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Arquivos Brasileiros de Cardiologia

Print version ISSN 0066-782X

Arq. Bras. Cardiol. vol.69 n.2 São Paulo Aug. 1997

http://dx.doi.org/10.1590/S0066-782X1997000800012 

Atualização


 

Reestenose Pós-Angioplastia. Fisiopatogenia

 

Paulo Ricardo Avancini Caramori, Germán Iturry Yamamoto, Alcides José Zago

Porto Alegre, RS

 

 

A angioplastia coronária transluminal percutânea (ACTP), desde sua introdução por Andreas Grüntzig 1, adquiriu papel destacado no manejo da cardiopatia isquêmica. Atualmente, grande parte das lesões coronárias obstrutivas são passíveis de tratamento percutâneo, com um índice de sucesso primário - lesão residual <50% e ausência de complicações maiores - >90%. Entretanto, reestenose ou recorrência da lesão persiste, sendo a principal limitação dos procedimentos coronários intervencionistas, ocorrendo em 20 a 40% das obstruções inicialmente dilatadas com sucesso 2,3. A necessidade de procedimentos diagnósticos e terapêuticos repetitivos determina um marcante prejuízo à evolução dos pacientes que desenvolvem reestenose e eleva, significativamente, os custos globais do tratamento. A despeito de que múltiplas alternativas tenham sido avaliadas, poucas abordagens têm se mostrado promissoras na tentativa de reduzir a incidência de reestenose. O implante de próteses endocoronárias ou stents é a única intervenção que determina redução clinicamente significativa da reestenose 2,3. Entretanto, seu uso implica elevados custos. Além disso, os efeitos da permanência a longo prazo de um corpo estranho na parede coronária ainda não foram totalmente definidos.

A reestenose desenvolve-se, fundamentalmente, nos primeiros meses após a angioplastia, tendo o pico de incidência entre o 3º e o 6º mês após o procedimento 4,5. Sua fisiopatologia é complexa e multifatorial, não estando completamente entendida. Observa-se que a redução no diâmetro luminal coronário que leva a reestenose pós-angioplastia pode se estabelecer de forma precoce ou tardia. Nas primeiras horas após a angioplastia, pode haver redução do lúmen coronário por formação de trombo mural ou por retração elástica. A trombose mural muitas vezes está vinculada a eventos agudos e à oclusão arterial, especialmente na angioplastia no infarto agudo do miocárdio ou angina instável. Quando subclínica, é provável que esteja associada à redução tardia do lúmen coronário. Por sua vez, a retração elástica que provavelmente é causada pela elasticidade do segmento não aterosclerótico da parede vascular, freqüentemente, ocorre de maneira assintomática e parece ser um importante determinante dos resultados a longo prazo, principalmente da angioplastia por cateter-balão 4.

Os eventos que ocorrem tardiamente ao procedimento _ após os primeiros dias _ são os principais determinantes da reestenose, independentemente da técnica utilizada: cateter-balão, aterectomia direcionada ou rotacional, laser ou stent. Neste artigo, são discutidos os dois mecanismos fundamentais de reestenose, que são a hiperplasia da íntima e o remodelamento geométrico negativo (fig. 1).

 

 

A HIPERPLASIA DA ÍNTIMA

Em praticamente todos os pacientes submetidos a ACTP ocorre algum grau de hiperplasia da camada íntima, ou formação de neo-íntima. Este espessamento intimal é uma característica da resposta da parede vascular à injúria e ocorre independentemente da técnica de angioplastia utilizada 6,7. Histologicamente, a hiperplasia da íntima difere significativamente da placa aterosclerótica, quanto à arquitetura celular e ao conteúdo lipídico. Estudos utilizando microscopia eletrônica 8 e imuno-histoquímica 9,10 têm demonstrado que a neo-íntima é formada fundamentalmente por células musculares lisas envoltas em matriz extracelular. O espessamento da íntima não se vincula, necessariamente, à presença de reestenose 11.

