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Arquivos Brasileiros de Cardiologia

Print version ISSN 0066-782X

Arq. Bras. Cardiol. vol.84 no.3 São Paulo Mar. 2005

http://dx.doi.org/10.1590/S0066-782X2005000300006 

ARTIGO ORIGINAL

 

Efeitos da inibição prolongada da enzima de conversão da angiotensina sobre as características morfológicas e funcionais da hipertrofia ventricular esquerda em ratos com sobrecarga pressórica persistente

 

 

Edson Antonio Bregagnollo; Katashi Okoshi; Isamara Fernanda Bregagnollo; Carlos Roberto Padovani; Marina P. Okoshi; Antonio Carlos Cicogna
Botucatu, SP

Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP - Botucatu - SP

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

OBJETIVO: Avaliar os efeitos do lisinopril (L) sobre as taxas de mortes (M), insuficiência cardíaca (ICC), características da remodelação miocárdica, geométrica e funcional do ventrículo esquerdo (VE), em ratos com estenose aórtica supravalvar (EAS).
MÉTODOS: Ratos foram submetidos a EAS ou cirurgia simulada (GC:n=10). Randomizados após 6 semanas para receber L (GL:n=30) ou nenhum tratamento (GE:n=73) sendo avaliados 6s e 21s por estudos ecocardiográfico, hemodinâmico e morfológico concomitantes.
RESULTADOS: As taxas de M (GE: 53,9% vs GL: 16,7% e ICC GE: 44,8% vs GL: 20% p<0,05). No final do experimento, os valores da pressão sistólica do VE dos grupos GE e GL foram equivalentes e significantemente mais elevados do que no grupo GC; (p<0,05) não diferindo dos observados 6 semanas após os procedimentos cirúrgicos. Os valores da pressão diastólica do VE no grupo GE foram maiores do que os do grupo GL (p<0,05) sendo ambos maiores do que os do grupo GC (4 ± 2 mmHg, p<0,05). O mesmo comportamento foi observado com as variáveis: razão E/A; índice de massa, área seccional dos miócitos e conteúdo de hidroxiprolina do VE. A porcentagem de encurtamento do VE foi semelhante nos grupos GC e GL (p>0,05) sendo ambos maiores que os verificados no grupo GE. Comportamento semelhante foram obtidos com os valores da primeira derivada positiva e negativa da pressão do VE.
CONCLUSÃO: Em ratos com EAS o L reduziu as taxas de M e ICC e exerceu efeitos benéficos sobre a remodelação e a função do VE.

Palavras-chave: hipertrofia cardíaca, hipertensão arterial, inibidores da enzima conversora de angiotensina, lisinopril, função ventricular


 

 

A hipertrofia ventricular esquerda (HVE) é uma resposta adaptativa do coração às sobrecargas sustentadas de trabalho. Dados da literatura1 demonstram que as condições de carga e sistemas neurohumorais, entre os quais se destaca o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), modulam as características da hipertrofia ventricular esquerda que se desenvolve na vigência de sobrecargas pressóricas crônicas. Estudos clínicos2,3 evidenciam que os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) melhoram a sobrevivência em pacientes com insuficiência cardíaca, retardam a descompensação cardíaca em pacientes com disfunção ventricular esquerda assintomática e atenuam a progressão da dilatação e disfunção do ventrículo esquerdo após infarto do miocárdio. Estudos experimentais4-6 mostram que os IECA atenuam o remodelamento ventricular, melhoram a sobrevivência e retardam a progressão da disfunção do ventrículo esquerdo em ratos com infarto do miocárdio e em hamster com cardiomiopatia. Também tem sido evidenciado que os IECA regridem a hipertrofia ventricular esquerda em humanos7 e em animais experimentais com sobrecarga pressórica crônica8,9.

