Reestenose pós-angioplastia. Fisiopatogenia

Caramori, Paulo Ricardo Avancini; Yamamoto, Germán Iturry; Zago, Alcides José

doi:10.1590/S0066-782X1997000800012

Atualização

Reestenose Pós-Angioplastia. Fisiopatogenia

Paulo Ricardo Avancini Caramori, Germán Iturry Yamamoto, Alcides José Zago

Porto Alegre, RS

A angioplastia coronária transluminal percutânea (ACTP), desde sua introdução por Andreas Grüntzig ¹, adquiriu papel destacado no manejo da cardiopatia isquêmica. Atualmente, grande parte das lesões coronárias obstrutivas são passíveis de tratamento percutâneo, com um índice de sucesso primário - lesão residual <50% e ausência de complicações maiores - >90%. Entretanto, reestenose ou recorrência da lesão persiste, sendo a principal limitação dos procedimentos coronários intervencionistas, ocorrendo em 20 a 40% das obstruções inicialmente dilatadas com sucesso ^2,3. A necessidade de procedimentos diagnósticos e terapêuticos repetitivos determina um marcante prejuízo à evolução dos pacientes que desenvolvem reestenose e eleva, significativamente, os custos globais do tratamento. A despeito de que múltiplas alternativas tenham sido avaliadas, poucas abordagens têm se mostrado promissoras na tentativa de reduzir a incidência de reestenose. O implante de próteses endocoronárias ou stents é a única intervenção que determina redução clinicamente significativa da reestenose ^2,3. Entretanto, seu uso implica elevados custos. Além disso, os efeitos da permanência a longo prazo de um corpo estranho na parede coronária ainda não foram totalmente definidos.

A reestenose desenvolve-se, fundamentalmente, nos primeiros meses após a angioplastia, tendo o pico de incidência entre o 3º e o 6º mês após o procedimento ^4,5. Sua fisiopatologia é complexa e multifatorial, não estando completamente entendida. Observa-se que a redução no diâmetro luminal coronário que leva a reestenose pós-angioplastia pode se estabelecer de forma precoce ou tardia. Nas primeiras horas após a angioplastia, pode haver redução do lúmen coronário por formação de trombo mural ou por retração elástica. A trombose mural muitas vezes está vinculada a eventos agudos e à oclusão arterial, especialmente na angioplastia no infarto agudo do miocárdio ou angina instável. Quando subclínica, é provável que esteja associada à redução tardia do lúmen coronário. Por sua vez, a retração elástica que provavelmente é causada pela elasticidade do segmento não aterosclerótico da parede vascular, freqüentemente, ocorre de maneira assintomática e parece ser um importante determinante dos resultados a longo prazo, principalmente da angioplastia por cateter-balão⁴.

Os eventos que ocorrem tardiamente ao procedimento _ após os primeiros dias _ são os principais determinantes da reestenose, independentemente da técnica utilizada: cateter-balão, aterectomia direcionada ou rotacional, laser ou stent. Neste artigo, são discutidos os dois mecanismos fundamentais de reestenose, que são a hiperplasia da íntima e o remodelamento geométrico negativo (fig. 1).

A HIPERPLASIA DA ÍNTIMA

Em praticamente todos os pacientes submetidos a ACTP ocorre algum grau de hiperplasia da camada íntima, ou formação de neo-íntima. Este espessamento intimal é uma característica da resposta da parede vascular à injúria e ocorre independentemente da técnica de angioplastia utilizada ^6,7. Histologicamente, a hiperplasia da íntima difere significativamente da placa aterosclerótica, quanto à arquitetura celular e ao conteúdo lipídico. Estudos utilizando microscopia eletrônica ⁸ e imuno-histoquímica ^9,10têm demonstrado que a neo-íntima é formada fundamentalmente por células musculares lisas envoltas em matriz extracelular. O espessamento da íntima não se vincula, necessariamente, à presença de reestenose ¹¹.

A seqüência de eventos que determina a hiperplasia da íntima foi descrita por Steele e col ¹², que avaliaram a resposta à angioplastia da artéria carótida comum em suínos. Na 1ª hora após a angioplastia, observa-se completa desnudação endotelial do segmento dilatado, associada a marcada deposição plaquetária e a trombose mural, a despeito de heparinização sistêmica. Quando ocorre ruptura da lâmina elástica interna, com extensão de laceração à camada média, intensificam-se a deposição plaquetária e a trombose mural. Após algumas horas, também há adesão de um moderado número de leucócitos. Após 24h, é evidente a necrose de algumas células musculares da média. Durante a 1ª semana há redução progressiva no número de plaquetas depositadas e início da reendotelização. Simultaneamente, células musculares lisas iniciam a migrar e a proliferar para formar a neo-íntima. A hiperplasia da íntima fica significantemente maior e mais uniforme aos 14 dias, tendendo a se estabilizar após 30 ou 60 dias.