A seqüência de eventos que determina a hiperplasia da íntima foi descrita por Steele e col 12, que avaliaram a resposta à angioplastia da artéria carótida comum em suínos. Na 1ª hora após a angioplastia, observa-se completa desnudação endotelial do segmento dilatado, associada a marcada deposição plaquetária e a trombose mural, a despeito de heparinização sistêmica. Quando ocorre ruptura da lâmina elástica interna, com extensão de laceração à camada média, intensificam-se a deposição plaquetária e a trombose mural. Após algumas horas, também há adesão de um moderado número de leucócitos. Após 24h, é evidente a necrose de algumas células musculares da média. Durante a 1ª semana há redução progressiva no número de plaquetas depositadas e início da reendotelização. Simultaneamente, células musculares lisas iniciam a migrar e a proliferar para formar a neo-íntima. A hiperplasia da íntima fica significantemente maior e mais uniforme aos 14 dias, tendendo a se estabilizar após 30 ou 60 dias.

A reação vascular à implantação de stents parece seguir um curso de eventos um pouco diverso. Há formação de um espesso trombo mural rico em plaquetas, que, subseqüentemente, é infiltrado por células inflamatórias e musculares lisas 13. A trombose mural, particularmente após stents, parece servir de nicho para hiperplasia da íntima.

A célula muscular lisa vascular - A célula muscular lisa (CML) vascular desempenha um papel central na formação da neo-íntima. Dependendo do estímulo que recebe, a CML pode assumir dois diferentes fenótipos 14. O fenótipo contrátil, ou quiescente, é o aspecto normal da CML da camada média arterial. Caracteriza-se pela presença de proteínas contráteis com filamentos bem desenvolvidos, contração em resposta a estímulos químicos ou mecânicos e baixa capacidade de multiplicação. O fenótipo ativado ou proliferativo-sintético é a forma predominante em obstruções reestenóticas 11,15 (fig. 2). Caracteriza-se pelo aspecto poliédrico, com grandes núcleos e abundante citoplasma e pela capacidade de migração, proliferação e síntese protéica grandemente aumentadas, associados a perda da contratilidade 16. A CML vascular em estado proliferativo-sintético é particularmente difícil de ser diferenciada de fibroblastos, sendo algumas vezes referida como miofibroblasto 17. Vários meses após a angioplastia, as células musculares revertem do fenótipo proliferativo-sintético para o contrátil 8,11. Como o processo aterosclerótico representa um estímulo para a ativação da CML vascular 18-20, é possível que a dilatação de lesões que possuam células musculares ativadas possa facilitar o desenvolvimento da hiperplasia da íntima 21,22.

 

 

A proliferação da CML em resposta à injúria é parcialmente responsável pela formação da neo-íntima. Em primatas, observa-se que, 24h após a desendotelização da artéria braquial, praticamente, não há proliferação celular identificável; porém, pouco mais de 4% das células musculares do terço superior da camada média da artéria passam a proliferar em 48h e, aproximadamente, 13% o fazem em 72h 23. As células musculares de obstruções reestenóticas apresentam um aumento de duas a três vezes na atividade proliferativa e migratória, quando comparadas a células das lesões ateroscleróticas primárias 24-27. O percentual de células que se apresenta em estado proliferativo-sintético em material de obstruções reestenóticas humanas obtido por aterectomia direcionada é superior ao de lesões ateroscleróticas comuns, mas é inferior ao relatado em modelos animais 28. Esta diferença, em relação aos dados experimentais, pode decorrer do fato de que o material recuperado pela aterectomia representa uma obstrução já estabelecida, cuja resposta proliferativa já se encontraria em fase de resolução. Outra possibilidade estaria relacionada a variações na fisiopatogenia da hiperplasia da íntima entre espécies diferentes. Enquanto a ativação da CML é de fundamental importância na reação vascular ao trauma, a sua multiplicação parece ser responsável por apenas uma pequena parcela do volume final da neo-íntima humana 29.

A matriz extracelular - A CML vascular ativada possui grande capacidade de síntese protéica e formação de matriz extracelular. Estima-se que a participação da matriz extracelular no espessamento da íntima corresponda a 50-60% do volume tecidual total 30. Após a angioplastia experimental, o número de células musculares na neo-íntima aumenta apenas durante as duas primeiras semanas. A despeito disso, a área neo-intimal aumenta progressivamente até a 12ª semana, paralelamente à deposição de colágeno, elastina e proteoglicanas 31. Após a implantação de stents, hiperplasia intimal parece ser particularmente rica em matriz, contendo um reduzido número de núcleos celulares.

