VL, Murphy K, Clarke G, et al. Targeting the microbiota-gut-brain axis: prebiotics have anxiolytic and antidepressant-like effects and reverse the impact of chronic stress in mice. Biol Psychiatry. 2017;82(7):472-87.; e 3) transplante fecal2020. Vrieze A, de Groot PF, Kootte RS, Knaapen M, van Nood E, Nieuwdorp M. Fecal transplant: a safe and sustainable clinical therapy for restoring intestinal microbial balance in human disease? Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2013;27(1):127-37.2222. Evrensel A, Ceylan ME. The gut-brain axis: the missing link in depression. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2015;13(3):239-44..

Reconhece-se atualmente a relevância do eixo intestino-cérebro para a compreensão de comportamentos e doenças mentais ou psiquiátricas1111. Dinan TG, Stanton C, Cryan JF. Psychobiotics: a novel class of psychotropic. Biol Psychiatry. 2013;74(10):720-6.,2323. Mayer EA, Knight R, Mazmanian SK, Cryan JF, Tillisch K. Gut microbes and the brain: paradigm shift in neuroscience. J Neurosci. 2014;34(46):15490-6.,2424. Szeligowski T, Yun AL, Lennox BR, Burnet PWJ. The Gut Microbiome and Schizophrenia: The Current State of the Field and Clinical Applications. Front Psychiatry. 2020;11:156.. A microbiota intestinal é capaz de influenciar circuitos neurais e comportamentos associados com uma resposta estressora, e patologias como a depressão estão associadas a mudanças na microbiota22. Fond G, Boukouaci W, Chevalier G, Regnault A, Eberl G, Hamdani N, et al. The “psychomicrobiotic”: Targeting microbiota in major psychiatric disorders: A systematic review. Pathol Biol (Paris). 2015;63(1):35-42.,1111. Dinan TG, Stanton C, Cryan JF. Psychobiotics: a novel class of psychotropic. Biol Psychiatry. 2013;74(10):720-6.,2525. Dash S, Clarke G, Berk M, Jacka FN. The gut microbiome and diet in psychiatry: focus on depression. Curr Opin Psychiatry. 2015;28(1):1-6.. A composição da microbiota intestinal de pessoas com depressão parece diferir da microbiota de indivíduos saudáveis2626. Aizawa E, Tsuji H, Asahara T, Takahashi T, Teraishi T, Yoshida S, et al. Possible association of Bifidobacterium and Lactobacillus in the gut microbiota of patients with major depressive disorder. J Affect Disord. 2016;202:254-7.,2727. Jiang H, Ling Z, Zhang Y, Mao H, Ma Z, Yin Y, et al. Altered fecal microbiota composition in patients with major depressive disorder. Brain Behav Immun. 2015;48:186-94., apresentando menor diversidade na microbiota intestinal, bem como maiores níveis de marcadores inflamatórios. Pacientes com síndrome do intestino irritável (SII) e outras doenças inflamatórias do trato gastrointestinal costumam ter ansiedade e depressão como comorbidades2828. Schachter J, Martel J, Lin CS, Chang CJ, Wu TR, Lu CC, et al. Effects of obesity on depression: a role for inflammation and the gut microbiota. Brain Behav Immun. 2018;69:1-8.,2929. D’Mello C, Swain MG. Immune-to-brain communication pathways in inflammation-associated sickness and depression. In: Dantzer R, Capuron L. Inflammation-Associated Depression: Evidence, Mechanisms and Implications. Cham: Springer; 2016, p. 73-94., possivelmente por desregulações no metabolismo do triptofano3030. Waclawiková B, El Aidy S. Role of microbiota and tryptophan metabolites in the remote effect of intestinal inflammation on brain and depression. Pharmaceuticals (Basel). 2018;11(3):63.. No estudo de Kurokawa et al.3131. Kurokawa S, Kishimoto T, Mizuno S, Masaoka T, Naganuma M, Liang KC, et al. The effect of fecal microbiota transplantation on psychiatric symptoms among patients with irritable bowel syndrome, functional diarrhea and functional constipation: an open-label observational study. Affect Disord. 2018;235:506-12., sujeitos com complicações intestinais (como a SII) receberam transplante fecal de pacientes saudáveis; após o transplante, verificou-se alívio de sintomas depressivos.

O estudo pioneiro de Sudo et al.3232. Sudo N, Chida Y, Aiba Y, Sonoda J, Oyama N, Yu XN, et al. Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in mice. J Physiol. 2004;558(Pt 1):263-75. reportou que ratos livres de germes, quando expostos a um evento estressor, mostraram hiperativação do eixo hipófise-pituitária-adrenal (HPA) e diminuição de fator neurotrófico derivado do cérebro (BNDF, do inglês brain-derived neurotrophic factor), neurotrofina fundamental para a neurogênese. Sujeitos deprimidos costumam apresentar alterações no eixo HPA3333. Dinan TG, Stanton C, Cryan JF. Psychobiotics: a novel class of psychotropic. Biol Psychiatry. 2013;74(10):720-6.,3434. Dinan TG, Cryan JF. Melancholic microbes: a link between gut microbiota and depression? Neurogastroenterol Motil. 2013;25(9):713-9., e a neurogênese hipocampal parece relevante para a eficácia de antidepressivos e o controle do humor3535. Eisch AJ, Petrik D. Depression and hippocampal neurogenesis: a road to remission? Science. 2012;338(6103):72-5.. Posteriormente, os cientistas colonizaram os ratos com o probiótico Bifidobacterium infantis, o que estabilizou a atividade do eixo HPA. Estudos posteriores realizados com roedores indicaram que intervenções com probióticos foram capazes de atenuar comportamentos do tipo depressivo e ansioso3636. Desbonnet L, Garrett L, Clarke G, Kiely B, Cryan JF, Dinan TG. Effects of the probiotic Bifidobacterium infantis in the maternal separation model of depression. Neuroscience. 2010;170(4):1179-88.3838. Abildgaard A, Elfving B, Hokland M, Lund S, Wegener G. Probiotic treatment protects against the pro-depressant-like effect of high-fat diet in Flinders Sensitive Line rats. Brain Behav Immun. 2017;65:33-42..

A depressão é uma psicopatologia de etiologia complexa. São características dessa psicopatologia sintomas como alterações no ciclo sono-vigília, alterações no apetite, alterações na libido, anedonia e humor triste3939. Schachter J, Martel J, Lin CS, Chang CJ, Wu TR, Lu CC, et al. Effects of obesity on depression: a role for inflammation and the gut microbiota. rain Behav Immun. 2018;69:1-8.. A depressão envolve alterações em regiões cerebrais específicas, como o hipotálamo, o hipocampo, a amígdala e o córtex pré-frontal3939. Schachter J, Martel J, Lin CS, Chang CJ, Wu TR, Lu CC, et al. Effects of obesity on depression: a role for inflammation and the gut microbiota. rain Behav Immun. 2018;69:1-8.. Algumas pessoas apresentam depressão subclínica, isto é, apresentam alguns sintomas dessa psicopatologia, porém não se encaixam por completo no diagnóstico de depressão maior (DM), o qual, de acordo com o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais – 5ᵃ edição (DSM-5)4040. American Psychiatric Association. DSM-5: Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais. Porto Alegre: Artmed; 2014., é caracterizado pela presença de pelo menos cinco sintomas durante, ao menos, duas semanas.

De acordo com a Organização Mundial da Saúde (http://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression), atualmente o quadro de DM afeta mais de 300 milhões de pessoas, sendo considerada a principal causa de problemas e incapacidade em todo o mundo. Em termos financeiros, são gastos bilhões de dólares anualmente para manejar essa condição. Apesar dos altos gastos, os resultados do tratamento (geralmente, realizado via fármacos) permanecem abaixo da expectativa: um em cada dois pacientes não responde bem ao tratamento, 40% daqueles que respondem têm recaídas e muitos pioram apesar do tratamento4141. Koopman M, El Aidy S; MIDtrauma consortium. Depressed gut? The microbiota-diet-inflammation trialogue in depression. Curr Opin Psychiatry. 2017;30(5):369-77.. Tendo em vista os impactos na saúde pública, existe a necessidade de novas abordagens capazes de tratar ou prevenir a depressão. Intervenções na microbiota intestinal (por exemplo: o consumo de probióticos) podem ser uma via alternativa de tratamento e, possivelmente, de prevenção dessa psicopatologia4242. Dash S, Clarke G, Berk M, Jacka FN. The gut microbiome and diet in psychiatry: focus on depression. Curr Opin Psychiatry. 2015;28(1):1-6.4444. Kennedy PJ, Cryan JF, Dinan TG, Clarke G. Kynurenine pathway metabolism and the microbiota-gut-brain axis. Neuropharmacology. 2017;112(Pt B):399-412.. O presente estudo teve por objetivo compreender os impactos do uso de probióticos sobre sintomas depressivos, incluindo a DM, de acordo com ensaios clínicos randomizados duplos-cegos ou triplos-cegos.