A reação vascular à implantação de stents parece seguir um curso de eventos um pouco diverso. Há formação de um espesso trombo mural rico em plaquetas, que, subseqüentemente, é infiltrado por células inflamatórias e musculares lisas ¹³. A trombose mural, particularmente após stents, parece servir de nicho para hiperplasia da íntima.

A célula muscular lisa vascular - A célula muscular lisa (CML) vascular desempenha um papel central na formação da neo-íntima. Dependendo do estímulo que recebe, a CML pode assumir dois diferentes fenótipos ¹⁴. O fenótipo contrátil, ou quiescente, é o aspecto normal da CML da camada média arterial. Caracteriza-se pela presença de proteínas contráteis com filamentos bem desenvolvidos, contração em resposta a estímulos químicos ou mecânicos e baixa capacidade de multiplicação. O fenótipo ativado ou proliferativo-sintético é a forma predominante em obstruções reestenóticas^11,15 (fig. 2). Caracteriza-se pelo aspecto poliédrico, com grandes núcleos e abundante citoplasma e pela capacidade de migração, proliferação e síntese protéica grandemente aumentadas, associados a perda da contratilidade ¹⁶. A CML vascular em estado proliferativo-sintético é particularmente difícil de ser diferenciada de fibroblastos, sendo algumas vezes referida como miofibroblasto ¹⁷. Vários meses após a angioplastia, as células musculares revertem do fenótipo proliferativo-sintético para o contrátil ^8,11. Como o processo aterosclerótico representa um estímulo para a ativação da CML vascular ^18-20, é possível que a dilatação de lesões que possuam células musculares ativadas possa facilitar o desenvolvimento da hiperplasia da íntima ^21,22.

A proliferação da CML em resposta à injúria é parcialmente responsável pela formação da neo-íntima. Em primatas, observa-se que, 24h após a desendotelização da artéria braquial, praticamente, não há proliferação celular identificável; porém, pouco mais de 4% das células musculares do terço superior da camada média da artéria passam a proliferar em 48h e, aproximadamente, 13% o fazem em 72h ²³. As células musculares de obstruções reestenóticas apresentam um aumento de duas a três vezes na atividade proliferativa e migratória, quando comparadas a células das lesões ateroscleróticas primárias ^24-27. O percentual de células que se apresenta em estado proliferativo-sintético em material de obstruções reestenóticas humanas obtido por aterectomia direcionada é superior ao de lesões ateroscleróticas comuns, mas é inferior ao relatado em modelos animais ²⁸. Esta diferença, em relação aos dados experimentais, pode decorrer do fato de que o material recuperado pela aterectomia representa uma obstrução já estabelecida, cuja resposta proliferativa já se encontraria em fase de resolução. Outra possibilidade estaria relacionada a variações na fisiopatogenia da hiperplasia da íntima entre espécies diferentes. Enquanto a ativação da CML é de fundamental importância na reação vascular ao trauma, a sua multiplicação parece ser responsável por apenas uma pequena parcela do volume final da neo-íntima humana ²⁹.

A matriz extracelular - A CML vascular ativada possui grande capacidade de síntese protéica e formação de matriz extracelular. Estima-se que a participação da matriz extracelular no espessamento da íntima corresponda a 50-60% do volume tecidual total ³⁰. Após a angioplastia experimental, o número de células musculares na neo-íntima aumenta apenas durante as duas primeiras semanas. A despeito disso, a área neo-intimal aumenta progressivamente até a 12ª semana, paralelamente à deposição de colágeno, elastina e proteoglicanas ³¹. Após a implantação de stents, hiperplasia intimal parece ser particularmente rica em matriz, contendo um reduzido número de núcleos celulares.

As proteínas que formam a matriz neo-intimal, além de desempenharem função estrutural, facilitam a ativação e promovem a migração e proliferação da CML. In vitro, a síntese de colágeno ou de glicosaminoglicanas de células musculares de obstruções reestenóticas ou de placas ateroscleróticas é acelerada, quando comparada a células musculares das artérias normais ²². As proteoglicanas são um constituinte básico da matriz neo-intimal que, posteriormente, são substituídas por colágeno tipo I e elastina ¹⁷. A fibronectina e a tenacina são proteínas da matriz associadas à reação inflamatória que estão relacionadas a diferentes formas de espessamento intimal e que podem estar envolvidas na regulação da hiperplasia da íntima pós-angioplastia.