Os efeitos favoráveis dos IECA sobre a sobrevivência e regressão da hipertrofia ventricular esquerda na insuficiência cardíaca e hipertensão arterial são freqüentemente atribuídos à interferência com o SRAA sistêmico, resultando em redução da pressão arterial e resistência vascular periférica com consequente redução da sobrecarga cardíaca10. Entretanto diversos estudos10-12 demonstram que a atividade da enzima de conversão da angiotensina (ECA) e o SRAA tecidual miocárdico encontram-se ativados em modelos animais de insuficiência e hipertrofia cardíaca. Embora a eficácia dos IECA em prolongar a sobrevivência, retardar o desenvolvimento de disfunção ventricular e reverter a hipertrofia cardíaca seja amplamente reconhecida, tem sido difícil dissociar os efeitos hemodinâmicos destes agentes sobre a pressão arterial sistêmica dos efeitos do bloqueio da ECA tecidual miocárdica. Assim, o uso dos IECA na hipertensão arterial, infarto agudo do miocárdio e miocardiopatia é claramente fundamentada visto que estas drogas bloqueiam a atividade do SRAA, reduzem a carga cardíaca e revertem a hipertrofia ventricular esquerda. A validade desta estratégia é controversa quando o aumento da carga cardíaca é relativamente fixo, como no caso da estenose aórtica valvar. Nesta circunstância, a redução da hipertrofia ventricular esquerda pode ser vista como perda de mecanismo adaptativo que poderia resultar em desajuste da pós-carga, dilatação e comprometimento da função do ventrículo esquerdo. Alternativamente, desde que a hipertrofia ventricular esquerda é um fator preditivo de morbidade e mortalidade cardiovascular independente de outras condições13 a limitação da resposta hipertrófica do ventrículo esquerdo pode associar-se a efeitos benéficos não relacionados à redução da carga hemodinâmica. Ainda é controverso na literatura8,9,12 se a longo prazo, a interferência dos IECA, sobre a hipertrofia ventricular esquerda na presença de sobrecarga pressórica persistente (SPP), tal como na estenose aórtica, resulta em efeitos benéficos ou adversos sobre a sobrevivência, incidência de insuficiência cardíaca e função do ventrículo esquerdo. Se a ativação do SRAA tecidual cardíaco contribui para o desenvolvimento de hipertrofia ventricular esquerda e subsequente falência miocárdica14-16, a administração crônica de IECA deverá diminuir a extensão da resposta hipertrófica e modificar, favoravelmente, a função ventricular em ratos com hipertrofia ventricular esquerda estabelecida mesmo na vigência de SPP e severa. Os objetivos deste estudo foram avaliar, a longo prazo, os efeitos do lisinopril sobre: a mortalidade, a incidência de insuficiência cardíaca, o remodelamento miocárdico e as funções sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo em ratos com hipertrofia ventricular esquerda compensada na presença de SPP desencadeada por estenose aórtica supravalvar.

 

Métodos

Neste experimento, a hipertrofia ventricular esquerda foi desencadeada por sobrecarga pressórica persistente promovida pela bandagem da aorta ascendente em ratos machos, da raça Wistar, pesando entre 70 e 90 g, anestesiados com pentobarbital sódico (50 mg/kg – IP) e a seguir, ventilados mecanicamente com oxigênio 100% a 30 cps. Após esternotomia mediana, a aorta ascendente foi dissecada e isolada e um clipe metálico com 0,60 mm de diâmetro interno colocado na aorta imediatamente após a emergência do saco pericárdico. A cavidade torácica foi fechada sendo o esterno, as camadas musculares e a pele reconstruídos por planos. Um grupo de animais foi submetido à cirurgia simulada, na qual eram realizados todos os procedimentos de bandagem aórtica, excetuando-se a colocação do clipe metálico.

Terminados os procedimentos cirúrgicos os ratos foram colocados em caixas plásticas para recuperação com livre acesso à ração e à água, ciclos claro/escuro de 12h e temperatura ambiente controlada (21 a 24oC).

Seis semanas após os procedimentos cirúrgicos foram obtidos ecocardiogramas de todos os ratos submetidos a cirurgia simulada (n=20) ou de bandagem aórtica (n=103). A seguir 10 ratos submetidos à cirurgia simulada e 10 ratos com bandagem aórtica foram randomizados para avaliação hemodinâmica in vivo e, posteriormente, sacrificados para estudo morfológico; cujos resultados representaram as condições basais antes do início do período de observação. Os ratos remanescentes com estenose aórtica foram randomizados para receber lisinopril ou nenhum tratamento, durante 15 semanas consecutivas. Com este procedimento foram constituídos 3 grupos experimentais: grupo controle (GC; n=10) composto por ratos submetidos à cirurgia simulada; grupo estenose (GE; n=63) formado por ratos com bandagem aórtica e que não foram tratados e grupo lisinopril (GL; n=30): constituído por ratos com estenose aórtica que receberam lisinopril via oral (20 mg/kg/dia) dissolvido na água das gaiolas. O controle da dose ingerida era realizado diariamente, medindo-se o volume de água que cada animal bebia. Esta dose acarreta efeitos antiproliferativos e antihipertensivos17. No período compreendido entre 6 e 21 semanas os animais foram avaliados diariamente e as mortes registradas. Vinte e uma semanas após os procedimentos cirúrgicos, foram realizadas em todos os animais novas avaliações ecocardiográfica, hemodinâmica e morfológica, incluindo a dosagem do conteúdo de hidroxiprolina do ventrículo esquerdo e no final do seguimento, avaliada a presença ou não de insuficiência cardíaca sendo considerados como critérios para o diagnósticos de sinais clínicos (taquipnéia, edema, ascite, derrame pleural e/ou pericárdico) e sinais morfológicos (presença de trombo no átrio esquerdo, teor de água dos pulmões e do fígado). Foram considerados em insuficiência cardíaca os animais que apresentavam um sinal clínico; um sinal clínico + um sinal morfológico e dois ou mais sinais morfológicos. A figura 1 é uma representação esquemática do protocolo experimental aplicado.