MÉTODOS

O presente estudo constitui uma revisão de ensaios clínicos randomizados duplos-cegos ou triplos-cegos, publicados entre 2010 e 2020, que tiveram o objetivo de verificar o impacto do uso de probióticos sobre sintomas de depressão. A busca por artigos foi realizada nas bases de dados PubMed, ScienceDirect e Google Scholar utilizando as seguintes palavras-chave: “Gut brain axis AND probiotics AND depress* AND randomized”. A busca foi realizada pela primeira autora (F.B.S.), com base em título e resumo, e registrada em documento Word contendo informações como data da busca, palavras-chave utilizadas, número total de artigos encontrados, número de resumos selecionados, total de artigos avaliados para elegibilidade e total de artigos excluídos da amostra final com os motivos para a exclusão. Para os artigos incluídos na amostra final, gerou-se uma planilha contendo informações detalhadas a respeito de cada estudo. As autoras L.B.A. e A.P.A.P. revisaram e aprovaram o procedimento metodológico.

Foram considerados critérios de inclusão: ensaios clínicos randomizados duplos-cegos ou triplos-cegos realizados com seres humanos de ambos os sexos; população de jovens adultos ou adultos; com o foco em sintomas depressivos ou DM; publicações em língua inglesa ou portuguesa. Foram considerados critérios de exclusão: artigos que utilizaram outra metodologia que não ensaios clínicos randomizados duplos-cegos ou triplos-cegos; realizados com outros seres que não humanos (por exemplo: roedores) ou com humanos de apenas um dos sexos; em população de crianças, adolescentes ou idosos; com foco em outra psicopatologia que não a depressão; publicados em outras línguas que não o inglês ou português.

RESULTADOS

A figura 1 contém o fluxograma de seleção dos estudos. Um total de 587 artigos foi encontrado nas bases de dados ScienceDirect, PubMed e Google Scholar, e oito artigos foram incluídos na amostra final: Akkasheh et al.4545. Akkasheh G, Kashani-Poor Z, Tajabadi-Ebrahimi M, Jafari P, Akbari H, Taghizadeh M, et al. Clinical and metabolic response to probiotic administration in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrition. 2016;32(3):315-20., Steenbergen et al.4646. Steenbergen L, Sellaro R, van Hemert S, Bosch JA, Colzato LS. A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain Behav Immun. 2015;48:258-64., Pinto-Sanchez et al.4747. Pinto-Sanchez MI, Hall GB, Ghajar K, Nardelli A, Bolino C, Lau JT, et al. Probiotic Bifidobacterium longum NCC3001 reduces depression scores and alters brain activity: a pilot study in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2017;153(2):448-59.e8., Romijn et al.4848. Romijn AR, Rucklidge JJ, Kuijer RG, Frampton C. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of Lactobacillus helveticus and Bifidobacterium longum for the symptoms of depression. Aust N Z J Psychiatry. 2017;51(8):810-21., Kazemi et al.4949. Kazemi A, Noorbala AA, Azam K, Eskandari MH, Djafarian K. Effect of probiotic and prebiotic vs placebo on psychological outcomes in patients with major depressive disorder: A randomized clinical trial. Clinical Nutrition. 2019;38(2):522-8., Majeed et al.5050. Majeed M, Nagabhushanam K, Arumugam S, Majeed S, Ali F. Bacillus coagulans MTCC 5856 for the management of major depression with irritable bowel syndrome: a randomised, double-blind, placebo controlled, multi-centre, pilot clinical study. Food Nutr. 2018;62., Chahwan et al.5151. Chahwan B, Kwan S, Isik A, van Hemert S, Burke C, Roberts L. Gut feelings: a randomised, triple-blind, placebo-controlled trial of probiotics for depressive symptoms. J Affect Disord. 2019;253:317-26. e Rudzki et al.5252. Rudzki L, Ostrowska L, Pawlak D, Małus A, Pawlak K, Waszkiewicz N, et al. Probiotic Lactobacillus Plantarum 299v decreases kynurenine concentration and improves cognitive functions in patients with major depression: A double-blind, randomized, placebo controlled study. Psychoneuroendocrinology. 2019;100:213-22. (ver tabela 1 para descrição detalhada de cada artigo).

Figura 1
Fluxograma de seleção de artigos nas bases de dados.
Tabela 1
Ensaios clínicos randomizados, duplos-cegos ou triplos-cegos, placebo controlados

Os oito ensaios clínicos randomizados, duplos-cegos ou triplos-cegos, foram realizados em diferentes regiões geográficas O objetivo de tais estudos foi, de maneira geral, investigar o impacto do consumo de probióticos sobre sintomas de depressão. A maior parte dos estudos realizou intervenções com sujeitos deprimidos e que não consumiam antidepressivos4545. Akkasheh G, Kashani-Poor Z, Tajabadi-Ebrahimi M, Jafari P, Akbari H, Taghizadeh M, et al. Clinical and metabolic response to probiotic administration in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrition. 2016;32(3):315-20.4848. Romijn AR, Rucklidge JJ, Kuijer RG, Frampton C. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of Lactobacillus helveticus and Bifidobacterium longum for the symptoms of depression. Aust N Z J Psychiatry. 2017;51(8):810-21.,5050. Majeed M, Nagabhushanam K, Arumugam S, Majeed S, Ali F. Bacillus coagulans MTCC 5856 for the management of major depression with irritable bowel syndrome: a randomised, double-blind, placebo controlled, multi-centre, pilot clinical study. Food Nutr. 2018;62.,5151. Chahwan B, Kwan S, Isik A, van Hemert S, Burke C, Roberts L. Gut feelings: a randomised, triple-blind, placebo-controlled trial of probiotics for depressive symptoms. J Affect Disord. 2019;253:317-26., avaliou sintomas depressivos via instrumentos diversos4545. Akkasheh G, Kashani-Poor Z, Tajabadi-Ebrahimi M, Jafari P, Akbari H, Taghizadeh M, et al. Clinical and metabolic response to probiotic administration in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrition. 2016;32(3):315-20.5252. Rudzki L, Ostrowska L, Pawlak D, Małus A, Pawlak K, Waszkiewicz N, et al. Probiotic Lactobacillus Plantarum 299v decreases kynurenine concentration and improves cognitive functions in patients with major depression: A double-blind, randomized, placebo controlled study. Psychoneuroendocrinology. 2019;100:213-22. e utilizou uma combinação de espécies bacterianas4545. Akkasheh G, Kashani-Poor Z, Tajabadi-Ebrahimi M, Jafari P, Akbari H, Taghizadeh M, et al. Clinical and metabolic response to probiotic administration in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrition. 2016;32(3):315-20.,4646. Steenbergen L, Sellaro R, van Hemert S, Bosch JA, Colzato LS. A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain Behav Immun. 2015;48:258-64.,4848. Romijn AR, Rucklidge JJ, Kuijer RG, Frampton C. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of Lactobacillus helveticus and Bifidobacterium longum for the symptoms of depression. Aust N Z J Psychiatry. 2017;51(8):810-21.5151. Chahwan B, Kwan S, Isik A, van Hemert S, Burke C, Roberts L. Gut feelings: a randomised, triple-blind, placebo-controlled trial of probiotics for depressive symptoms. J Affect Disord. 2019;253:317-26.. Em todos os estudos, os sujeitos foram aleatoriamente alocados ao grupo placebo ou experimental e receberam a intervenção durante períodos que variaram de quatro4646. Steenbergen L, Sellaro R, van Hemert S, Bosch JA, Colzato LS. A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain Behav Immun. 2015;48:258-64. a doze semanas5050. Majeed M, Nagabhushanam K, Arumugam S, Majeed S, Ali F. Bacillus coagulans MTCC 5856 for the management of major depression with irritable bowel syndrome: a randomised, double-blind, placebo controlled, multi-centre, pilot clinical study. Food Nutr. 2018;62.. Alterações significativas em sintomas depressivos foram avaliadas comparando os escores (médias) do grupo experimental e placebo no início e ao final das intervenções.