A regulação da hiperplasia da íntima - Pelo menos cinco mecanismos estão implicados na ativação da CML e hiperplasia da íntima: 1) a perda da camada endotelial; 2) o estiramento mecânico; 3) agregação plaquetária à superfície lesada associada à liberação de grande quantidade de fatores de crescimento; 4) formação de trombo local atividade mitogênica da trombina; e 5) reação inflamatória local. Esses estímulos básicos desencadeiam uma complexa rede de eventos que determinam a alteração fenotípica da CML do estado contrátil para o proliferativo-sintético e a sua migração para a íntima.

Papel do endotélio

O endotélio intacto ajuda a manter a camada média em estado quiescente através da produção de substâncias que inibem a proliferação das CML, como o óxido nítrico ³² e heparam sulfato ³³ (quadro I). Além disso, o óxido nítrico ^34,35 e a prostaciclina ³⁶, também sintetizada pelo endotélio, inibem a agregação plaquetária. Com o trauma endotelial, há suspensão da síntese destas substâncias o que facilitaria a formação da neo-íntima. A administração de L-arginina, precursor do óxido nítrico, resulta em uma significativa redução da hiperplasia da íntima em modelo experimental ³⁷. A lesão do endotélio também induz a liberação de endotelina ³⁸ que atua como mitógeno para a CML vascular. Experimentalmente, a hiperplasia da íntima é mais intensa nas áreas onde a regeneração endotelial ocorre mais tardiamente ^39,40. Em algumas lesões submetidas a ACTP, a reendotelização pode ser retardada por vários meses ¹⁰. A proliferação celular continuada nestas áreas poderia explicar porque a reestenose pode se tornar evidente tardiamente em alguns pacientes.

O estímulo mecânico

A lesão mecânica causada pela angioplastia pode causar ativação da CML diretamente, por estiramento, ou pela perda do contato célula-célula, que ocorre com a ruptura tecidual ou morte de algumas células. Quando o tecido de obstruções coronárias obtido por aterectomia é distendido por cateter-balão, há aumento na proliferação muscular lisa proporcional à duração da distensão ⁴¹. Em modelos experimentais, a espessura da neo-íntima e o percentual de estenose correlacionam-se fortemente com a intensidade da injúria vascular ^42,43. Clinicamente, a hiperplasia da íntima também ocorre de modo proporcional ao aumento do calibre vascular obtido com a dilatação, ou seja, quanto maior a dilatação mais intensa é a redução luminal angiográfica ⁴⁴ e a hiperplasia intimal observada histologicamente ¹¹.

Fatores de crescimento

Um 3º mecanismo envolvido na hiperplasia da íntima é a liberação de fatores de crescimento associada, principalmente, à agregação e degranulação plaquetária sobre o segmento coronário angioplastado. Algumas substâncias liberadas promovem vasoconstrição local e formação de trombo; outras são fatores de crescimento que ativam células mesenquimais ⁴⁵. Também é possível que fatores de crescimento intra-celulares sejam liberados com a lesão e ruptura celular no momento da angioplastia. Os monócitos e linfócitos, ao se depositarem sobre a lesão, atuam como outra fonte de fatores de crescimento ¹⁷. Adicionalmente, a CML, além de ser o principal alvo destes mitógenos, pode também produzi-los, quando ativada ⁴⁶. O soro de pacientes com reestenose ⁴⁷, assim como o plasma obtido após a ACTP ⁴⁸, estimula a proliferação de células musculares lisas em cultura, demostrando que substâncias determinantes de hiperplasia da íntima são liberadas com a injúria vascular. A glicoproteína IIb/IIIa é o principal receptor mediador da agregação plaquetária. O bloqueio deste receptor, através de anticorpo monoclonal, inibe intensamente a ativação plaquetária e reduz a incidência de eventos isquêmicos após a angioplastia ⁴⁹. O efeito deste anticorpo sobre a reestenose está sob avaliação. Múltiplos fatores de crescimento e citoquinas que atuam in vitro como mitógenos para a CML vascular estão provavelmente envolvidos na fisiopatogenia da reestenose (quadro II).