 

 

Para as avaliações ecocardiográfica e hemodinâmica os animais eram anestesiados com ketamina (50 mg/kg) e xylasina (1 mg/kg) administrados por via intramuscular. Utilizando-se ecocardiógrafo Sonos 2000, (Hewlett-Packard) equipado com transdutor de 7,5 MHz, foi obtida imagem bidimensional do menor eixo do ventrículo esquerdo imediatamente abaixo do plano da valva mitral, e realizados registros, em modo-M, das estruturas cardíacas com velocidade de transporte do papel de 100 mm/s. No plano apical quatro câmaras foi obtida curva de velocidade de fluxo diastólico transmitral, posicionando-se a amostra de volume do Doppler pulsátil imediatamente abaixo da face ventricular das cúspides da valva mitral. Em todos os animais incluídos nos grupos foram obtidos registros que permitiram avaliações adequadas dos parâmetros morfológicos e funcionais do ventrículo esquerdo. Posteriormente, os traçados foram calibrados, manualmente com auxílio de paquímetro (precisão de leitura 0,1 mm) utilizando-se pelo menos 3 ciclos cardíacos consecutivos. Esta metodologia já se encontra padronizada em nosso laboratório e apresenta reprodutibilidade e variabilidade comparáveis às referidas na literatura18,19. Após obtenção dos ecocardiogramas, era realizada incisão na linha mediana da parte superior do abdome e o ápex cardíaco palpado. Uma agulha hipodérmica (25x9) conectada a transdutor Stathan P23ID, preenchido com soro fisiológico, era introduzida na cavidade ventricular esquerda através do ápex. Aguardava-se período de aproximadamente 1min para estabilização hemodinâmica, e a seguir obtinha-se registro da pressão ventricular e sua primeira derivada temporal. Para os registros foi utilizado polígrafo Gould Windograf modelo 40–9800–20 sendo 100 mm/s a velocidade de transporte de papel. Traçados representativos dos registros obtidos, encontram-se na figura 2.

 

 

Após registro pressórico os animais foram sacrificados, o tórax aberto e o coração rapidamente removido. Os átrios extirpados e a musculatura ventricular dividida em parede livre do ventrículo direito e massa muscular do ventrículo esquerdo incluindo o septo que foram pesados separadamente. A ponta do ventrículo esquerdo foi utilizada para dosagem do conteúdo de hidroxiprolina de acordo com técnica descrita por Switzer20. Um fragmento da musculatura da parede livre do ventrículo esquerdo foi fixado em formól a 10% e incluído em parafina de onde se obtiveram cortes histológicos com 4 mm de espessura, corados com hematoxilina-eosina e analisados em microscópio óptico (amplificação 40x) acoplado a câmara de vídeo. Com auxílio de microcomputador equipado com programa de análise de imagens (IMAGE-PRO PLUS 3.0, Media Cybernetics, Silverspring Maryland - USA) a área seccional transversal dos miócitos foi medida e utilizada como indicadora do tamanho celular. Em cada animal foram medidos pelo menos 50 miócitos cortados transversalmente em que o núcleo era claramente central. Um fragmento dos pulmões e do fígado foram pesados e a seguir colocados para desidratação em estufa a 70oC durante 96h e, a seguir, pesados novamente, o que possibilitou a determinação do teor de água desses órgãos.