Foram identificadas diferenças metodológicas entre estudos concernentes à forma de seleção e avaliação de participantes, critérios de exclusão e inclusão, controle de potenciais fatores de confusão, entre outros aspectos. Os resultados dos estudos são conflitantes. Alguns encontraram que a suplementação com probióticos foi útil para aliviar sintomas depressivos4545. Akkasheh G, Kashani-Poor Z, Tajabadi-Ebrahimi M, Jafari P, Akbari H, Taghizadeh M, et al. Clinical and metabolic response to probiotic administration in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrition. 2016;32(3):315-20.,4646. Steenbergen L, Sellaro R, van Hemert S, Bosch JA, Colzato LS. A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain Behav Immun. 2015;48:258-64.,4949. Kazemi A, Noorbala AA, Azam K, Eskandari MH, Djafarian K. Effect of probiotic and prebiotic vs placebo on psychological outcomes in patients with major depressive disorder: A randomized clinical trial. Clinical Nutrition. 2019;38(2):522-8.,5050. Majeed M, Nagabhushanam K, Arumugam S, Majeed S, Ali F. Bacillus coagulans MTCC 5856 for the management of major depression with irritable bowel syndrome: a randomised, double-blind, placebo controlled, multi-centre, pilot clinical study. Food Nutr. 2018;62., enquanto outros reportaram não encontrar diferenças significativas para sintomas depressivos entre o grupo experimental e o grupo controle após a intervenção4848. Romijn AR, Rucklidge JJ, Kuijer RG, Frampton C. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of Lactobacillus helveticus and Bifidobacterium longum for the symptoms of depression. Aust N Z J Psychiatry. 2017;51(8):810-21.,5151. Chahwan B, Kwan S, Isik A, van Hemert S, Burke C, Roberts L. Gut feelings: a randomised, triple-blind, placebo-controlled trial of probiotics for depressive symptoms. J Affect Disord. 2019;253:317-26.,5252. Rudzki L, Ostrowska L, Pawlak D, Małus A, Pawlak K, Waszkiewicz N, et al. Probiotic Lactobacillus Plantarum 299v decreases kynurenine concentration and improves cognitive functions in patients with major depression: A double-blind, randomized, placebo controlled study. Psychoneuroendocrinology. 2019;100:213-22..

DISCUSSÃO

Nesta amostra de ensaios clínicos randomizados, duplos-cegos ou triplos-cegos e placebo-controlados, encontrou-se que os resultados dos estudos são conflitantes, de modo que alguns estudos relataram efeitos positivos de probióticos sobre sintomas depressivos4545. Akkasheh G, Kashani-Poor Z, Tajabadi-Ebrahimi M, Jafari P, Akbari H, Taghizadeh M, et al. Clinical and metabolic response to probiotic administration in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrition. 2016;32(3):315-20.,4646. Steenbergen L, Sellaro R, van Hemert S, Bosch JA, Colzato LS. A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain Behav Immun. 2015;48:258-64.,4949. Kazemi A, Noorbala AA, Azam K, Eskandari MH, Djafarian K. Effect of probiotic and prebiotic vs placebo on psychological outcomes in patients with major depressive disorder: A randomized clinical trial. Clinical Nutrition. 2019;38(2):522-8.,5050. Majeed M, Nagabhushanam K, Arumugam S, Majeed S, Ali F. Bacillus coagulans MTCC 5856 for the management of major depression with irritable bowel syndrome: a randomised, double-blind, placebo controlled, multi-centre, pilot clinical study. Food Nutr. 2018;62. e outros não encontraram diferenças significativas entre grupos após a intervenção4848. Romijn AR, Rucklidge JJ, Kuijer RG, Frampton C. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of Lactobacillus helveticus and Bifidobacterium longum for the symptoms of depression. Aust N Z J Psychiatry. 2017;51(8):810-21.,5151. Chahwan B, Kwan S, Isik A, van Hemert S, Burke C, Roberts L. Gut feelings: a randomised, triple-blind, placebo-controlled trial of probiotics for depressive symptoms. J Affect Disord. 2019;253:317-26.,5252. Rudzki L, Ostrowska L, Pawlak D, Małus A, Pawlak K, Waszkiewicz N, et al. Probiotic Lactobacillus Plantarum 299v decreases kynurenine concentration and improves cognitive functions in patients with major depression: A double-blind, randomized, placebo controlled study. Psychoneuroendocrinology. 2019;100:213-22.. Diferenças metodológicas podem ter contribuído para os diferentes resultados obtidos, a começar pelos instrumentos utilizados para a seleção dos participantes, que variam amplamente entre os estudos, de modo que alguns utilizaram instrumentos diversos4545. Akkasheh G, Kashani-Poor Z, Tajabadi-Ebrahimi M, Jafari P, Akbari H, Taghizadeh M, et al. Clinical and metabolic response to probiotic administration in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrition. 2016;32(3):315-20.4747. Pinto-Sanchez MI, Hall GB, Ghajar K, Nardelli A, Bolino C, Lau JT, et al. Probiotic Bifidobacterium longum NCC3001 reduces depression scores and alters brain activity: a pilot study in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2017;153(2):448-59.e8.,5151. Chahwan B, Kwan S, Isik A, van Hemert S, Burke C, Roberts L. Gut feelings: a randomised, triple-blind, placebo-controlled trial of probiotics for depressive symptoms. J Affect Disord. 2019;253:317-26., outros, os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais – 4ᵃ edição DSM-IV4545. Akkasheh G, Kashani-Poor Z, Tajabadi-Ebrahimi M, Jafari P, Akbari H, Taghizadeh M, et al. Clinical and metabolic response to probiotic administration in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrition. 2016;32(3):315-20.,5050. Majeed M, Nagabhushanam K, Arumugam S, Majeed S, Ali F. Bacillus coagulans MTCC 5856 for the management of major depression with irritable bowel syndrome: a randomised, double-blind, placebo controlled, multi-centre, pilot clinical study. Food Nutr. 2018;62.,5151. Chahwan B, Kwan S, Isik A, van Hemert S, Burke C, Roberts L. Gut feelings: a randomised, triple-blind, placebo-controlled trial of probiotics for depressive symptoms. J Affect Disord. 2019;253:317-26., e ainda um estudo4949. Kazemi A, Noorbala AA, Azam K, Eskandari MH, Djafarian K. Effect of probiotic and prebiotic vs placebo on psychological outcomes in patients with major depressive disorder: A randomized clinical trial. Clinical Nutrition. 2019;38(2):522-8. selecionou sujeitos com base no consumo prévio de antidepressivos.

Para avaliar sintomas depressivos, a maior parte dos estudos utilizou mais de um instrumento4646. Steenbergen L, Sellaro R, van Hemert S, Bosch JA, Colzato LS. A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain Behav Immun. 2015;48:258-64.,4747. Pinto-Sanchez MI, Hall GB, Ghajar K, Nardelli A, Bolino C, Lau JT, et al. Probiotic Bifidobacterium longum NCC3001 reduces depression scores and alters brain activity: a pilot study in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2017;153(2):448-59.e8.,5050. Majeed M, Nagabhushanam K, Arumugam S, Majeed S, Ali F. Bacillus coagulans MTCC 5856 for the management of major depression with irritable bowel syndrome: a randomised, double-blind, placebo controlled, multi-centre, pilot clinical study. Food Nutr. 2018;62.5252. Rudzki L, Ostrowska L, Pawlak D, Małus A, Pawlak K, Waszkiewicz N, et al. Probiotic Lactobacillus Plantarum 299v decreases kynurenine concentration and improves cognitive functions in patients with major depression: A double-blind, randomized, placebo controlled study. Psychoneuroendocrinology. 2019;100:213-22.. Entre os instrumentos utilizados, encontram-se o Inventário de Depressão de Beck (BDI)4545. Akkasheh G, Kashani-Poor Z, Tajabadi-Ebrahimi M, Jafari P, Akbari H, Taghizadeh M, et al. Clinical and metabolic response to probiotic administration in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrition. 2016;32(3):315-20.,4646. Steenbergen L, Sellaro R, van Hemert S, Bosch JA, Colzato LS. A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain Behav Immun. 2015;48:258-64.,4949. Kazemi A, Noorbala AA, Azam K, Eskandari MH, Djafarian K. Effect of probiotic and prebiotic vs placebo on psychological outcomes in patients with major depressive disorder: A randomized clinical trial. Clinical Nutrition. 2019;38(2):522-8.,5151. Chahwan B, Kwan S, Isik A, van Hemert S, Burke C, Roberts L. Gut feelings: a randomised, triple-blind, placebo-controlled trial of probiotics for depressive symptoms. J Affect Disord. 2019;253:317-26., a Escala Hamilton de Depressão (HAM-D)5050. Majeed M, Nagabhushanam K, Arumugam S, Majeed S, Ali F. Bacillus coagulans MTCC 5856 for the management of major depression with irritable bowel syndrome: a randomised, double-blind, placebo controlled, multi-centre, pilot clinical study. Food Nutr. 2018;62.,5252. Rudzki L, Ostrowska L, Pawlak D, Małus A, Pawlak K, Waszkiewicz N, et al. Probiotic Lactobacillus Plantarum 299v decreases kynurenine concentration and improves cognitive functions in patients with major depression: A double-blind, randomized, placebo controlled study. Psychoneuroendocrinology. 2019;100:213-22. e a escala Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)4848. Romijn AR, Rucklidge JJ, Kuijer RG, Frampton C. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of Lactobacillus helveticus and Bifidobacterium longum for the symptoms of depression. Aust N Z J Psychiatry. 2017;51(8):810-21.,4949. Kazemi A, Noorbala AA, Azam K, Eskandari MH, Djafarian K. Effect of probiotic and prebiotic vs placebo on psychological outcomes in patients with major depressive disorder: A randomized clinical trial. Clinical Nutrition. 2019;38(2):522-8.. Alguns estudos4545. Akkasheh G, Kashani-Poor Z, Tajabadi-Ebrahimi M, Jafari P, Akbari H, Taghizadeh M, et al. Clinical and metabolic response to probiotic administration in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrition. 2016;32(3):315-20.,4949. Kazemi A, Noorbala AA, Azam K, Eskandari MH, Djafarian K. Effect of probiotic and prebiotic vs placebo on psychological outcomes in patients with major depressive disorder: A randomized clinical trial. Clinical Nutrition. 2019;38(2):522-8.,5050. Majeed M, Nagabhushanam K, Arumugam S, Majeed S, Ali F. Bacillus coagulans MTCC 5856 for the management of major depression with irritable bowel syndrome: a randomised, double-blind, placebo controlled, multi-centre, pilot clinical study. Food Nutr. 2018;62.,5252. Rudzki L, Ostrowska L, Pawlak D, Małus A, Pawlak K, Waszkiewicz N, et al. Probiotic Lactobacillus Plantarum 299v decreases kynurenine concentration and improves cognitive functions in patients with major depression: A double-blind, randomized, placebo controlled study. Psychoneuroendocrinology. 2019;100:213-22. não mencionam pontos de corte para dividir grupos com sintomas depressivos leves, moderados ou graves, enquanto outros o fazem4646. Steenbergen L, Sellaro R, van Hemert S, Bosch JA, Colzato LS. A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain Behav Immun. 2015;48:258-64.4848. Romijn AR, Rucklidge JJ, Kuijer RG, Frampton C. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of Lactobacillus helveticus and Bifidobacterium longum for the symptoms of depression. Aust N Z J Psychiatry. 2017;51(8):810-21.,5151. Chahwan B, Kwan S, Isik A, van Hemert S, Burke C, Roberts L. Gut feelings: a randomised, triple-blind, placebo-controlled trial of probiotics for depressive symptoms. J Affect Disord. 2019;253:317-26.. Entre aqueles que utilizam as mesmas escalas e estabeleceram pontos de corte, observa-se que estes são distintos4646. Steenbergen L, Sellaro R, van Hemert S, Bosch JA, Colzato LS. A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain Behav Immun. 2015;48:258-64.,5151. Chahwan B, Kwan S, Isik A, van Hemert S, Burke C, Roberts L. Gut feelings: a randomised, triple-blind, placebo-controlled trial of probiotics for depressive symptoms. J Affect Disord. 2019;253:317-26.. Três estudos avaliaram os sujeitos apenas no início e no fim das intervenções4545. Akkasheh G, Kashani-Poor Z, Tajabadi-Ebrahimi M, Jafari P, Akbari H, Taghizadeh M, et al. Clinical and metabolic response to probiotic administration in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrition. 2016;32(3):315-20.,4646. Steenbergen L, Sellaro R, van Hemert S, Bosch JA, Colzato LS. A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain Behav Immun. 2015;48:258-64.,4949. Kazemi A, Noorbala AA, Azam K, Eskandari MH, Djafarian K. Effect of probiotic and prebiotic vs placebo on psychological outcomes in patients with major depressive disorder: A randomized clinical trial. Clinical Nutrition. 2019;38(2):522-8.; os demais avaliaram também durante o processo. Em todos os estudos, compararam-se os escores (médias) do grupo experimental e os do grupo placebo obtidos no início e no fim das intervenções, a fim de identificar alterações de escores significativas.