O fator de crescimento de fibroblastos, ou fibroblast growth factor (FGF), parece ser um importante estímulo mitogênico para a CML ⁵⁰. O FGF tem sido denominado de "fator de angiogênese", devido à propriedade de induzir a proliferação de novos vasos ⁵¹, ou de heparin-binding growth factor, pela sua grande afinidade pela heparina. A presença de FGF básico é detectada em 80 a 100% das obstruções reestenóticas e em apenas 20% das lesões coronárias estáveis ⁵². A expressão de seus receptores é identificada na maioria das células musculares lisas das obstruções reestenóticas ⁵³. O bloqueio do FGF básico, através de um anticorpo neutralizante, inibe a proliferação inicial das células musculares após a injúria vascular em ratos ⁵⁴. Neste mesmo modelo, a adição de FGF básico aumenta significativamente a proliferação muscular ⁵⁵. Em experimento realizado no Serviço de Cardiologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, a inibição do FGF básico não reduziu a hiperplasia da íntima após a angioplastia experimental da artéria carótida de suínos ⁵⁶. É provável que o FGF esteja relacionado com a resposta proliferativa inicial da CML e que outros fatores controlem a continuidade do processo.

O fator de crescimento derivado das plaquetas, ou platelet derived growth factor, (PDGF) desempenha um importante papel na proliferação muscular lisa no desenvolvimento da placa aterosclerótica ⁵⁷, agindo como mitótico e quimiotático ³⁰. O PDGF é liberado dos grânulos alfa das plaquetas ativadas, ou sintetizado localmente, em locais de injúria vascular e trombose ⁵⁷, por células endoteliais ⁵⁸ e musculares lisas de placas ateroscleróticas ⁵⁹. A administração de PDGF aumenta a espessura intimal após a desendotelização carotídea em ratos ⁶⁰. Entretanto, sua inibição reduz apenas discretamente a área intimal medida sete dias após a injúria ⁶¹, sem afetar a multiplicação celular na camada média ⁶². É provável que o principal efeito do PDGF na reestenose seja a regulação da migração celular para a íntima e, em menor extensão, o estímulo à proliferação tardia, através de sua liberação a partir de plaquetas ativadas continuamente em áreas cronicamente desendotelizadas.

A formação de matriz extracelular na hiperplasia da íntima também é regulada por fatores de crescimento. O fator de crescimento transformante beta, ou beta transforming growth factor (TGF-b), parece desempenhar papel fundamental na sua produção, podendo aumentar em até 20 vezes a síntese de sulfato de condroitina, proteoglicana predominante na matriz extracelular nas fases iniciais da hiperplasia ⁶³. Este peptídeo algumas vezes atua como estimulante da proliferação celular; entretanto, é provável que ele seja, predominantemente, um inibidor, induzindo à diferenciação do fenótipo celular ativado para o contrátil ¹⁷.

Outros fatores de crescimento, como o fator de crescimento similar à insulina, ou insulin-like growth factor (IGF), e o fator de crescimento epidérmico, ou epidermal growth factor (EGF), possuem atividade mitogênica menos potente para as células mesenquimais ^64,65. A presença do IGF é observada em placas ateroscleróticas e reestenóticas humanas obtidas por aterectomia direcionada ⁶⁶. Células musculares lisas ativadas apresentam resposta proliferativa e de migração à adição de IGF ⁴⁶. O IGF e o EGF também são conhecidos como fatores de progressão, pois in vitro a sua presença é necessária para completar a ciclo de divisão celular ⁴⁶.

Papel da trombina

A injúria da parede arterial causada pela angioplastia faz com que sejam expostos fatores trombogênicos, como o colágeno e o fator tecidual. O fator tecidual é uma proteína associada à membrana celular da parede vascular que catalisa uma etapa da via extrínseca da cascata da coagulação, correspondendo a maior fonte geradora de trombina in vivo ⁶⁷. A trombina gerada é mediadora de várias respostas biológicas que podem participar da formação da neo-íntima. A trombina determina vasoespasmo, ativação plaquetária, quimiotaxia e adesão de células inflamatórias ^30,68, estímulo à produção de PDGF ⁶⁹ e estímulo mitogênico direto à CML ^70,71. Receptores para trombina são evidentes algumas horas após a angioplastia experimental, com maiores concentrações em áreas de maior proliferação celular ⁷². Está demostrado que ocorre trombose mural significativa após o posicionamento de stents em coronárias de suínos ⁷³ e após a laceração da camada média na angioplastia por cateter-balão ⁷⁴, situações associadas a uma intensa resposta proliferativa. Enquanto que os fatores de crescimento derivados principalmente das plaquetas são liberados nas primeiras horas após o trauma vascular e provavelmente desempenham seu papel predominantemente na ativação inicial da CML, a trombina e seus derivados podem participar dos eventos vasculares que ocorrem tardiamente. A trombina pode ser gerada continuamente em áreas cronicamente desendotelizadas, ou liberada gradualmente por fibrinólise espontânea durante a organização do trombo mural, podendo sustentar seus efeitos por longos períodos ⁴⁵. A atividade da trombina persiste detectável localmente por até duas semanas após a injúria ⁷⁵. Além disso, quando ocorre organização do trombo mural, este parece ser infiltrado por CML e incorporado à neo-íntima .