As proteínas que formam a matriz neo-intimal, além de desempenharem função estrutural, facilitam a ativação e promovem a migração e proliferação da CML. In vitro, a síntese de colágeno ou de glicosaminoglicanas de células musculares de obstruções reestenóticas ou de placas ateroscleróticas é acelerada, quando comparada a células musculares das artérias normais 22. As proteoglicanas são um constituinte básico da matriz neo-intimal que, posteriormente, são substituídas por colágeno tipo I e elastina 17. A fibronectina e a tenacina são proteínas da matriz associadas à reação inflamatória que estão relacionadas a diferentes formas de espessamento intimal e que podem estar envolvidas na regulação da hiperplasia da íntima pós-angioplastia.

A regulação da hiperplasia da íntima - Pelo menos cinco mecanismos estão implicados na ativação da CML e hiperplasia da íntima: 1) a perda da camada endotelial; 2) o estiramento mecânico; 3) agregação plaquetária à superfície lesada associada à liberação de grande quantidade de fatores de crescimento; 4) formação de trombo local — atividade mitogênica da trombina; e 5) reação inflamatória local. Esses estímulos básicos desencadeiam uma complexa rede de eventos que determinam a alteração fenotípica da CML do estado contrátil para o proliferativo-sintético e a sua migração para a íntima.

 

Papel do endotélio

O endotélio intacto ajuda a manter a camada média em estado quiescente através da produção de substâncias que inibem a proliferação das CML, como o óxido nítrico 32 e heparam sulfato 33 (quadro I). Além disso, o óxido nítrico 34,35 e a prostaciclina 36, também sintetizada pelo endotélio, inibem a agregação plaquetária. Com o trauma endotelial, há suspensão da síntese destas substâncias o que facilitaria a formação da neo-íntima. A administração de L-arginina, precursor do óxido nítrico, resulta em uma significativa redução da hiperplasia da íntima em modelo experimental 37. A lesão do endotélio também induz a liberação de endotelina 38 que atua como mitógeno para a CML vascular. Experimentalmente, a hiperplasia da íntima é mais intensa nas áreas onde a regeneração endotelial ocorre mais tardiamente 39,40. Em algumas lesões submetidas a ACTP, a reendotelização pode ser retardada por vários meses 10. A proliferação celular continuada nestas áreas poderia explicar porque a reestenose pode se tornar evidente tardiamente em alguns pacientes.

 

 

O estímulo mecânico

A lesão mecânica causada pela angioplastia pode causar ativação da CML diretamente, por estiramento, ou pela perda do contato célula-célula, que ocorre com a ruptura tecidual ou morte de algumas células. Quando o tecido de obstruções coronárias obtido por aterectomia é distendido por cateter-balão, há aumento na proliferação muscular lisa proporcional à duração da distensão 41. Em modelos experimentais, a espessura da neo-íntima e o percentual de estenose correlacionam-se fortemente com a intensidade da injúria vascular 42,43. Clinicamente, a hiperplasia da íntima também ocorre de modo proporcional ao aumento do calibre vascular obtido com a dilatação, ou seja, quanto maior a dilatação mais intensa é a redução luminal angiográfica 44 e a hiperplasia intimal observada histologicamente 11.

 

Fatores de crescimento

Um 3º mecanismo envolvido na hiperplasia da íntima é a liberação de fatores de crescimento associada, principalmente, à agregação e degranulação plaquetária sobre o segmento coronário angioplastado. Algumas substâncias liberadas promovem vasoconstrição local e formação de trombo; outras são fatores de crescimento que ativam células mesenquimais 45. Também é possível que fatores de crescimento intra-celulares sejam liberados com a lesão e ruptura celular no momento da angioplastia. Os monócitos e linfócitos, ao se depositarem sobre a lesão, atuam como outra fonte de fatores de crescimento 17. Adicionalmente, a CML, além de ser o principal alvo destes mitógenos, pode também produzi-los, quando ativada 46. O soro de pacientes com reestenose 47, assim como o plasma obtido após a ACTP 48, estimula a proliferação de células musculares lisas em cultura, demostrando que substâncias determinantes de hiperplasia da íntima são liberadas com a injúria vascular. A glicoproteína IIb/IIIa é o principal receptor mediador da agregação plaquetária. O bloqueio deste receptor, através de anticorpo monoclonal, inibe intensamente a ativação plaquetária e reduz a incidência de eventos isquêmicos após a angioplastia 49. O efeito deste anticorpo sobre a reestenose está sob avaliação. Múltiplos fatores de crescimento e citoquinas que atuam in vitro como mitógenos para a CML vascular estão provavelmente envolvidos na fisiopatogenia da reestenose (quadro II).