A HAM-D é uma escala preenchida pelo clínico, cuja versão mais utilizada contém 17 itens, e é considerada por alguns autores como “padrão-ouro” de referência para a construção de outras escalas, sendo amplamente usada em ensaios clínicos5353. Freire MÁ, Figueiredo VD, Gomide A, Jansen K, Silva RD, Magalhães PVDS, et al. Escala Hamilton: estudo das características psicométricas em uma amostra do sul do Brasil. J Bras Psiquiatr. 2014;63(4):281-9.. Entretanto, outros autores questionam o status de “padrão-ouro”, sugerindo falhas psicométricas e conceituais relevantes5454. Bagby RM, Ryder AG, Schuller DR, Marshall MB. The Hamilton Depression Rating Scale: has the gold standard become a lead weight? Am J Psychiatry. 2004;161(12):2163-77.. A MADRS é uma escala composta por 10 itens, preenchidos pelo clínico4848. Romijn AR, Rucklidge JJ, Kuijer RG, Frampton C. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of Lactobacillus helveticus and Bifidobacterium longum for the symptoms of depression. Aust N Z J Psychiatry. 2017;51(8):810-21., e foi desenhada para ser mais sensível a mudanças de sintomas depressivos5555. Montgomery SA, Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiatry. 1979;134:382-9.. Trata-se, porém, de um instrumento mais breve e menos detalhado, que não possibilita acessar sintomas atípicos e que não inclui entrevista estruturada5656. Iannuzzo RW, Jaeger J, Goldberg JF, Kafantaris V, Sublette ME. Development and reliability of the HAM-D/MADRS interview: an integrated depression symptom rating scale. Psychiatry Res. 2006;145(1):21-37.. Já o BDI é um inventário de autorregistro, composto por 21 itens, sendo talvez o mais utilizado globalmente para avaliar depressão5757. Gorenstein C, Andrade LHSG. Inventário de depressão de Beck: propriedades psicométricas da versão em português. Rev Psiquiatr Clin. 1998;25(5):245-50.,5858. Fantino B, Moore N. The self-reported Montgomery-Åsberg depression rating scale is a useful evaluative tool in major depressive disorder. BMC Psychiatry. 2009;9:26.. Contudo, não há consenso em relação aos pontos de corte a serem utilizados5757. Gorenstein C, Andrade LHSG. Inventário de depressão de Beck: propriedades psicométricas da versão em português. Rev Psiquiatr Clin. 1998;25(5):245-50.; e, diferente dos outros instrumentos, o BDI, especialmente em sua primeira versão, possui enfoque sobre atitudes cognitivas, e não sobre sintomas de depressão (por exemplo: alterações no apetite e sono)5858. Fantino B, Moore N. The self-reported Montgomery-Åsberg depression rating scale is a useful evaluative tool in major depressive disorder. BMC Psychiatry. 2009;9:26..

É possível que essa variação nos instrumentos utilizados resulte em grupos de participantes com diferentes perfis sintomatológicos, uma vez que cada teste psicológico possui suas particularidades e porque não há consenso relativo aos pontos de corte5353. Freire MÁ, Figueiredo VD, Gomide A, Jansen K, Silva RD, Magalhães PVDS, et al. Escala Hamilton: estudo das características psicométricas em uma amostra do sul do Brasil. J Bras Psiquiatr. 2014;63(4):281-9.,5858. Fantino B, Moore N. The self-reported Montgomery-Åsberg depression rating scale is a useful evaluative tool in major depressive disorder. BMC Psychiatry. 2009;9:26.. Todos os instrumentos supracitados possuem vantagens e desvantagens, no entanto sugere-se que estudos futuros não apliquem unicamente o BDI, como fizeram alguns estudos desta amostra4545. Akkasheh G, Kashani-Poor Z, Tajabadi-Ebrahimi M, Jafari P, Akbari H, Taghizadeh M, et al. Clinical and metabolic response to probiotic administration in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrition. 2016;32(3):315-20.,4949. Kazemi A, Noorbala AA, Azam K, Eskandari MH, Djafarian K. Effect of probiotic and prebiotic vs placebo on psychological outcomes in patients with major depressive disorder: A randomized clinical trial. Clinical Nutrition. 2019;38(2):522-8., já que seu enfoque é sobre atitudes cognitivas. Além disso, devem explicitar os pontos de corte estabelecidos para os instrumentos utilizados, o que pode ajudar a esclarecer se os eventuais efeitos benéficos de probióticos se aplicam a diferentes graus de sintomas depressivos.