Apesar da trombina reunir características que sugerem um papel central na hiperplasia da íntima e de um potente inibidor da trombina, a hirudina, inibir a resposta proliferativa pós-angioplastia em coelhos ⁷⁶, estudos clínicos que utilizaram heparina ⁷⁷, anticoagulantes orais ⁷⁸ ou trombolíticos ⁷⁹, ou a própria hirudina ⁸⁰ não demonstraram qualquer efeito sobre a incidência de reestenose. Entretanto, uma nova geração de inibidores do complexo fator tecidual_fator Xa, que bloqueia muito eficazmente a geração da trombina, tem demonstrado inibir a hiperplasia da íntima após a angioplastia experimental em suínos ⁸¹. Estudos clínicos avaliando os inibidores do fator tecidual estão, atualmente, em desenvolvimento. O real papel da trombina na reestenose ainda não está estabelecido, mas possivelmente está vinculada à maior incidência de reestenose em portadores de lesões associadas à formação de trombo, especialmente às clinicamente instáveis.

A reação inflamatória

A participação de mecanismos inflamatórios na resposta vascular à injúria tem sido alvo de crescente interesse. Os monócitos e os linfócitos T são as células inflamatórias mais abundantes em placas ateroscleróticas ⁸². A presença de infiltrado inflamatório também é observada após a implantação experimental de stents ¹³, assim como em fragmentos de obstruções reestenóticas obtidas por aterectomia ²⁷. A injúria mecânica e a trombose local podem ativar as células inflamatórias, que passam a produzir fatores de crescimento e citoquinas interleucina-1 (IL-1) e fator de necrose tumoral (TNF) , estimulando a proliferação muscular e a síntese de matriz ^82-84. Outras substâncias liberadas por leucócitos após a angioplastia, como o leucotrieno B4 ⁸⁵, também promovem a proliferação da CML. A fibronectina é uma proteína inflamatória da matriz extracelular que promove a ativação e migração de células inflamatórias e musculares lisas, estando relacionada ao espessamento da íntima pós-transplante cardíaco ⁸⁶. As células musculares lisas de coronária de suínos submetidos a transplante cardíaco experimental apresentam aumento na síntese de fibronectina, provavelmente induzido pela IL-1 beta e pelo TNF ⁸⁷. A produção de fibronectina e o espessamento da íntima após transplante cardíaco em coelhos são inibidos pelo bloqueio do TNF ⁸⁸ ou pelo bloqueio do sítio ativo da fibronectina ⁸⁹. Na reestenose experimental em suínos o bloqueio da fibronectina inibe o acúmulo desta proteína, contudo não é efetivo em inibir a hiperplasia da íntima ou em reduzir a perda no diâmetro luminal ⁹⁰. A reação inflamatória também desempenha um papel regulatório da hiperplasia da íntima. O interferom-gama, liberado pelos linfócitos T, inibe a proliferação celular e tem efeito variável sobre a síntese de matriz extracelular ⁸². As células musculares lisas expostas à IL-1 ⁸³ e ao TNF ⁹¹ podem inibir a sua própria proliferação através da secreção de prostaglandina E2.

Outros mecanismos

Existe pouca informação a respeito da participação da hipertrofia da CML na reestenose. A angiotensina II estimula a síntese protéica, causando hipertrofia celular sem afetar a proliferação ⁹². Em ratos, os inibidores da enzima conversora da angiotensina foram efetivos em reduzir a formação da neo-íntima ^93,94. Entretanto não foi demonstrado qualquer efeito em suínos ⁹⁵ ou em estudos clínicos ^96,97.

Evidências iniciais sugerem que a apoptose, ou morte celular programada, pode modular o volume celular nas lesões reestenóticas. Isner e col ⁹⁸ demonstraram que o material retirado de lesões reestenóticas por aterectomia direcional contém um maior número de focos de apoptose, quando comparado com espécimens retirados de lesões primárias, tanto de vasos periféricos como coronários. É possível que a apoptose possa regular a celularidade do tecido reestenótico, especialmente nas lesões com uma maior atividade proliferativa.