Nas avaliações realizadas 6 e 21 semanas após os procedimentos cirúrgicos foram estudadas as seguintes variáveis: peso corporal (PC, g); freqüência cardíaca (Fc, bpm); espessura diastólica da parede posterior (EDPP, mm) e diâmetro diastólico (DDVE, mm) do ventrículo esquerdo; porcentagem de encurtamento (DD%); relação entre as velocidades de pico do fluxo transmitral precoce (E) e tardio (A) (relação E/A); pressão sistólica (PSVE, mmHg) e diastólica final (PDFVE, mmHg) do ventrículo esquerdo; 1º derivada positiva (+dP/dt, mmHg/s) e negativa (-dP/dt, mmHg/s) da pressão do ventrículo esquerdo; índice de massa do ventrículo esquerdo (IMVE, mg/g) correspondendo ao peso da massa muscular do VE/PC; conteúdo de hidroxiprolina do ventrículo esquerdo (HPVE, mg%); área seccional transversa dos miócitos do ventrículo esquerdo (AS, mm2); teor de água dos pulmões (H2O P, %) e do fígado (H2O F, %).

Os resultados obtidos nos GC e GE nas avaliações realizadas 6 semanas após cirurgia simulada ou bandagem aórtica foram confrontados para se avaliar o grau de hipertrofia, a severidade da sobrecarga pressórica e a função ventricular esquerda antes do início do tratamento com lisinopril. Os resultados observados nos grupos GC, GE e GL, 21 semanas após os procedimentos cirúrgicos foram comparados para se avaliar os efeitos do tratamento com lisinopril sobre a severidade da sobrecarga pressórica, morfologia e função do ventrículo esquerdo. Em cada grupo, os resultados verificados 6 e 21 semanas após a cirurgia foram comparados para caracterizar a evolução temporal das variáveis analisadas. Dado que os animais com insuficiência cardíaca sabidamente apresentam comprometimento da função ventricular esquerda, neste estudo o confronto dos dados ecocardiográficos, hemodinâmicos e morfológico obtidos 6 e 21 semanas após a cirurgia referem-se apenas aos animais que não apresentavam evidencias de descompensação cardíaca no final do seguimento.

Todos os valores são expressos em média (x) ± desvio padrão (sd). As análises relacionadas com a freqüência de mortes e insuficiência cardíaca no final do experimento foram realizadas pelo teste do qui-quadrado (D2). As análises que confrontaram as variáveis ecocardiográficas, hemodinâmicas e morfológica, avaliadas 6 e 21 semanas após os procedimentos cirúrgicos, foram realizadas pela ANOVA univariada, modelo inteiramente casualizado, complementada com o teste de comparações múltiplas de Bonferroni. O estudo da área seccional dos miócitos e conteúdo de hidroxiprolina do ventrículo esquerdo foi realizado pela ANOVA univariada, inteiramente casualizada, complementada com o teste de Tuckey para as comparações entre todos os pares de médias. Todas as discussões foram realizadas no nível de 5% de significância.

 

Resultados

Não houve diferença estatisticamente significante entre os pesos corporais dos animais no momento em que foram incluídos no estudo (GC: 74 ± 6 vs GE: 76 ± 5 vs 73 ± 7 g, p>0,05). Nas avaliações realizadas 6 semanas após a cirurgia não foram encontrados sinais clínicos e morfológicos de descompensação cardíaca nos grupos GC e GE. Em ratos com hipertrofia ventricular esquerda estabelecida, a administração do IECA, lisinopril, durante 15 semanas, reduziu a freqüência de mortes e insuficiência cardíaca. Durante o período de seguimento não houve mortes ou insuficiência cardíaca no GC. No grupo GE (n=63) 34 ratos morreram (53,9%) e dos 27 sobreviventes 13 (44,8%) apresentavam sinais de descompensação cardíaca no final do experimento, enquanto que no grupo GL (n=30) 5 ratos morreram (44,8%) e dos 25 sobreviventes apenas 5 (20%) se encontravam em insuficiência cardíaca, p<0,05 (fig. 3). Estes resultados correspondem a reduções de 69% e 55% nas taxas de morte e insuficiência cardíaca respectivamente. Na avaliação necroscópica dos animais que morreram não foram encontrados sinais clínicos e morfológicos, previamente estabelecidos, para o diagnóstico de insuficiência cardíaca.