Existem variações importantes nos critérios de inclusão e exclusão utilizados pelos estudos, o que pode afetar consideravelmente o resultado final. A maior parte dos estudos incluiu sujeitos com sintomas depressivos, mas que não tomam antidepressivos, porém alguns incluíram sujeitos que tomavam antidepressivos4949. Kazemi A, Noorbala AA, Azam K, Eskandari MH, Djafarian K. Effect of probiotic and prebiotic vs placebo on psychological outcomes in patients with major depressive disorder: A randomized clinical trial. Clinical Nutrition. 2019;38(2):522-8.,5252. Rudzki L, Ostrowska L, Pawlak D, Małus A, Pawlak K, Waszkiewicz N, et al. Probiotic Lactobacillus Plantarum 299v decreases kynurenine concentration and improves cognitive functions in patients with major depression: A double-blind, randomized, placebo controlled study. Psychoneuroendocrinology. 2019;100:213-22.. Os critérios de exclusão são ainda mais variados. Alguns estudos deixam de lado critérios importantes como o uso de drogas4848. Romijn AR, Rucklidge JJ, Kuijer RG, Frampton C. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of Lactobacillus helveticus and Bifidobacterium longum for the symptoms of depression. Aust N Z J Psychiatry. 2017;51(8):810-21., o uso de medicações prescritas4545. Akkasheh G, Kashani-Poor Z, Tajabadi-Ebrahimi M, Jafari P, Akbari H, Taghizadeh M, et al. Clinical and metabolic response to probiotic administration in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrition. 2016;32(3):315-20., o consumo de probióticos antes das intervenções4646. Steenbergen L, Sellaro R, van Hemert S, Bosch JA, Colzato LS. A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain Behav Immun. 2015;48:258-64.,5252. Rudzki L, Ostrowska L, Pawlak D, Małus A, Pawlak K, Waszkiewicz N, et al. Probiotic Lactobacillus Plantarum 299v decreases kynurenine concentration and improves cognitive functions in patients with major depression: A double-blind, randomized, placebo controlled study. Psychoneuroendocrinology. 2019;100:213-22. e gravidez e lactação4646. Steenbergen L, Sellaro R, van Hemert S, Bosch JA, Colzato LS. A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain Behav Immun. 2015;48:258-64.,4747. Pinto-Sanchez MI, Hall GB, Ghajar K, Nardelli A, Bolino C, Lau JT, et al. Probiotic Bifidobacterium longum NCC3001 reduces depression scores and alters brain activity: a pilot study in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2017;153(2):448-59.e8.. Além disso, somente alguns inserem critérios de exclusão como cirurgias abdominais4747. Pinto-Sanchez MI, Hall GB, Ghajar K, Nardelli A, Bolino C, Lau JT, et al. Probiotic Bifidobacterium longum NCC3001 reduces depression scores and alters brain activity: a pilot study in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2017;153(2):448-59.e8.,5050. Majeed M, Nagabhushanam K, Arumugam S, Majeed S, Ali F. Bacillus coagulans MTCC 5856 for the management of major depression with irritable bowel syndrome: a randomised, double-blind, placebo controlled, multi-centre, pilot clinical study. Food Nutr. 2018;62., risco para suicídio4848. Romijn AR, Rucklidge JJ, Kuijer RG, Frampton C. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of Lactobacillus helveticus and Bifidobacterium longum for the symptoms of depression. Aust N Z J Psychiatry. 2017;51(8):810-21. e dietas específicas4949. Kazemi A, Noorbala AA, Azam K, Eskandari MH, Djafarian K. Effect of probiotic and prebiotic vs placebo on psychological outcomes in patients with major depressive disorder: A randomized clinical trial. Clinical Nutrition. 2019;38(2):522-8.. Estudos futuros devem estar atentos ao delinear seus critérios de inclusão e exclusão, uma vez que podem levar a resultados enganosos se mal delimitados.

Poucos estudos controlaram fatores como dieta e atividade física, apesar de a literatura apontar para sua importância na composição da microbiota intestinal2525. Dash S, Clarke G, Berk M, Jacka FN. The gut microbiome and diet in psychiatry: focus on depression. Curr Opin Psychiatry. 2015;28(1):1-6.,5959. Kang SS, Jeraldo PR, Kurti A, Miller ME, Cook MD, Whitlock K, et al. Diet and exercise orthogonally alter the gut microbiome and reveal independent associations with anxiety and cognition. Mol Neurodegener. 2014;9:36.,6060. Flint HJ, Duncan SH, Scott KP, Louis P. Links between diet, gut microbiota composition and gut metabolism. Proc Nutr Soc. 2015;74(1):13-22. Especificamente, dois estudos4545. Akkasheh G, Kashani-Poor Z, Tajabadi-Ebrahimi M, Jafari P, Akbari H, Taghizadeh M, et al. Clinical and metabolic response to probiotic administration in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrition. 2016;32(3):315-20.,4949. Kazemi A, Noorbala AA, Azam K, Eskandari MH, Djafarian K. Effect of probiotic and prebiotic vs placebo on psychological outcomes in patients with major depressive disorder: A randomized clinical trial. Clinical Nutrition. 2019;38(2):522-8. controlam dieta e atividade física, e dois outros controlam somente dieta5050. Majeed M, Nagabhushanam K, Arumugam S, Majeed S, Ali F. Bacillus coagulans MTCC 5856 for the management of major depression with irritable bowel syndrome: a randomised, double-blind, placebo controlled, multi-centre, pilot clinical study. Food Nutr. 2018;62.,5151. Chahwan B, Kwan S, Isik A, van Hemert S, Burke C, Roberts L. Gut feelings: a randomised, triple-blind, placebo-controlled trial of probiotics for depressive symptoms. J Affect Disord. 2019;253:317-26.. A principal forma de controle se deu via recordatórios fornecidos pelos participantes em diferentes etapas do estudo, porém alguns estudos utilizaram também questionários4949. Kazemi A, Noorbala AA, Azam K, Eskandari MH, Djafarian K. Effect of probiotic and prebiotic vs placebo on psychological outcomes in patients with major depressive disorder: A randomized clinical trial. Clinical Nutrition. 2019;38(2):522-8.,5151. Chahwan B, Kwan S, Isik A, van Hemert S, Burke C, Roberts L. Gut feelings: a randomised, triple-blind, placebo-controlled trial of probiotics for depressive symptoms. J Affect Disord. 2019;253:317-26.. O controle de fatores com potencial impacto sobre a microbiota intestinal pode ajudar a obter resultados mais confiáveis a respeito da intervenção realizada. Estudos futuros devem controlar tais fatores, priorizando o uso de instrumentos sempre que possível, a fim de mensurar eventuais mudanças com maior precisão.

O período de intervenção variou de quatro4646. Steenbergen L, Sellaro R, van Hemert S, Bosch JA, Colzato LS. A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain Behav Immun. 2015;48:258-64. a doze semanas5050. Majeed M, Nagabhushanam K, Arumugam S, Majeed S, Ali F. Bacillus coagulans MTCC 5856 for the management of major depression with irritable bowel syndrome: a randomised, double-blind, placebo controlled, multi-centre, pilot clinical study. Food Nutr. 2018;62. entre os estudos, e a maior parte realizou a intervenção em oito semanas4545. Akkasheh G, Kashani-Poor Z, Tajabadi-Ebrahimi M, Jafari P, Akbari H, Taghizadeh M, et al. Clinical and metabolic response to probiotic administration in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrition. 2016;32(3):315-20.,4848. Romijn AR, Rucklidge JJ, Kuijer RG, Frampton C. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of Lactobacillus helveticus and Bifidobacterium longum for the symptoms of depression. Aust N Z J Psychiatry. 2017;51(8):810-21.,4949. Kazemi A, Noorbala AA, Azam K, Eskandari MH, Djafarian K. Effect of probiotic and prebiotic vs placebo on psychological outcomes in patients with major depressive disorder: A randomized clinical trial. Clinical Nutrition. 2019;38(2):522-8.,5151. Chahwan B, Kwan S, Isik A, van Hemert S, Burke C, Roberts L. Gut feelings: a randomised, triple-blind, placebo-controlled trial of probiotics for depressive symptoms. J Affect Disord. 2019;253:317-26.. Diferentes gêneros e espécies de bactérias foram utilizados, sendo os gêneros mais frequentes Bifidobacterium e Lactobacillus. A maior parte dos estudos utilizou uma combinação de espécies bacterianas, e o número de espécies combinadas variou amplamente entre os estudos, de modo que alguns utilizaram duas4848. Romijn AR, Rucklidge JJ, Kuijer RG, Frampton C. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of Lactobacillus helveticus and Bifidobacterium longum for the symptoms of depression. Aust N Z J Psychiatry. 2017;51(8):810-21.,4949. Kazemi A, Noorbala AA, Azam K, Eskandari MH, Djafarian K. Effect of probiotic and prebiotic vs placebo on psychological outcomes in patients with major depressive disorder: A randomized clinical trial. Clinical Nutrition. 2019;38(2):522-8., três4545. Akkasheh G, Kashani-Poor Z, Tajabadi-Ebrahimi M, Jafari P, Akbari H, Taghizadeh M, et al. Clinical and metabolic response to probiotic administration in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrition. 2016;32(3):315-20. ou mais espécies4646. Steenbergen L, Sellaro R, van Hemert S, Bosch JA, Colzato LS. A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain Behav Immun. 2015;48:258-64.,5151. Chahwan B, Kwan S, Isik A, van Hemert S, Burke C, Roberts L. Gut feelings: a randomised, triple-blind, placebo-controlled trial of probiotics for depressive symptoms. J Affect Disord. 2019;253:317-26.. Ainda, houve aqueles que utilizaram somente uma espécie4747. Pinto-Sanchez MI, Hall GB, Ghajar K, Nardelli A, Bolino C, Lau JT, et al. Probiotic Bifidobacterium longum NCC3001 reduces depression scores and alters brain activity: a pilot study in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2017;153(2):448-59.e8.,5050. Majeed M, Nagabhushanam K, Arumugam S, Majeed S, Ali F. Bacillus coagulans MTCC 5856 for the management of major depression with irritable bowel syndrome: a randomised, double-blind, placebo controlled, multi-centre, pilot clinical study. Food Nutr. 2018;62.,5252. Rudzki L, Ostrowska L, Pawlak D, Małus A, Pawlak K, Waszkiewicz N, et al. Probiotic Lactobacillus Plantarum 299v decreases kynurenine concentration and improves cognitive functions in patients with major depression: A double-blind, randomized, placebo controlled study. Psychoneuroendocrinology. 2019;100:213-22.. O uso simultâneo de diferentes probióticos pode dificultar a compreensão de quais foram, especificamente, as bactérias que produziram o efeito benéfico e para qual nível (leve, moderado ou grave) de depressão. Estudos futuros devem intervir utilizando apenas um tipo de bactéria e realizar as análises microbiais necessárias para detectar alterações sutis.