O REMODELAMENTO GEOMÉTRICO

O paradigma de que a reestenose pós-angioplastia é devida à hiperplasia da íntima é contestado por estudos recentes, tanto ao nível experimental como em humanos, que demonstram que a parede arterial é capaz de reagir à agressão sofrida com uma resposta que modifica a área luminal através do aumento ou diminuição da área total do vaso. Este processo, denominado de remodelamento geométrico arterial, representa uma resposta adaptativa do vaso sangüíneo a diferentes formas de estresse. Fisiologicamente, o remodelamento geométrico visa adaptar o diâmetro de uma artéria às variações nas condições hemodinâmicas, através de modificações no diâmetro do vaso e de alterações estruturais da parede vascular. Na aterosclerose, o remodelamento vascular tem sido demostrado em estudos experimentais ^99,100 e em artérias coronárias humanas ^101-103. A redução do lúmen vascular determinada pela placa aterosclerótica é compensada pela dilatação do segmento afetado, o que tende a restabelecer o diâmetro luminal. Com a evolução da aterosclerose, há uma aparente perda desta capacidade compensatória, permitindo que a estenose coronária se estabeleça ^101,104. O remodelamento vascular também faz parte da resposta vascular pós-angioplastia. Após a dilatação de uma obstrução segmentar em um vaso aterosclerótico, devido a disfunção nos mecanismos de remodelamento, pode ocorrer constrição coronária e redução do lúmen arterial. Este fenômeno tem sido denominado de remodelamento geométrico negativo ¹⁰⁵ e sua participação na reestenose foi demostrada recentemente.

O remodelamento geométrico negativo - Estudos experimentais e clínicos têm demonstrado que a constrição arterial, ou remodelamento geométrico negativo pós-angioplastia, é um importante determinante a redução do lúmen coronário. Experimentalmente, a angioplastia de coelhos normais ou suínos submetidos à dieta aterogênica demonstrou que apenas parte da perda luminal angiográfica era devida à hiperplasia da íntima; mais de 50% devia-se à redução na área delimitada pela lâmina elástica interna (área da LEI), produto do remodelamento geométrico negativo ¹⁰⁶.

Em outro experimento, a comparação das áreas de artérias ilíacas de animais que apresentaram ou não reestenose demonstrou, surpreendentemente, que a área da neo-íntima era similar nos dois grupos. A diferença na área luminal era conseqüência da variação na área da LEI. Embora essa área aumentasse em todos os vasos que desenvolveram hiperplasia da íntima, o aumento era proporcionalmente menor nos vasos reestenóticos, denotando uma dilatação compensatória inadequada para o aumento da placa. Nos vasos não reestenóticos o espessamento da íntima estava associado a um maior aumento na área da LEI, preservando, assim, o lúmen arterial ¹⁰⁷. Lafont e col ¹⁰⁸ também demonstraram, em animais de experimentação, que a redução no diâmetro luminal pós-angioplastia está mais bem correlacionada com modificações na área do vaso do que com a hiperplasia da íntima.

Opondo-se aos resultados dos trabalhos anteriores, um estudo experimental em coelhos demonstrou que a reestenose era devida, principalmente, à hiperplasia da íntima; o remodelamento geométrico negativo, definido como a redução da área delimitada pela lâmina elástica externa (área da LEE), foi demonstrado em apenas 10 a 16% dos vasos reestenosados ¹⁰⁹.

Tem sido demonstrado que o remodelamento geométrico vascular está envolvido na reestenose pós-angioplastia em humanos. O ultra-som intravascular permite a avaliação do remodelamento através da visibilização ecográfica da secção transversal das artérias coronárias. Análises quantitativas seriadas com ultra-som intracoronário em pacientes submetidos a intervenção com cateter-balão, eximer-laser, aterectomia direcionada ou rotacional demonstram que a variação no diâmetro luminal é determinada principalmente pela direção e magnitude da variação no diâmetro externo do vaso ¹¹⁰. Aproximadamente 30% da redução do lúmen deve-se à variação na espessura da parede vascular; os 70% restantes são determinados pela redução na área da LEE. Pressupõe-se que esta redução generalizada no calibre vascular seja mediada por uma fibrose contrátil da parede vascular, processo que poderia ocorrer associado, ou não, à hiperplasia intimal ¹¹⁰. Por sua vez, em pacientes submetidos a implantação de stents o remodelamento negativo é bastante reduzido e sua participação na determinação da reestenose é mínima ¹¹¹.