 

 

Na tabela I são apresentados os resultados das avaliações ecocardiográficas, evidenciando que 6 semanas após os procedimentos cirúrgicos os ratos com EAo apresentavam hipertrofia ventricular esquerda concêntrica estabelecida. Os valores da EDPP e EDPP/DDVE dos grupos GE e GL equivalentes e significantemente maiores que os do grupo GC. Os valores do DDVE e da relação E/A foram semelhantes nos 3 grupos. Em conjunto, estes resultados evidenciaram que antes do início do tratamento os animais dos grupos GE e GL apresentavam graus e equivalentes das hipertrofia ventricular esquerda concêntrica e função diastólica preservada. As análises da DD% caracterizaram que os ratos dos grupos GE e GL apresentavam ventrículo esquerdo hiperdinâmico. No final do período experimental os valores da EDPP e EDPP/DDVE dos grupos, GE e GL foram semelhantes e significantemente maiores que os do GC, sendo estes valores equivalentes àqueles observados 6 semanas após os procedimentos cirúrgicos. As análises relacionadas com os parâmetros de função ventricular (DD% e E/A) evidenciaram que o tratamento com lisinopril preservou a função sistólica e atenuou o comprometimento da função diastólica do ventrículo esquerdo. Os valores da DD% foram significantemente menores no grupo GE enquanto que os valores da relação E/A mostraram aumentos significantes com padrão restritivo nos grupos GE e GL sendo porém o comprometimento significantemente menor no grupo tratado com lisinopril.

 

 

Na tabela II são apresentados os resultados referentes às avaliações hemodinâmicas realizadas 6 e 21 semanas após os procedimentos cirúrgicos. Nos dois momentos avaliados os valores do FC se equivaleram nos 3 grupos. Ficou também evidenciado os valores da PSVE dos animais dos grupos GE e GL eram semelhantes, significantemente maiores que os do grupo GC e que o tratamento com lisinopril não alterou os valores nos ratos com bandagem aórtica evidenciando a presença de SPP equivalente nos grupos GE e GL durante as 15 semanas de observação. Seis semanas após os procedimentos cirúrgicos os valores da PDFVE estavam significantemente elevados nos animais submetidos a bandagem aórtica. No final do seguimento (21 semanas), os valores desta variável não se modificaram no GC e mostraram aumentos significantes nos grupos GE e GL sendo os valores do grupo tratado significantemente menores. As medidas da +dP/dt e –dP/dt realizadas 6 semanas após cirurgia simulada ou bandagem aórtica não mostraram diferenças significantes destes índices de contratilidade miocárdica. Em contraste, 21 semanas após a cirurgia, os valores da +dP/dt e –dP/dt foram significantemente menores apenas no grupo GE. Em conjunto estes resultados mostraram que o tratamento com lisinopril, durante 15 semanas consecutivas, exerceu efeitos benéficos sobre a contratilidade e o relaxamento miocárdico.

 

 

Na tabela III são apresentados os resultados obtidos nas avaliações morfológicas realizadas 6 e 21 semanas após os procedimentos cirúrgicos. Precedendo o início do tratamento, o PC dos animais dos grupos GC e GE se equivaleram. No final do experimento os valores do PC dos ratos tratados com lisinopril (grupo GL) foi significantemente menor que os verificados nos GC e GE que se equivaleram. Seis semanas após a indução de EAo o valor do IMVE do grupo GE foi significantemente maior que do GC correspondendo a aumento de 34,7% na massa muscular do ventrículo esquerdo. No final do experimento ficou evidenciado que os valores do IMVE dos grupos GE e GL eram maiores que os do GC, sendo GE>GL (p<0,05). Em relação ao GC as magnitudes do aumento do IMVE foram 68% no GE e 36% no GL (fig. 4). As medidas da AS e HPVE evidenciaram que mesmo na vigência de sobrecarga pressórica persistente, o tratamento com lisinopril também limitou o aumento das dimensões dos miócitos e o acúmulo de colágeno miocárdico. As análises relacionadas com o teor de água dos pulmões e do fígado não revelaram diferenças significativas entre os 3 grupos. Associados à ausência de sinais clínicos, podemos assegurar que nenhum dos animais, incluídos nos 3 grupos, cuja função ventricular foi avaliada no final do experimento se encontravam em insuficiência cardíaca.

 

 

 

 

Discussão

Nos modelos animais de hipertrofia ventricular esquerda desencadeada por sobrecarga pressórica, como na estenose aórtica e hipertensão arterial, o remodelamento ventricular consiste em aumento da espessura da parede, aumento do diâmetro dos miócitos e modificações dos componentes intersticiais do miocárdio, incluindo, na maioria das vezes, acúmulo de colágeno miocárdico21-23. Dados da literatura21 evidenciam que ratos espontaneamente hipertensos e ratos submetidos bandagem da aorta torácica apresentam função contrátil, e desempenho ventricular inicialmente normais que no decorrer do tempo evoluem com depressão progressiva do estado contrátil, insuficiência cardíaca e morte prematura. Estes modelos animais são úteis para avaliações, a longo prazo, das características morfológicas, bioquímicas e funcionais da hipertrofia ventricular esquerda bem como o efeito de drogas sobre a mortalidade, o desenvolvimento de hipertrofia ventricular esquerda e insuficiência cardíaca.