Além disso, a maior parte dos estudos não relatou follow-up após a intervenção. Sugere-se que trabalhos futuros busquem avaliar em maior extensão temporal os efeitos do uso de probióticos sobre os sintomas de depressão, a fim de poder esclarecer se os benefícios advêm da suplementação ou de comportamentos novos, como sugerem Chahwan et al.5151. Chahwan B, Kwan S, Isik A, van Hemert S, Burke C, Roberts L. Gut feelings: a randomised, triple-blind, placebo-controlled trial of probiotics for depressive symptoms. J Affect Disord. 2019;253:317-26..

É interessante notar que Kazemi et al.4949. Kazemi A, Noorbala AA, Azam K, Eskandari MH, Djafarian K. Effect of probiotic and prebiotic vs placebo on psychological outcomes in patients with major depressive disorder: A randomized clinical trial. Clinical Nutrition. 2019;38(2):522-8. e Romijn et al.4848. Romijn AR, Rucklidge JJ, Kuijer RG, Frampton C. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of Lactobacillus helveticus and Bifidobacterium longum for the symptoms of depression. Aust N Z J Psychiatry. 2017;51(8):810-21. usaram os mesmos probióticos (B. longum e L. helveticus), entretanto os resultados de ambos os estudos são divergentes: para Romijn et al.4848. Romijn AR, Rucklidge JJ, Kuijer RG, Frampton C. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of Lactobacillus helveticus and Bifidobacterium longum for the symptoms of depression. Aust N Z J Psychiatry. 2017;51(8):810-21., não houve diferenças entre os grupos controle e de intervenção, enquanto para Kazemi et al.4949. Kazemi A, Noorbala AA, Azam K, Eskandari MH, Djafarian K. Effect of probiotic and prebiotic vs placebo on psychological outcomes in patients with major depressive disorder: A randomized clinical trial. Clinical Nutrition. 2019;38(2):522-8. o uso de tais probióticos resultou em diminuição significativa nos escores do BDI. Ambos os estudos utilizaram a mesma quantidade de probióticos, realizaram a intervenção durante o mesmo período de tempo (oito semanas) e controlaram dados clínicos e demográficos dos participantes. Uma diferença importante entre os dois estudos é que, no estudo de Kazemi et al.4949. Kazemi A, Noorbala AA, Azam K, Eskandari MH, Djafarian K. Effect of probiotic and prebiotic vs placebo on psychological outcomes in patients with major depressive disorder: A randomized clinical trial. Clinical Nutrition. 2019;38(2):522-8., os participantes fizeram suplementação de probióticos conjuntamente com a de prebióticos, o que pode ter influenciado o resultado, uma vez que o consumo deles pode alterar a composição e a atividade da microbiota intestinal, influenciando o bem-estar do hospedeiro6161. Cummings JH, Macfarlane GT. Gastrointestinal effects of prebiotics. Br J Nutr. 2002;87(S2):S145-51.,6262. Burokas A, Arboleya S, Moloney RD, Peterson VL, Murphy K, Clarke G, et al. Targeting the microbiota-gut-brain axis: prebiotics have anxiolytic and antidepressant-like effects and reverse the impact of chronic stress in mice. Biol Psychiatry. 2017;82(7):472-87..

Além disso, no estudo de Kazemi et al.4949. Kazemi A, Noorbala AA, Azam K, Eskandari MH, Djafarian K. Effect of probiotic and prebiotic vs placebo on psychological outcomes in patients with major depressive disorder: A randomized clinical trial. Clinical Nutrition. 2019;38(2):522-8., o uso de antidepressivos por três meses ou mais antes do início da intervenção foi um critério de inclusão, enquanto no estudo de Romijn et al.4848. Romijn AR, Rucklidge JJ, Kuijer RG, Frampton C. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of Lactobacillus helveticus and Bifidobacterium longum for the symptoms of depression. Aust N Z J Psychiatry. 2017;51(8):810-21. esse foi um critério de exclusão. Antidepressivos podem ter efeitos antimicrobiais relacionados à efetividade de tais drogas6363. Macedo D, Filho AJMC, Soares de Sousa CN, Quevedo J, Barichello T, Júnior HVN, et al. Antidepressants, antimicrobials or both? Gut microbiota dysbiosis in depression and possible implications of the antimicrobial effects of antidepressant drugs for antidepressant effectiveness. J Affect Disord. 2017;208:22-32.. O efeito antimicrobial de antidepressivos pode ser benéfico, ocasionando uma restauração do equilíbrio da microbiota intestinal, ou prejudicial em caso de uso crônico, levando ao empobrecimento da microbiota intestinal6363. Macedo D, Filho AJMC, Soares de Sousa CN, Quevedo J, Barichello T, Júnior HVN, et al. Antidepressants, antimicrobials or both? Gut microbiota dysbiosis in depression and possible implications of the antimicrobial effects of antidepressant drugs for antidepressant effectiveness. J Affect Disord. 2017;208:22-32., o que favorece a manifestação de sintomas depressivos6464. Guida F, Turco F, Iannotta M, De Gregorio D, Palumbo I, Sarnelli G, et al. Antibiotic-induced microbiota perturbation causes gut endocannabinoidome changes, hippocampal neuroglial reorganization and depression in mice. Brain Behav Immun. 2018;67:230-45.,6565. Kelly JR, Borre Y, O’ Brien C, Patterson E, El Aidy S, Deane J, et al. Transferring the blues: depression-associated gut microbiota induces neurobehavioural changes in the rat. J Psychiatr Res. 2016;82:109-18.. Diferente de Kazemi et al.4949. Kazemi A, Noorbala AA, Azam K, Eskandari MH, Djafarian K. Effect of probiotic and prebiotic vs placebo on psychological outcomes in patients with major depressive disorder: A randomized clinical trial. Clinical Nutrition. 2019;38(2):522-8., Rudzki et al.5252. Rudzki L, Ostrowska L, Pawlak D, Małus A, Pawlak K, Waszkiewicz N, et al. Probiotic Lactobacillus Plantarum 299v decreases kynurenine concentration and improves cognitive functions in patients with major depression: A double-blind, randomized, placebo controlled study. Psychoneuroendocrinology. 2019;100:213-22. não explicitam o tempo de tratamento com antidepressivos. Em ambos os estudos, observa-se que a classe de antidepressivos mais frequente foram os inibidores seletivos de receptação de serotonina (ISRS).

É interessante notar que outras terapias (por exemplo: psicoterapias) não foram mencionadas em grande parte dos estudos, de maneira que somente Romijn et al.4848. Romijn AR, Rucklidge JJ, Kuijer RG, Frampton C. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of Lactobacillus helveticus and Bifidobacterium longum for the symptoms of depression. Aust N Z J Psychiatry. 2017;51(8):810-21. comentam a inclusão de indivíduos que frequentavam psicoterapia por mais de seis meses e sugerem que esse pode ter sido um fator de confusão. Estudos futuros devem controlar esse aspecto, para que os resultados não sejam enviesados. Em caso de inclusão de participantes que consomem antidepressivos, o tempo de tratamento deve ser mencionado.

Similarmente, os estudos de Steenbergen et al.4646. Steenbergen L, Sellaro R, van Hemert S, Bosch JA, Colzato LS. A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain Behav Immun. 2015;48:258-64. e de Chahwan et al.5151. Chahwan B, Kwan S, Isik A, van Hemert S, Burke C, Roberts L. Gut feelings: a randomised, triple-blind, placebo-controlled trial of probiotics for depressive symptoms. J Affect Disord. 2019;253:317-26. utilizaram coquetéis de probióticos, compostos por bactérias semelhantes, e encontraram resultados divergentes: no estudo de Steenbergen et al.4646. Steenbergen L, Sellaro R, van Hemert S, Bosch JA, Colzato LS. A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain Behav Immun. 2015;48:258-64., o uso de probióticos promoveu o alívio de sintomas depressivos; no estudo de Chahwan et al.5151. Chahwan B, Kwan S, Isik A, van Hemert S, Burke C, Roberts L. Gut feelings: a randomised, triple-blind, placebo-controlled trial of probiotics for depressive symptoms. J Affect Disord. 2019;253:317-26., ambos os participantes do grupo experimental e placebo tiveram redução de sintomas depressivos. Conforme discutido previamente, são muitos os aspectos divergentes entre estudos: as escalas utilizadas para a seleção e a avaliação dos participantes, bem como os pontos de corte estabelecidos; os critérios de inclusão e de exclusão; a ausência de controle sobre fatores que interagem com a microbiota intestinal; as diferenças na extensão das intervenções, nas espécies bacterianas utilizadas. Conjuntamente, todos esses aspectos podem ter colaborado para os resultados contrastantes e tornam a comparação entre os estudos quase inviável, dada a heterogeneidade das amostras.