Os mecanismos do remodelamento pós-angioplastia - Fisiologicamente, as variações no fluxo sangüíneo e na pressão arterial parecem ser os principais determinantes do remodelamento. O fluxo sangüíneo regula o diâmetro vascular através do shear stress^* * Shear stress ou estresse de cisalhamento: força interna tangencial à secção na qual ela age; ação ou estresse resultante de forças aplicadas que causam, ou tendem a causar, o deslizamento de duas partes contíguas de um corpo, relativamente uma a outra, em direção paralela aos seus planos de contato. . Em situação de fluxo laminar, o shear stress é diretamente proporcional à velocidade do fluxo e à viscosidade sangüínea, e inversamente proporcional ao cubo do raio do vaso ¹¹². Um aumento do fluxo sangüíneo induz ao aumento compensatório no raio vascular, de forma a normalizar o shear stress ¹¹³. Por sua vez, as alterações no raio do vaso afetam à espessura, estrutura e composição da parede ^114,115 e não resultariam da simples contração ou relaxamento das células musculares ¹¹⁶. Há evidências de que a resposta às alterações de fluxo seja dependente do endotélio. Experimentalmente, a capacidade de adaptação do diâmetro do vaso às alterações de fluxo é restabelecida em segmentos que apresentam regeneração endotelial, não ocorrendo o mesmo em regiões não reendotelizadas ¹¹⁷. A resposta fisiológica do endotélio a um aumento do shear stress inclui a indução da liberação de óxido nítrico e de prostaciclina ¹¹², que, provavelmente, atuam no remodelamento.

A fisiopatogenia do remodelamento geométrico negativo ainda é pouco conhecida. Segundo Lafont e col¹⁰⁸, as modificações de fluxo sangüíneo, conseqüência das alterações sofridas pela parede vascular no processo de cicatrização da lesão pós-angioplastia, seriam uma das causas do remodelamento negativo.

O estresse oxidativo pode participar do remodelamento após a lesão mecânica do vaso. A utilização de agentes antioxidantes em estudos farmacológicos experimentais, tem conseguido modular o remodelamento geométrico vascular. Em coronárias de suínos, a administração de vitaminas C e E reduziu o remodelamento negativo, determinando um aumento significativo da área da LEI após a angioplastia com balão. Surpreendentemente, a área da neo-íntima foi significativamente maior no grupo tratado do que no grupo controle ¹¹⁸. Em outro estudo, o tratamento prolongado com N-acetilcisteína ou alopurinol preservou o diâmetro vascular, quando analisado nos primeiros sete dias após a lesão por balão da artéria ilíaca de coelhos; porém, após 28 dias, este efeito benéfico foi perdido ¹¹⁹. Estes dois experimentos sugerem que a intervenção farmacológica sobre o estresse oxidativo poderia modular o remodelamento geométrico negativo associado à lesão mecânica do vaso.

O remodelamento geométrico também está associado a modificações estruturais da parede vascular. Experimentalmente, a redução no diâmetro arterial correlaciona-se com o quociente área de adventícia/área da íntima-média, o que sugere que as variações no diâmetro arterial possam ser conseqüência de alterações estruturais múltiplas sofridas pela íntima, média e adventícia ¹⁰⁸. Também foi demonstrado que, após a ACTP experimental, há proliferação e modulação fenotípica de fibroblastos na adventícia ^120,121, seguida de deposição de matriz extracelular rica em colágeno ¹²¹. Esta reação fibrótica após a injúria arterial pode determinar retração tecidual e constrição vascular, contribuindo para o remodelamento geométrico negativo. A resposta inflamatória associada à dilatação do vaso também poderia determinar uma resposta similar à cicatrização, com liberação de enzimas proteolíticas, degradação da matriz extracelular preexistente e deposição de novos componentes da matriz.

MECANISMOS DE REESTENOSE NAS DIFERENTES TÉCNICAS DE ANGIOPLASTIA

A participação relativa de cada mecanismo de reestenose é ligeiramente variável para cada método de angioplastia. Após angioplastia por cateter-balão, rotablator e laser, é provável que o remodelamento geométrico negativo seja o principal mecanismo de reestenose; sua participação é pouco menor após a aterectomia direcionada e mínima após o implante de stents ^122,123. O stent praticamente elimina o remodelamento negativo ¹¹¹, pois sustentando mecanicamente a parede coronária, impede que haja redução no diâmetro vascular. Contudo, há evidências de que a hiperplasia da íntima é mais intensa com stents. Experimentalmente, há maior hiperplasia da íntima após o posicionamento de stents do que após a dilatação com cateter-balão de coronárias de suínos ¹²⁴. Clinicamente, a angiografia seriada após a implantação de stents demonstra que a redução no calibre vascular prossegue pelo menos até o 6º mês, sendo que entre o 3º e o 6º é significativamente maior do que após a angioplastia convencional ¹²⁵. Após o 6º mês, a redução no diâmetro luminal continua a ocorrer, porém é de pequena magnitude, pouco aumentando a incidência absoluta de reestenose ^126,127.