 

 

O fator de crescimento de fibroblastos, ou fibroblast growth factor (FGF), parece ser um importante estímulo mitogênico para a CML 50. O FGF tem sido denominado de "fator de angiogênese", devido à propriedade de induzir a proliferação de novos vasos 51, ou de heparin-binding growth factor, pela sua grande afinidade pela heparina. A presença de FGF básico é detectada em 80 a 100% das obstruções reestenóticas e em apenas 20% das lesões coronárias estáveis 52. A expressão de seus receptores é identificada na maioria das células musculares lisas das obstruções reestenóticas 53. O bloqueio do FGF básico, através de um anticorpo neutralizante, inibe a proliferação inicial das células musculares após a injúria vascular em ratos 54. Neste mesmo modelo, a adição de FGF básico aumenta significativamente a proliferação muscular 55. Em experimento realizado no Serviço de Cardiologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, a inibição do FGF básico não reduziu a hiperplasia da íntima após a angioplastia experimental da artéria carótida de suínos 56. É provável que o FGF esteja relacionado com a resposta proliferativa inicial da CML e que outros fatores controlem a continuidade do processo.

O fator de crescimento derivado das plaquetas, ou platelet derived growth factor, (PDGF) desempenha um importante papel na proliferação muscular lisa no desenvolvimento da placa aterosclerótica 57, agindo como mitótico e quimiotático 30. O PDGF é liberado dos grânulos alfa das plaquetas ativadas, ou sintetizado localmente, em locais de injúria vascular e trombose 57, por células endoteliais 58 e musculares lisas de placas ateroscleróticas 59. A administração de PDGF aumenta a espessura intimal após a desendotelização carotídea em ratos 60. Entretanto, sua inibição reduz apenas discretamente a área intimal medida sete dias após a injúria 61, sem afetar a multiplicação celular na camada média 62. É provável que o principal efeito do PDGF na reestenose seja a regulação da migração celular para a íntima e, em menor extensão, o estímulo à proliferação tardia, através de sua liberação a partir de plaquetas ativadas continuamente em áreas cronicamente desendotelizadas.

A formação de matriz extracelular na hiperplasia da íntima também é regulada por fatores de crescimento. O fator de crescimento transformante beta, ou beta transforming growth factor (TGF-b), parece desempenhar papel fundamental na sua produção, podendo aumentar em até 20 vezes a síntese de sulfato de condroitina, proteoglicana predominante na matriz extracelular nas fases iniciais da hiperplasia 63. Este peptídeo algumas vezes atua como estimulante da proliferação celular; entretanto, é provável que ele seja, predominantemente, um inibidor, induzindo à diferenciação do fenótipo celular ativado para o contrátil 17.

Outros fatores de crescimento, como o fator de crescimento similar à insulina, ou insulin-like growth factor (IGF), e o fator de crescimento epidérmico, ou epidermal growth factor (EGF), possuem atividade mitogênica menos potente para as células mesenquimais 64,65. A presença do IGF é observada em placas ateroscleróticas e reestenóticas humanas obtidas por aterectomia direcionada 66. Células musculares lisas ativadas apresentam resposta proliferativa e de migração à adição de IGF 46. O IGF e o EGF também são conhecidos como fatores de progressão, pois in vitro a sua presença é necessária para completar a ciclo de divisão celular 46.

 

Papel da trombina

A injúria da parede arterial causada pela angioplastia faz com que sejam expostos fatores trombogênicos, como o colágeno e o fator tecidual. O fator tecidual é uma proteína associada à membrana celular da parede vascular que catalisa uma etapa da via extrínseca da cascata da coagulação, correspondendo a maior fonte geradora de trombina in vivo 67. A trombina gerada é mediadora de várias respostas biológicas que podem participar da formação da neo-íntima. A trombina determina vasoespasmo, ativação plaquetária, quimiotaxia e adesão de células inflamatórias 30,68, estímulo à produção de PDGF 69 e estímulo mitogênico direto à CML 70,71. Receptores para trombina são evidentes algumas horas após a angioplastia experimental, com maiores concentrações em áreas de maior proliferação celular 72. Está demostrado que ocorre trombose mural significativa após o posicionamento de stents em coronárias de suínos 73 e após a laceração da camada média na angioplastia por cateter-balão 74, situações associadas a uma intensa resposta proliferativa. Enquanto que os fatores de crescimento derivados principalmente das plaquetas são liberados nas primeiras horas após o trauma vascular e provavelmente desempenham seu papel predominantemente na ativação inicial da CML, a trombina e seus derivados podem participar dos eventos vasculares que ocorrem tardiamente. A trombina pode ser gerada continuamente em áreas cronicamente desendotelizadas, ou liberada gradualmente por fibrinólise espontânea durante a organização do trombo mural, podendo sustentar seus efeitos por longos períodos 45. A atividade da trombina persiste detectável localmente por até duas semanas após a injúria 75. Além disso, quando ocorre organização do trombo mural, este parece ser infiltrado por CML e incorporado à neo-íntima .