Admite-se21,24 que, quando a bandagem aórtica é realizada em ratos jovens, como no nosso estudo, a sobrecarga pressórica inicialmente é leve, acentuando-se progressivamente, à medida que os animais crescem, o que de certo modo se assemelha à estenose aórtica no homem. Neste estudo o período de avaliação de 21 semanas após EAo foi selecionado visto que associa-se com elevadas taxas de mortalidade e engloba a transição para descompensação cardíaca com alterações na reprogramação gênica14,21.

Os resultados obtidos nas avaliações ecocardiográfica (tab. I), hemodinâmica (tab. II) e morfológica (tab. III) realizadas 6 e 21 semanas após a realização da cirurgia simulada de bandagem aórtica evidenciam que o grau de sobrecarga pressórica nos animais com estenose aórtica é severo, mantendo-se estável durante o período de 15 semanas de observação. Neste período o tratamento com lisinopril não modificou os valores da pressão sistólica do ventrículo esquerdo, caracterizando assim a persistência e a equivalência da sobrecarga pressórica nos grupos GE e GL.

Nas sobrecargas pressóricas sustentadas, o crescimento e a função do miocárdio são modulados pelas características da carga e por sistemas neurohumorais, dentre os quais se destaca a SRAA. Neste sentido, o modelo de bandagem da aorta ascendente, é adequado para se dissociar os efeitos relacionados com a inibição do SRAA tecidual miocárdico daqueles associados com a redução da carga hemodinâmica. Os resultados observados evidenciaram que a inibição crônica da ECA com lisinopril reduz a mortalidade, retarda a transição para a insuficiência cardíaca, altera favoravelmente o remodelamento miocárdico e atenua o grau de comprometimento das funções sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo mesmo na vigência de sobrecarga pressórica.

Diversos fatores podem ter contribuído para redução da mortalidade nos ratos tratados com lisinopril. A maior freqüência de mortes nos ratos do grupo GE pode estar associada ao desenvolvimento de disfunção ventricular esquerda mais precoce e severa que a verificada no grupo GL. A constatação do maior comprometimento da função sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo e maior incidência de insuficiência cardíaca no grupo GE verificadas no final do seguimento reforçaram este aspecto. Outra possibilidade para redução da mortalidade no grupo tratado é que a inibição da ECA preveniu as mortes prematuras decorrentes de arritmias desencadeadas por isquemia miocárdica. Estudos25-27 apontam que, neste modelo a reserva coronariana está diminuída, a angiotensina II agrava, os IECA protegem contra arritmias de reperfusão após isquemia miocárdica transitória em ratos26,28 e que a atividade do SRAA tecidual miocárdico encontra-se exacerbada12,21,29.

Antes do início do tratamento, os animais do grupo GE apresentavam IMVE 34,7% maior que o do grupo GC. No final do experimento a EAo resultou, em relação ao GC, em aumentos de 68% e 36% nos valores do IMVE nos grupos GE e GL respectivamente, o que representa uma diferença de 52,9% no grau de HVE. Em relação às dimensões dos miócitos observamos aumentos de 64% e 31% nos valores da AS o que representa diferença de 51% entre os grupos GE e GL.

Considerando-se que nos animais não tratados os valores do IMVE aumentaram e que nos animais tratados com lisinopril os valores do IMVE se equivaleram, nas avaliações realizadas 6 e 21 semanas após a bandagem aórtica, é licito admitir que o tratamento com lisinopril evitou a acentuação do grau de HVE (tabela III). Pode-se também admitir que a menor AS observada no grupo GL ocorreu predominantemente redução da adição em paralelo de miofibrilas característica da hipertrofia cardíaca desencadeada por sobrecarga pressórica22.

As dosagens de HPVE evidenciaram que o tratamento com lisinopril reduziu o acúmulo de colágeno miocárdico. Estes resultados são concordantes com as proposições da literatura que apontam a participação da angiotensina II entre os principais mecanismos envolvidos no acúmulo de colágeno miocárdico30,31.