A literatura sugere que a maior parte das intervenções com probióticos para alívio de sintomas depressivos ocorre com indivíduos sem diagnóstico de depressão1616. Wallace CJK, Milev R. The effects of probiotics on depressive symptoms in humans: a systematic review. Ann Gen Psychiatry. 2017;16:14., no entanto isso não ocorreu nesta amostra. A maior parte dos estudos realizou intervenções com indivíduos deprimidos, exceto o de Steenbergen et al.4646. Steenbergen L, Sellaro R, van Hemert S, Bosch JA, Colzato LS. A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain Behav Immun. 2015;48:258-64.. Intervenções com indivíduos deprimidos podem ser mais adequadas se quisermos compreender a relação causal entre o uso de probióticos e o alívio de sintomas depressivos. Futuros estudos devem estar atentos à população que compõe a pesquisa, pois é possível que diferentes efeitos ocorram para indivíduos sem diagnóstico de depressão e com diferentes níveis de sintomas depressivos (leve, moderado e grave). Ainda, sugere-se que autores estejam atentos a proporção entre os sexos nos estudos, já que essa variável também pode afetar os resultados4646. Steenbergen L, Sellaro R, van Hemert S, Bosch JA, Colzato LS. A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain Behav Immun. 2015;48:258-64..

CONCLUSÃO

Estudos a respeito da relação entre o eixo intestino-cérebro e sintomas depressivos (incluindo a DM) ainda estão em fase exploratória. Mais estudos experimentais randomizados, duplos-cegos ou triplos-cegos e placebo-controlados são necessários para que seja possível inferir relações de causalidade entre o uso de probióticos e o alívio de sintomas depressivos. Estudos futuros devem fundamentar as escolhas de instrumentos e seus pontos de corte, delimitar judiciosamente os critérios de inclusão e exclusão, e controlar fatores de confusão ao longo do estudo como dieta e atividade física, a fim de que os resultados sejam genuínos. Recomenda-se intervir utilizando somente uma espécie de bactéria e realizar follow-up. É possível que diferentes resultados sejam encontrados para intervenções realizadas com indivíduos saudáveis e com diferentes graus de severidade em sintomas depressivos (leve, moderado e grave), portanto estudos futuros devem explorar esse aspecto.

AGRADECIMENTOS

As autoras declaram não haver agradecimentos a serem feitos.