Apesar da trombina reunir características que sugerem um papel central na hiperplasia da íntima e de um potente inibidor da trombina, a hirudina, inibir a resposta proliferativa pós-angioplastia em coelhos 76, estudos clínicos que utilizaram heparina 77, anticoagulantes orais 78 ou trombolíticos 79, ou a própria hirudina 80 não demonstraram qualquer efeito sobre a incidência de reestenose. Entretanto, uma nova geração de inibidores do complexo fator tecidual_fator Xa, que bloqueia muito eficazmente a geração da trombina, tem demonstrado inibir a hiperplasia da íntima após a angioplastia experimental em suínos 81. Estudos clínicos avaliando os inibidores do fator tecidual estão, atualmente, em desenvolvimento. O real papel da trombina na reestenose ainda não está estabelecido, mas possivelmente está vinculada à maior incidência de reestenose em portadores de lesões associadas à formação de trombo, especialmente às clinicamente instáveis.

 

A reação inflamatória

A participação de mecanismos inflamatórios na resposta vascular à injúria tem sido alvo de crescente interesse. Os monócitos e os linfócitos T são as células inflamatórias mais abundantes em placas ateroscleróticas 82. A presença de infiltrado inflamatório também é observada após a implantação experimental de stents 13, assim como em fragmentos de obstruções reestenóticas obtidas por aterectomia 27. A injúria mecânica e a trombose local podem ativar as células inflamatórias, que passam a produzir fatores de crescimento e citoquinas — interleucina-1 (IL-1) e fator de necrose tumoral (TNF) —, estimulando a proliferação muscular e a síntese de matriz 82-84. Outras substâncias liberadas por leucócitos após a angioplastia, como o leucotrieno B4 85, também promovem a proliferação da CML. A fibronectina é uma proteína inflamatória da matriz extracelular que promove a ativação e migração de células inflamatórias e musculares lisas, estando relacionada ao espessamento da íntima pós-transplante cardíaco 86. As células musculares lisas de coronária de suínos submetidos a transplante cardíaco experimental apresentam aumento na síntese de fibronectina, provavelmente induzido pela IL-1 beta e pelo TNF 87. A produção de fibronectina e o espessamento da íntima após transplante cardíaco em coelhos são inibidos pelo bloqueio do TNF 88 ou pelo bloqueio do sítio ativo da fibronectina 89. Na reestenose experimental em suínos o bloqueio da fibronectina inibe o acúmulo desta proteína, contudo não é efetivo em inibir a hiperplasia da íntima ou em reduzir a perda no diâmetro luminal 90. A reação inflamatória também desempenha um papel regulatório da hiperplasia da íntima. O interferom-gama, liberado pelos linfócitos T, inibe a proliferação celular e tem efeito variável sobre a síntese de matriz extracelular 82. As células musculares lisas expostas à IL-1 83 e ao TNF 91 podem inibir a sua própria proliferação através da secreção de prostaglandina E2.

 

Outros mecanismos

Existe pouca informação a respeito da participação da hipertrofia da CML na reestenose. A angiotensina II estimula a síntese protéica, causando hipertrofia celular sem afetar a proliferação 92. Em ratos, os inibidores da enzima conversora da angiotensina foram efetivos em reduzir a formação da neo-íntima 93,94. Entretanto não foi demonstrado qualquer efeito em suínos 95 ou em estudos clínicos 96,97.

Evidências iniciais sugerem que a apoptose, ou morte celular programada, pode modular o volume celular nas lesões reestenóticas. Isner e col 98 demonstraram que o material retirado de lesões reestenóticas por aterectomia direcional contém um maior número de focos de apoptose, quando comparado com espécimens retirados de lesões primárias, tanto de vasos periféricos como coronários. É possível que a apoptose possa regular a celularidade do tecido reestenótico, especialmente nas lesões com uma maior atividade proliferativa.