Neste estudo ficou evidenciado que a administração de lisinopril em ratos com EAo previne o aumento da extensão da hipertrofia ventricular e reduz o acúmulo de colágeno miocárdico mesmo na vigência de SPP. Estes resultados suportam a proposição que a sobrecarga pressórica isoladamente não é o único fator determinante da remodelação cardíaca. Nas condições experimentais vigentes é possível inferir que o SRAA tecidual miocárdico também participa sendo responsável, pelo menos em parte, pelo desenvolvimento do remodelamento patológico que culmina com disfunção ventricular esquerda progressiva. O menor grau de hipertrofia, disfunção ventricular esquerda, e acúmulo de colágeno miocárdico evidenciados no final do experimento nos animais tratados com lisinopril suportam estes aspectos.

Atualmente parece claro que o crescimento cardíaco pode ser modulado por modificações na carga e ativação neuro-humoral1-9,10,11,21,29. Estudos em animais submetidos a bandagem proximal da aorta ou artéria pulmonar, simultaneamente tratados com agentes que modulam a atividade do SRAA, obtiveram resultados conflitantes24,32-36. Dos 6 estudos analisados três não evidenciaram nenhum efeito do bloqueio do SRAA sobre a extensão da hipertrofia ventricular esquerda ou direita34-36 e, em três, o bloqueio do SRAA reduziu ou preveniu a hipertrofia ventricular24,32,33. A importância da sobrecarga hemodinâmica não deve ser minimizada dado que em recente estudo37 ficou evidenciado que a remoção da sobrecarga pressórica, promovida pela bandagem da aorta torácica em cobaias resulta em reversão completa da hipertrofia e da função ventricular esquerda. Nossos resultados sugerem que o bloqueio do SRAA reduz a extensão da hipertrofia ventricular esquerda mesmo na vigência de sobrecarga pressórica sustentada, presença de SPP. Outros mecanismos neuro-humorais podem ter participado do remodelamento cardíaco observada neste estudo. A angiotensina II aumenta a liberação de neurotransmissores simpáticos e a menor extensão da hipertrofia ventricular esquerda nos animais tratados com lisinopril poderia estar relacionada em parte com a redução do efeito trófico decorrente da estimulação simpática sobre o crescimento do miócito1,8-10.

No final do experimento, ficou evidenciado que na vigência de sobrecarga pressórica severa e equivalente nos animais dos grupos GE e GL, a incidência de insuficiência cardíaca foi 2,8 vezes menor nos ratos tratados, evidenciando assim que a inibição crônica da ECA com lisinopril resultou em redução significativa da incidência de insuficiência cardíaca e por conseguinte atenuou o comprometimento da função cardíaca. Os resultados dos indicadores da função sistólica (+dP/dt, DD%) e diastólica (PDFVE, relação E/A e –dP/dt) dos ratos que não se encontravam em insuficiência cardíaca mostraram que o tratamento com lisinopril exerceu efeitos benéficos promovendo preservação da função sistólica e atenuando o comprometimento da função diastólica do ventrículo esquerdo.

Embora o remodelamento miocárdico possa ser considerado como mecanismo adaptativo no sentido de preservar a função ventricular, o processo pode tornar-se mal adaptativo quando o estímulo desencadeante é patológico e contínuo, como se observa na estenose aórtica e hipertensão arterial. Nestas condições o remodelamento miocárdico contínuo, habitualmente evolui, em tempo variável, com disfunção ventricular progressiva, que culmina com insuficiência cardíaca e morte prematura, se o processo não for efetivamente contraposto o mais precocemente possível.

Diversas características que ocorrem durante o processo de remodelamento cardíaco desencadeado por sobrecarga pressórica são apontados na literatura16,29,30,38-43, como participantes do comprometimento funcional do coração, entre os quais se destacam: alterações fenotípicas devido a reexpressão de genes que codificam a síntese de proteínas miocárdicas com características fetais; hipertrofia dos miócitos, acúmulo de fibrose miocárdica, déficit de vasos sangüíneos e redução da reserva coronariana, déficit de mitocôndrias, defeitos no ciclo do cálcio, síntese de miosinas com menor atividade ATPásica e morte de miócitos devido a necrose e/ou apoptose.