REFERÊNCIAS

  • 1
    Moloney RD, Desbonnet L, Clarke G, Dinan TG, Cryan JF. The microbiome: Stress, health and disease. Mamm Genome. 2014;25(1-2):49-74.
  • 2
    Fond G, Boukouaci W, Chevalier G, Regnault A, Eberl G, Hamdani N, et al. The “psychomicrobiotic”: Targeting microbiota in major psychiatric disorders: A systematic review. Pathol Biol (Paris). 2015;63(1):35-42.
  • 3
    Dinan TG, Cryan JF. Brain-gut-microbiota axis and mental health. Psychosom Med. 2017;79(8):920-6.
  • 4
    Biedermann L, Rogler G. The intestinal microbiota: its role in health and disease. Eur J Pediatr. 2015;174(2):151-67.
  • 5
    Foster JA, McVey Neufeld KA. Gut-brain axis: how the microbiome influences anxiety and depression. Trends Neurosci. 2013;36(5):305-12.
  • 6
    Slyepchenko A, Maes M, Jacka FN, Köhler CA, Barichello T, McIntyre RS, et al. Gut microbiota, bacterial translocation, and interactions with diet: pathophysiological links between major depressive disorder and non-communicable medical comorbidities. Psychother Psychosom. 2017;86(1):31-46.
  • 7
    Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M, Fraser-Liggett CM, Knight R, Gordon JI. The human microbiome project. Nature. 2007;449(7164):804-10.
  • 8
    Alam R, Abdolmaleky HM, Zhou JR. Microbiome, inflammation, epigenetic alterations, and mental diseases. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2017;174(6):651-60.
  • 9
    Dinan TG, Cryan JF. Regulation of the stress response by the gut microbiota: implications for psychoneuroendocrinology. Psychoneuroendocrinology. 2012;37(9):1369-78.
  • 10
    Lach G, Schellekens H, Dinan TG, Cryan JF. Anxiety, depression, and the microbiome: a role for gut peptides. Neurotherapeutics. 2018;15(1):36-59
  • 11
    Dinan TG, Stanton C, Cryan JF. Psychobiotics: a novel class of psychotropic. Biol Psychiatry. 2013;74(10):720-6.
  • 12
    Cryan JF, O’Mahony SM. The microbiome‐gut‐brain axis: from bowel to behavior. Neurogastroenterol Motil. 2011;23(3):187-92.
  • 13
    Diaz Heijtz R, Wang S, Anuar F, Qian Y, Björkholm B, Samuelsson A, et al. Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(7):3047-52.
  • 14
    Luczynski P, McVey Neufeld KA, Oriach CS, Clarke G, Dinan TG, et al. Growing up in a bubble: using germ-free animals to assess the influence of the gut microbiota on brain and behavior. Int J Neuropsychopharmacol. 2016;19(8):pyw020.
  • 15
    Neufeld KM, Kang N, Bienenstock J, Foster JA. Reduced anxiety‐like behavior and central neurochemical change in germ‐free mice. Neurogastroenterol Motil. 2011;23(3):255-64, e119.
  • 16
    Wallace CJK, Milev R. The effects of probiotics on depressive symptoms in humans: a systematic review. Ann Gen Psychiatry. 2017;16:14.
  • 17
    Desbonnet L, Garrett L, Clarke G, Kiely B, Cryan JF, Dinan TG. Effects of the probiotic Bifidobacterium infantis in the maternal separation model of depression. Neuroscience. 2010;170(4):1179-88.
  • 18
    Guida F, Turco F, Iannotta M, De Gregorio D, Palumbo I, Sarnelli G, et al. Antibiotic-induced microbiota perturbation causes gut endocannabinoidome changes, hippocampal neuroglial reorganization and depression in mice. Brain Behav Immun. 2018;67:230-45.
  • 19
    Burokas A, Arboleya S, Moloney RD, Peterson VL, Murphy K, Clarke G, et al. Targeting the microbiota-gut-brain axis: prebiotics have anxiolytic and antidepressant-like effects and reverse the impact of chronic stress in mice. Biol Psychiatry. 2017;82(7):472-87.
  • 20
    Vrieze A, de Groot PF, Kootte RS, Knaapen M, van Nood E, Nieuwdorp M. Fecal transplant: a safe and sustainable clinical therapy for restoring intestinal microbial balance in human disease? Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2013;27(1):127-37.
  • 21
    De Palma G, Lynch MD, Lu J, Dang VT, Deng Y, Jury J, et al. Transplantation of fecal microbiota from patients with irritable bowel syndrome alters gut function and behavior in recipient mice. Sci Transl Med. 2017;9(379):eaaf6397.
  • 22
    Evrensel A, Ceylan ME. The gut-brain axis: the missing link in depression. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2015;13(3):239-44.
  • 23
    Mayer EA, Knight R, Mazmanian SK, Cryan JF, Tillisch K. Gut microbes and the brain: paradigm shift in neuroscience. J Neurosci. 2014;34(46):15490-6.
  • 24
    Szeligowski T, Yun AL, Lennox BR, Burnet PWJ. The Gut Microbiome and Schizophrenia: The Current State of the Field and Clinical Applications. Front Psychiatry. 2020;11:156.
  • 25
    Dash S, Clarke G, Berk M, Jacka FN. The gut microbiome and diet in psychiatry: focus on depression. Curr Opin Psychiatry. 2015;28(1):1-6.
  • 26
    Aizawa E, Tsuji H, Asahara T, Takahashi T, Teraishi T, Yoshida S, et al. Possible association of Bifidobacterium and Lactobacillus in the gut microbiota of patients with major depressive disorder. J Affect Disord. 2016;202:254-7.
  • 27
    Jiang H, Ling Z, Zhang Y, Mao H, Ma Z, Yin Y, et al. Altered fecal microbiota composition in patients with major depressive disorder. Brain Behav Immun. 2015;48:186-94.
  • 28
    Schachter J, Martel J, Lin CS, Chang CJ, Wu TR, Lu CC, et al. Effects of obesity on depression: a role for inflammation and the gut microbiota. Brain Behav Immun. 2018;69:1-8.
  • 29
    D’Mello C, Swain MG. Immune-to-brain communication pathways in inflammation-associated sickness and depression. In: Dantzer R, Capuron L. Inflammation-Associated Depression: Evidence, Mechanisms and Implications. Cham: Springer; 2016, p. 73-94.
  • 30
    Waclawiková B, El Aidy S. Role of microbiota and tryptophan metabolites in the remote effect of intestinal inflammation on brain and depression. Pharmaceuticals (Basel). 2018;11(3):63.
  • 31
    Kurokawa S, Kishimoto T, Mizuno S, Masaoka T, Naganuma M, Liang KC, et al. The effect of fecal microbiota transplantation on psychiatric symptoms among patients with irritable bowel syndrome, functional diarrhea and functional constipation: an open-label observational study. Affect Disord. 2018;235:506-12.
  • 32
    Sudo N, Chida Y, Aiba Y, Sonoda J, Oyama N, Yu XN, et al. Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in mice. J Physiol. 2004;558(Pt 1):263-75.
  • 33
    Dinan TG, Stanton C, Cryan JF. Psychobiotics: a novel class of psychotropic. Biol Psychiatry. 2013;74(10):720-6.
  • 34
    Dinan TG, Cryan JF. Melancholic microbes: a link between gut microbiota and depression? Neurogastroenterol Motil. 2013;25(9):713-9.
  • 35
    Eisch AJ, Petrik D. Depression and hippocampal neurogenesis: a road to remission? Science. 2012;338(6103):72-5.
  • 36
    Desbonnet L, Garrett L, Clarke G, Kiely B, Cryan JF, Dinan TG. Effects of the probiotic Bifidobacterium infantis in the maternal separation model of depression. Neuroscience. 2010;170(4):1179-88.
  • 37
    Savignac HM, Kiely B, Dinan TG, Cryan JF. Bifidobacteria exert strain‐specific effects on stress‐related behavior and physiology in BALB/c mice. Neurogastroenterol Motil. 2014;26(11):1615-27.
  • 38
    Abildgaard A, Elfving B, Hokland M, Lund S, Wegener G. Probiotic treatment protects against the pro-depressant-like effect of high-fat diet in Flinders Sensitive Line rats. Brain Behav Immun. 2017;65:33-42.
  • 39
    Schachter J, Martel J, Lin CS, Chang CJ, Wu TR, Lu CC, et al. Effects of obesity on depression: a role for inflammation and the gut microbiota. rain Behav Immun. 2018;69:1-8.
  • 40
    American Psychiatric Association. DSM-5: Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais. Porto Alegre: Artmed; 2014.
  • 41
    Koopman M, El Aidy S; MIDtrauma consortium. Depressed gut? The microbiota-diet-inflammation trialogue in depression. Curr Opin Psychiatry. 2017;30(5):369-77.
  • 42
    Dash S, Clarke G, Berk M, Jacka FN. The gut microbiome and diet in psychiatry: focus on depression. Curr Opin Psychiatry. 2015;28(1):1-6.
  • 43
    Foster JA, McVey Neufeld KA. Gut-brain axis: how the microbiome influences anxiety and depression. Trends Neurosci. 2013;36(5):305-12.
  • 44
    Kennedy PJ, Cryan JF, Dinan TG, Clarke G. Kynurenine pathway metabolism and the microbiota-gut-brain axis. Neuropharmacology. 2017;112(Pt B):399-412.
  • 45
    Akkasheh G, Kashani-Poor Z, Tajabadi-Ebrahimi M, Jafari P, Akbari H, Taghizadeh M, et al. Clinical and metabolic response to probiotic administration in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrition. 2016;32(3):315-20.
  • 46
    Steenbergen L, Sellaro R, van Hemert S, Bosch JA, Colzato LS. A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain Behav Immun. 2015;48:258-64.
  • 47
    Pinto-Sanchez MI, Hall GB, Ghajar K, Nardelli A, Bolino C, Lau JT, et al. Probiotic Bifidobacterium longum NCC3001 reduces depression scores and alters brain activity: a pilot study in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2017;153(2):448-59.e8.
  • 48
    Romijn AR, Rucklidge JJ, Kuijer RG, Frampton C. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of Lactobacillus helveticus and Bifidobacterium longum for the symptoms of depression. Aust N Z J Psychiatry. 2017;51(8):810-21.
  • 49
    Kazemi A, Noorbala AA, Azam K, Eskandari MH, Djafarian K. Effect of probiotic and prebiotic vs placebo on psychological outcomes in patients with major depressive disorder: A randomized clinical trial. Clinical Nutrition. 2019;38(2):522-8.
  • 50
    Majeed M, Nagabhushanam K, Arumugam S, Majeed S, Ali F. Bacillus coagulans MTCC 5856 for the management of major depression with irritable bowel syndrome: a randomised, double-blind, placebo controlled, multi-centre, pilot clinical study. Food Nutr. 2018;62.
  • 51
    Chahwan B, Kwan S, Isik A, van Hemert S, Burke C, Roberts L. Gut feelings: a randomised, triple-blind, placebo-controlled trial of probiotics for depressive symptoms. J Affect Disord. 2019;253:317-26.
  • 52
    Rudzki L, Ostrowska L, Pawlak D, Małus A, Pawlak K, Waszkiewicz N, et al. Probiotic Lactobacillus Plantarum 299v decreases kynurenine concentration and improves cognitive functions in patients with major depression: A double-blind, randomized, placebo controlled study. Psychoneuroendocrinology. 2019;100:213-22.
  • 53
    Freire MÁ, Figueiredo VD, Gomide A, Jansen K, Silva RD, Magalhães PVDS, et al. Escala Hamilton: estudo das características psicométricas em uma amostra do sul do Brasil. J Bras Psiquiatr. 2014;63(4):281-9.
  • 54
    Bagby RM, Ryder AG, Schuller DR, Marshall MB. The Hamilton Depression Rating Scale: has the gold standard become a lead weight? Am J Psychiatry. 2004;161(12):2163-77.
  • 55
    Montgomery SA, Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiatry. 1979;134:382-9.
  • 56
    Iannuzzo RW, Jaeger J, Goldberg JF, Kafantaris V, Sublette ME. Development and reliability of the HAM-D/MADRS interview: an integrated depression symptom rating scale. Psychiatry Res. 2006;145(1):21-37.
  • 57
    Gorenstein C, Andrade LHSG. Inventário de depressão de Beck: propriedades psicométricas da versão em português. Rev Psiquiatr Clin. 1998;25(5):245-50.
  • 58
    Fantino B, Moore N. The self-reported Montgomery-Åsberg depression rating scale is a useful evaluative tool in major depressive disorder. BMC Psychiatry. 2009;9:26.
  • 59
    Kang SS, Jeraldo PR, Kurti A, Miller ME, Cook MD, Whitlock K, et al. Diet and exercise orthogonally alter the gut microbiome and reveal independent associations with anxiety and cognition. Mol Neurodegener. 2014;9:36.
  • 60
    Flint HJ, Duncan SH, Scott KP, Louis P. Links between diet, gut microbiota composition and gut metabolism. Proc Nutr Soc. 2015;74(1):13-22.
  • 61
    Cummings JH, Macfarlane GT. Gastrointestinal effects of prebiotics. Br J Nutr. 2002;87(S2):S145-51.
  • 62
    Burokas A, Arboleya S, Moloney RD, Peterson VL, Murphy K, Clarke G, et al. Targeting the microbiota-gut-brain axis: prebiotics have anxiolytic and antidepressant-like effects and reverse the impact of chronic stress in mice. Biol Psychiatry. 2017;82(7):472-87.
  • 63
    Macedo D, Filho AJMC, Soares de Sousa CN, Quevedo J, Barichello T, Júnior HVN, et al. Antidepressants, antimicrobials or both? Gut microbiota dysbiosis in depression and possible implications of the antimicrobial effects of antidepressant drugs for antidepressant effectiveness. J Affect Disord. 2017;208:22-32.
  • 64
    Guida F, Turco F, Iannotta M, De Gregorio D, Palumbo I, Sarnelli G, et al. Antibiotic-induced microbiota perturbation causes gut endocannabinoidome changes, hippocampal neuroglial reorganization and depression in mice. Brain Behav Immun. 2018;67:230-45.
  • 65
    Kelly JR, Borre Y, O’ Brien C, Patterson E, El Aidy S, Deane J, et al. Transferring the blues: depression-associated gut microbiota induces neurobehavioural changes in the rat. J Psychiatr Res. 2016;82:109-18.

Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    04 Dez 2020
  • Data do Fascículo
    2020

Histórico

  • Recebido
    13 Maio 2020
  • Aceito
    11 Ago 2020
Instituto de Psiquiatria da Universidade Federal do Rio de Janeiro Av. Venceslau Brás, 71 Fundos, 22295-140 Rio de Janeiro - RJ Brasil, Tel./Fax: (55 21) 3873-5510 - Rio de Janeiro - RJ - Brazil
E-mail: editora@ipub.ufrj.br