 

O REMODELAMENTO GEOMÉTRICO

O paradigma de que a reestenose pós-angioplastia é devida à hiperplasia da íntima é contestado por estudos recentes, tanto ao nível experimental como em humanos, que demonstram que a parede arterial é capaz de reagir à agressão sofrida com uma resposta que modifica a área luminal através do aumento ou diminuição da área total do vaso. Este processo, denominado de remodelamento geométrico arterial, representa uma resposta adaptativa do vaso sangüíneo a diferentes formas de estresse. Fisiologicamente, o remodelamento geométrico visa adaptar o diâmetro de uma artéria às variações nas condições hemodinâmicas, através de modificações no diâmetro do vaso e de alterações estruturais da parede vascular. Na aterosclerose, o remodelamento vascular tem sido demostrado em estudos experimentais 99,100 e em artérias coronárias humanas 101-103. A redução do lúmen vascular determinada pela placa aterosclerótica é compensada pela dilatação do segmento afetado, o que tende a restabelecer o diâmetro luminal. Com a evolução da aterosclerose, há uma aparente perda desta capacidade compensatória, permitindo que a estenose coronária se estabeleça 101,104. O remodelamento vascular também faz parte da resposta vascular pós-angioplastia. Após a dilatação de uma obstrução segmentar em um vaso aterosclerótico, devido a disfunção nos mecanismos de remodelamento, pode ocorrer constrição coronária e redução do lúmen arterial. Este fenômeno tem sido denominado de remodelamento geométrico negativo 105 e sua participação na reestenose foi demostrada recentemente.

O remodelamento geométrico negativo - Estudos experimentais e clínicos têm demonstrado que a constrição arterial, ou remodelamento geométrico negativo pós-angioplastia, é um importante determinante a redução do lúmen coronário. Experimentalmente, a angioplastia de coelhos normais ou suínos submetidos à dieta aterogênica demonstrou que apenas parte da perda luminal angiográfica era devida à hiperplasia da íntima; mais de 50% devia-se à redução na área delimitada pela lâmina elástica interna (área da LEI), produto do remodelamento geométrico negativo 106.

Em outro experimento, a comparação das áreas de artérias ilíacas de animais que apresentaram ou não reestenose demonstrou, surpreendentemente, que a área da neo-íntima era similar nos dois grupos. A diferença na área luminal era conseqüência da variação na área da LEI. Embora essa área aumentasse em todos os vasos que desenvolveram hiperplasia da íntima, o aumento era proporcionalmente menor nos vasos reestenóticos, denotando uma dilatação compensatória inadequada para o aumento da placa. Nos vasos não reestenóticos o espessamento da íntima estava associado a um maior aumento na área da LEI, preservando, assim, o lúmen arterial 107. Lafont e col 108 também demonstraram, em animais de experimentação, que a redução no diâmetro luminal pós-angioplastia está mais bem correlacionada com modificações na área do vaso do que com a hiperplasia da íntima.

Opondo-se aos resultados dos trabalhos anteriores, um estudo experimental em coelhos demonstrou que a reestenose era devida, principalmente, à hiperplasia da íntima; o remodelamento geométrico negativo, definido como a redução da área delimitada pela lâmina elástica externa (área da LEE), foi demonstrado em apenas 10 a 16% dos vasos reestenosados 109.

Tem sido demonstrado que o remodelamento geométrico vascular está envolvido na reestenose pós-angioplastia em humanos. O ultra-som intravascular permite a avaliação do remodelamento através da visibilização ecográfica da secção transversal das artérias coronárias. Análises quantitativas seriadas com ultra-som intracoronário em pacientes submetidos a intervenção com cateter-balão, eximer-laser, aterectomia direcionada ou rotacional demonstram que a variação no diâmetro luminal é determinada principalmente pela direção e magnitude da variação no diâmetro externo do vaso 110. Aproximadamente 30% da redução do lúmen deve-se à variação na espessura da parede vascular; os 70% restantes são determinados pela redução na área da LEE. Pressupõe-se que esta redução generalizada no calibre vascular seja mediada por uma fibrose contrátil da parede vascular, processo que poderia ocorrer associado, ou não, à hiperplasia intimal 110. Por sua vez, em pacientes submetidos a implantação de stents o remodelamento negativo é bastante reduzido e sua participação na determinação da reestenose é mínima 111.