Neste estudo ficou evidenciado que os efeitos benéficos do lisinopril sobre o remodelamento e a função ventricular esquerda não dependeram da redução das condições de carga ou da freqüência cardíaca, equivalentes nos ratos tratado e não tratados. Assim, se os efeitos benéficos da inibição da ECA não foram devidos à melhora das condições de carga e o tratamento com lisinopril preveniu a deterioração da função cardíaca, mesmo na presença de um menor grau de hipertrofia cardíaca no final do seguimento, mecanismos alternativos pelos quais a inibição da ECA preserva a contratilidade necessitam ser considerados. Estudos experimentais44-48 evidenciam que o tratamento com IECA melhora a resposta contrátil ao cálcio extracelular em ratos com bandagem aórtica24,47 ou infarto agudo do miocárdio46. Existem também evidências de que os IECA reduzem a apoptose na hipertrofia ventricular esquerda desencadeada por sobrecarga pressórica48. Assim, outro possível emprego dos IECA na estenose aórtica poderia ser a redução da perda de miócitos funcionantes devido à apoptose e/ou necrose mediada pela angiotensina II.

O papel emergente da matriz extracelular no processo de remodelamento miocárdico pode ser evidenciado em diferentes modelos animais de hipertrofia ventricular esquerda desencadeada por sobrecarga pressórica23,30,31,41-43. De modo simplificado, tem sido proposto que a fibrose intersticial excessiva pode virtualmente estrangular o coração, inicialmente na diástole e tardiamente na sístole. Os encontros de maior comprometimento da função sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo e acúmulo de colágeno miocárdico nos ratos do grupo GE e a preservação da função sistólica, atenuação do comprometimento da função diastólica e redução do conteúdo de hidroxiprolina no ventrículo esquerdo no grupo GL, estão de acordo com as proposições de que a matriz colágena do miocárdio também participa da disfunção ventricular.

Diversos estudos e revisões da literatura apontam que o tratamento com IECA pode modificar favoravelmente a capacidade contrátil do miocárdio e reduzir o acúmulo de colágeno miocárdico6,8,21,24,29,30,34,43-45 . Neste estudo não é possível destacar os mecanismos responsáveis pela preservação da função sistólica e pela atenuação do comprometimento da função diastólica nos ratos tratados com o lisinopril. O menor comprometimento da função diastólica observado nos ratos tratados com lisinopril pode ser devido ao menor comprometimento da distensibilidade miocárdica decorrente da hipertrofia ventricular esquerda menos acentuada e/ou menor acúmulo de colágeno miocárdico23,30,41-43,48. Alternativamente, a atenuação do comprometimento da função distólica do ventrículo esquerdo observada no grupo GL poderia ser devida aos efeitos do bloqueio ou redução da angiotensina II produzida localmente pelo SRAA tecidual miocárdico11,16,49,50. Trabalhos da literatura49,50 apontam que na presença de hipertrofia ventricular esquerda a ativação da AII intracardíaca retarda e lentifica o relaxamento49 e que a administração endovenosa de IECA em pacientes com EAo grave50 melhoram a distensibilidade e o relaxamento miocárdico. Assim, com base nos resultados observados é pertinente inferir que o SRAA é responsável, pelo menos em parte, pelo advento da hipertrofia cardíaca patológica, com conseqüente disfunção sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo, descompensação cardíaca e morte prematura por mecanismos distintos daqueles relacionados com a elevação da pressão arterial e com o grau de hipertrofia ventricular esquerda.

Nossos achados fornecem suporte experimental que apóiam a idéia de que, o uso de IECA pode exercer efeitos favoráveis em pacientes com estenose aórtica para os quais ainda não existe tratamento clínico que, comprovadamente, modifique a história natural da doença. Cabe no entanto ressaltar embora no modelo experimental deste estudo, a sobrecarga pressórica para o ventrículo esquerdo seja sustentada tal como acontece na EAo em humanos, a bandagem aórtica é colocada distalmente aos óstios das coronárias e, portanto, a circulação coronariana está exposta às mesmas pressões elevadas vigentes na cavidade ventricular esquerda. Assim, embora estudos experimentais8,21,24,39,41,43 sugiram que os IECA possam exercer efeitos benéficos em pacientes com estenose aórtica, devemos reconhecer os perigos potenciais para o uso até que estudos clínicos demonstrem claramente os benefícios desta terapêutica neste grupo de pacientes, principalmente naqueles com estenose aórtica grave e/ou disfunção ventricular esquerda.

 

Agradecimentos

Aos Srs. Alexandre Luís Loureiro e Mario Augusto Dallaqua, pela digitação e editoração do texto e ao Sr. Vitor Marcos de Souza pela assistência técnica.

 

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Endereço para correspondência
Dr. Edson Bregagnollo
Faculdade de Medicina - Clínica Médica - Rubião Junior
Cep 18618-970
Botucatu - SP
E-mail: gnollo@cardiol.br

Recebido em 23/07/02 - Aceito em 04/05/04