Os mecanismos que levam a maior espessamento da íntima com o uso de stent não foram determinados, mas pode-se inferir que os seguintes aspectos estejam envolvidos: a) lesão vascular mais intensa no seu posicionamento; b) presença continuada de um corpo estranho; c) tensão mecânica crônica na parede vascular; d) reendotelização retardada. Os três últimos aspectos agiriam como estímulo crônico para a proliferação celular. Além disso, trombose mural mais intensa que ocorre após a implantação de stents parece servir como um nicho para a subseqüente proliferação intimal. O uso de stents reduz consideravelmente a incidência de reestenose por permitir que seja obtido um melhor resultado primário (menor lesão residual) e por eliminar o remodelamento geométrico negativo, o que determina maior tolerância à hiperplasia da íntima, reduzindo a possibilidade de que ocorra redução significativa no lúmen coronário.

Conclusão

A angioplastia coronária dilata o segmento estenótico às custas de uma severa agressão à parede vascular, disparando o gatilho dos processos da hiperplasia da íntima e do remodelamento vascular. Os mecanismos que passam a atuar são complexos e multifatoriais. Como evento central na hiperplasia da íntima, ocorre ativação da CML com sua alteração fenotípica, migração para a camada íntima, proliferação e produção de matriz extracelular, contribuindo para a redução do lúmen arterial e limitação do fluxo sangüíneo. O sucesso a longo prazo da angioplastia também está relacionado às condições que regulam o remodelamento geométrico arterial. Os fatores que provavelmente influenciam este processo são o grau e a velocidade de reendotelização, as condições locais de fluxo e as alterações estruturais na parede arterial, especialmente na adventícia. Reestenose ocorre quando a hiperplasia da íntima atinge proporções que determinem a redução clinicamente significativa do lúmen coronário, ou quando o remodelamento vascular é negativo ou insuficiente para tolerar o espessamento da íntima (fig. 3). O balanço final destes fatores entre diferentes populações de pacientes ainda não é conhecido, podendo ser marcadamente diferente.

O resultado obtido pela angioplastia também é de fundamental importância. A reestenose é minimizada pela maximização do lúmen coronário. Quanto maior o diâmetro luminal obtido por qualquer forma de intervenção coronária, maior a capacidade do vaso de suportar reduções do lúmen impostas pela reação vascular à injúria. O posicionamento de stents representa um avanço sobre os demais métodos de angioplastia por permitir que se obtenha um melhor resultado imediato e por prevenir o remodelamento geométrico negativo. O limitado efeito que possui sobre a reestenose é devido ao mais pronunciado espessamento intimal que determina.

Nos últimos anos, os conhecimentos sobre a participação de diversos fatores na reação vascular à injúria tem se expandido consideravelmente, a despeito da grande complexidade e das múltiplas interações envolvidas. Contudo, é possível que outros mecanismos ainda não conhecidos participem desta resposta. Ainda é necessário uma melhor compreensão dos mecanismos fisiológicos de controle da proliferação celular e do remodelamento geométrico vascular, assim como um melhor entendimento da influência dos estados patológicos sobre a reação vascular à injúria. A elucidação dos mecanismos da reestenose coronária após procedimentos intervencionistas é de fundamental importância para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas efetivas.

Agradecimentos

Ao CNPq, CAPES e Fundo de Incentivo a Pesquisa do HCPA, pelos financiamentos concedidos.

Hospital de Clínicas de Porto Alegre - UFRGS

Correspondência: Paulo Caramori - Cardiologia do Hospital de Clínicas de PA -Rua Ramiro Barcelos 2350, S/2060 - 90035-007 - Porto Alegre, RS

Recebido para publicação em 26/3/97

Aceito em 4/6/97

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Shear stress ou estresse de cisalhamento: força interna tangencial à secção na qual ela age; ação ou estresse resultante de forças aplicadas que causam, ou tendem a causar, o deslizamento de duas partes contíguas de um corpo, relativamente uma a outra, em direção paralela aos seus planos de contato.

Datas de Publicação

Publicação nesta coleção
14 Fev 2001
Data do Fascículo
Ago 1997

Histórico

Aceito
04 Jun 1997
Recebido
26 Mar 1997

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Brasil

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Reestenose pós-angioplastia. Fisiopatogenia

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