Os mecanismos do remodelamento pós-angioplastia - Fisiologicamente, as variações no fluxo sangüíneo e na pressão arterial parecem ser os principais determinantes do remodelamento. O fluxo sangüíneo regula o diâmetro vascular através do shear stress*. Em situação de fluxo laminar, o shear stress é diretamente proporcional à velocidade do fluxo e à viscosidade sangüínea, e inversamente proporcional ao cubo do raio do vaso 112. Um aumento do fluxo sangüíneo induz ao aumento compensatório no raio vascular, de forma a normalizar o shear stress 113. Por sua vez, as alterações no raio do vaso afetam à espessura, estrutura e composição da parede 114,115 e não resultariam da simples contração ou relaxamento das células musculares 116. Há evidências de que a resposta às alterações de fluxo seja dependente do endotélio. Experimentalmente, a capacidade de adaptação do diâmetro do vaso às alterações de fluxo é restabelecida em segmentos que apresentam regeneração endotelial, não ocorrendo o mesmo em regiões não reendotelizadas 117. A resposta fisiológica do endotélio a um aumento do shear stress inclui a indução da liberação de óxido nítrico e de prostaciclina 112, que, provavelmente, atuam no remodelamento.

A fisiopatogenia do remodelamento geométrico negativo ainda é pouco conhecida. Segundo Lafont e col 108, as modificações de fluxo sangüíneo, conseqüência das alterações sofridas pela parede vascular no processo de cicatrização da lesão pós-angioplastia, seriam uma das causas do remodelamento negativo.

O estresse oxidativo pode participar do remodelamento após a lesão mecânica do vaso. A utilização de agentes antioxidantes em estudos farmacológicos experimentais, tem conseguido modular o remodelamento geométrico vascular. Em coronárias de suínos, a administração de vitaminas C e E reduziu o remodelamento negativo, determinando um aumento significativo da área da LEI após a angioplastia com balão. Surpreendentemente, a área da neo-íntima foi significativamente maior no grupo tratado do que no grupo controle 118. Em outro estudo, o tratamento prolongado com N-acetilcisteína ou alopurinol preservou o diâmetro vascular, quando analisado nos primeiros sete dias após a lesão por balão da artéria ilíaca de coelhos; porém, após 28 dias, este efeito benéfico foi perdido 119. Estes dois experimentos sugerem que a intervenção farmacológica sobre o estresse oxidativo poderia modular o remodelamento geométrico negativo associado à lesão mecânica do vaso.

O remodelamento geométrico também está associado a modificações estruturais da parede vascular. Experimentalmente, a redução no diâmetro arterial correlaciona-se com o quociente área de adventícia/área da íntima-média, o que sugere que as variações no diâmetro arterial possam ser conseqüência de alterações estruturais múltiplas sofridas pela íntima, média e adventícia 108. Também foi demonstrado que, após a ACTP experimental, há proliferação e modulação fenotípica de fibroblastos na adventícia 120,121, seguida de deposição de matriz extracelular rica em colágeno 121. Esta reação fibrótica após a injúria arterial pode determinar retração tecidual e constrição vascular, contribuindo para o remodelamento geométrico negativo. A resposta inflamatória associada à dilatação do vaso também poderia determinar uma resposta similar à cicatrização, com liberação de enzimas proteolíticas, degradação da matriz extracelular preexistente e deposição de novos componentes da matriz.

 

MECANISMOS DE REESTENOSE NAS DIFERENTES TÉCNICAS DE ANGIOPLASTIA

A participação relativa de cada mecanismo de reestenose é ligeiramente variável para cada método de angioplastia. Após angioplastia por cateter-balão, rotablator e laser, é provável que o remodelamento geométrico negativo seja o principal mecanismo de reestenose; sua participação é pouco menor após a aterectomia direcionada e mínima após o implante de stents 122,123. O stent praticamente elimina o remodelamento negativo 111, pois sustentando mecanicamente a parede coronária, impede que haja redução no diâmetro vascular. Contudo, há evidências de que a hiperplasia da íntima é mais intensa com stents. Experimentalmente, há maior hiperplasia da íntima após o posicionamento de stents do que após a dilatação com cateter-balão de coronárias de suínos 124. Clinicamente, a angiografia seriada após a implantação de stents demonstra que a redução no calibre vascular prossegue pelo menos até o 6º mês, sendo que entre o 3º e o 6º é significativamente maior do que após a angioplastia convencional 125. Após o 6º mês, a redução no diâmetro luminal continua a ocorrer, porém é de pequena magnitude, pouco aumentando a incidência absoluta de reestenose 126,127.

Os mecanismos que levam a maior espessamento da íntima com o uso de stent não foram determinados, mas pode-se inferir que os seguintes aspectos estejam envolvidos: a) lesão vascular mais intensa no seu posicionamento; b) presença continuada de um corpo estranho; c) tensão mecânica crônica na parede vascular; d) reendotelização retardada. Os três últimos aspectos agiriam como estímulo crônico para a proliferação celular. Além disso, trombose mural mais intensa que ocorre após a implantação de stents parece servir como um nicho para a subseqüente proliferação intimal. O uso de stents reduz consideravelmente a incidência de reestenose por permitir que seja obtido um melhor resultado primário (menor lesão residual) e por eliminar o remodelamento geométrico negativo, o que determina maior tolerância à hiperplasia da íntima, reduzindo a possibilidade de que ocorra redução significativa no lúmen coronário.

 

Conclusão

A angioplastia coronária dilata o segmento estenótico às custas de uma severa agressão à parede vascular, disparando o gatilho dos processos da hiperplasia da íntima e do remodelamento vascular. Os mecanismos que passam a atuar são complexos e multifatoriais. Como evento central na hiperplasia da íntima, ocorre ativação da CML com sua alteração fenotípica, migração para a camada íntima, proliferação e produção de matriz extracelular, contribuindo para a redução do lúmen arterial e limitação do fluxo sangüíneo. O sucesso a longo prazo da angioplastia também está relacionado às condições que regulam o remodelamento geométrico arterial. Os fatores que provavelmente influenciam este processo são o grau e a velocidade de reendotelização, as condições locais de fluxo e as alterações estruturais na parede arterial, especialmente na adventícia. Reestenose ocorre quando a hiperplasia da íntima atinge proporções que determinem a redução clinicamente significativa do lúmen coronário, ou quando o remodelamento vascular é negativo ou insuficiente para tolerar o espessamento da íntima (fig. 3). O balanço final destes fatores entre diferentes populações de pacientes ainda não é conhecido, podendo ser marcadamente diferente.

O resultado obtido pela angioplastia também é de fundamental importância. A reestenose é minimizada pela maximização do lúmen coronário. Quanto maior o diâmetro luminal obtido por qualquer forma de intervenção coronária, maior a capacidade do vaso de suportar reduções do lúmen impostas pela reação vascular à injúria. O posicionamento de stents representa um avanço sobre os demais métodos de angioplastia por permitir que se obtenha um melhor resultado imediato e por prevenir o remodelamento geométrico negativo. O limitado efeito que possui sobre a reestenose é devido ao mais pronunciado espessamento intimal que determina.

Nos últimos anos, os conhecimentos sobre a participação de diversos fatores na reação vascular à injúria tem se expandido consideravelmente, a despeito da grande complexidade e das múltiplas interações envolvidas. Contudo, é possível que outros mecanismos ainda não conhecidos participem desta resposta. Ainda é necessário uma melhor compreensão dos mecanismos fisiológicos de controle da proliferação celular e do remodelamento geométrico vascular, assim como um melhor entendimento da influência dos estados patológicos sobre a reação vascular à injúria. A elucidação dos mecanismos da reestenose coronária após procedimentos intervencionistas é de fundamental importância para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas efetivas.

 

Agradecimentos

Ao CNPq, CAPES e Fundo de Incentivo a Pesquisa do HCPA, pelos financiamentos concedidos.

 

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* Shear stress ou estresse de cisalhamento: força interna tangencial à secção na qual ela age; ação ou estresse resultante de forças aplicadas que causam, ou tendem a causar, o deslizamento de duas partes contíguas de um corpo, relativamente uma a outra, em direção paralela aos seus planos de contato.

 

 

Hospital de Clínicas de Porto Alegre - UFRGS
Correspondência: Paulo Caramori - Cardiologia do Hospital de Clínicas de PA -Rua Ramiro Barcelos 2350, S/2060 - 90035-007 - Porto Alegre, RS
Recebido para publicação em 26/3/97
Aceito em 4/6/97